Les troubles osseux comme l’ostéoporose ou la maladie osseuse de Paget sont des pathologies qui affectent généralement les personnes âgées. Les médicaments les plus utilisés pour leur prise en charge sont les biphosphonates, car ils permettent de réduire le risque de fracture.
Cependant, depuis quelques années, les rapports reçus ont suggéré qu’ils provoquent des effets secondaires graves comme les douleurs musculaires ou articulaires et l’ostéonécrose de la mâchoire. La FDA appelle alors à la vigilance des fournisseurs de santé et des patients sur ces éventuels effets. Que retenir sur les biphosphonates et surtout quels sont leurs effets secondaires ?
Biphosphonates : description
Encore appelés « diphosphonates » ou « bisphosphonates », les biphosphonates sont des médicaments utilisés pour lutter contre la perte de la densité minérale osseuse (DMO). Ils doivent leur nom à la présence de deux groupes phosphonates dans la structure chimique qui les caractérise.
D’un point de vue chimique au contraire, les biphosphonates peuvent être considérés comme des dérivés du pyrophosphate de structure chimique P₂O₇⁴⁻. Dans ces médicaments, l’oxygène (O) qui lie les deux atomes de phosphore (P) a été remplacé par un atome de carbone. Ce type de liaison devient alors non hydrolysable en conférant aux biphosphonates une résistance à l’hydrolyse enzymatique digestive. On obtient ainsi l’effet suivant : P-O-P → P-C-P.
De plus, les deux radicaux carbonés non fixés aux phosphates pourront lier des chaînes de structure variable. Celles-ci sont à leur tour directement liées à l’affinité pour le tissu minéral osseux et à l’activité anti-résorptive de chaque molécule
Biphosphonates : indications
Les indications thérapeutiques des biphosphonates sont multiples. En général, les experts les recommandent dans le traitement des maladies oncologiques et métaboliques qui impliquent le système squelettique. Par exemple, ils sont prescrits dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose, aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Toutefois, il faut noter que cette maladie est plus fréquente chez ces dernières.
En outre, les biphosphonates sont des médicaments de premier choix pour le traitement de la maladie osseuse de Paget et l’hypercalcémie. Ils peuvent s’avérer efficaces dans le traitement d’autres maladies susceptibles de provoquer une perte de densité osseuse. Cela se produit dans le cas des métastases osseuses lytiques et de l’hyperparathyroïdie.
Il convient de remarquer que les indications peuvent varier suivant le principe actif, car les biphosphonates regroupent plusieurs substances actives.
Biphosphonates : liste
Les principaux biphosphonates encore employés aujourd’hui regroupent :
- L’acide alendronique : c’est le biphosphonate le plus commercialisé. Il contient une substance active qui prend la forme des alendronates de sodium.
- L’acide étidronique: il s’agit d’un type de biphosphonate, utilisé non seulement pour ralentir la résorption osseuse, mais aussi pour la purification de l’eau. Dans ce dernier cas, il joue le rôle d’un anticorrosif pour l’acier et dans l’industrie des détergents.
- L’acide clodronique : les experts l’utilisent beaucoup plus pour le traitement de l’ostéoporose associée à des lésions ostéolytiques.
- Le pamidronate disodique (sel de l’acide pamidronique): ce type de biphosphonate est efficace pour la prévention de l’ostéoporose. Il a également prouvé son efficacité dans le traitement des complications osseuses associées aux tumeurs et au cancer. Son absorption est immédiate. Cependant, une bonne partie ne subit pas de métabolisme et le reste passe à travers les voies urinaires dans les 72 heures suivant la prise. Par ailleurs, ces formes commercialisées sont AREDIA ou MAYNE.
Outre ces types de biphosphonates, on distingue l’acide zolédronique, le risédronate sodique (acide risédronique), l’ibandronate de sodium (acide ibandronique) et le néridronate (acide néridronique).
Biphosphonates : effets secondaires
En général, les biphosphonates sont des médicaments bien tolérés lorsqu’on les administre selon les prescriptions thérapeutiques. Nonobstant cela, les victimes peuvent présenter des effets secondaires liés pour la plupart au système digestif supérieur. Les diphosphonates administrés par voie intraveineuse peuvent provoquer de la fièvre, des symptômes pseudogrippaux, des réactions au site d’administration et des troubles rénaux.
Cependant, leur utilisation orale prolongée a permis de montrer qu’ils peuvent provoquer une série d’effets indésirables plus graves que ceux-là. Ils comprennent :
- Les douleurs musculo-squelettiques,
- L’ostéonécrose des mâchoires,
- Les fractures atypiques,
- La fibrillation auriculaire,
- Les troubles oculaires inflammatoires.
Les douleurs musculo-squelettiques
En 2005, les chercheurs Wysowski et Chang ont publié une lettre rassemblant une série de cas composée de 116 patients. Ces derniers ont présenté des douleurs osseuses, musculaires et articulaires sévères liées à la prise d’alendronate et de risédronate.
Quelques années après (en 2008), la FDA a mis en garde contre le risque pour les patients traités avec des biphosphonates de souffrir de ces symptômes. Ceux-ci peuvent apparaître des jours à des années après le début du traitement. On pourrait même les confondre avec des symptômes aigus pseudogrippaux qui apparaissent au début de l’administration intraveineuse de ces médicaments. Toutefois, ils disparaissent généralement en quelques jours avec une utilisation continue. Même après l’arrêt du traitement, certains patients ont eu un rétablissement lent ou incomplet.
Les facteurs de risque et l’incidence des douleurs ne sont pas connus. Une enquête auprès de patients traités par biphosphonates, qui ont présenté cet effet indésirable, a révélé que la douleur était intense chez 85 % des patients. Elle est apparue au cours des 24 premières heures dans 25 % des cas, et dans les six premiers mois de traitement chez près du tiers.
Chez 34 % des victimes de l’étude, la douleur avait duré plus d’un an et, dans 60 % des cas, on n’avait pas pu attribuer les symptômes au médicament. Cependant, à ce jour, il n’a pas été possible d’établir une relation causale entre ces symptômes et la prise de biphosphonates. On appelle toutefois, à la vigilance de tous !
L’ostéonécrose des mâchoires (ONM)
C’est une lésion osseuse rare secondaire à une ischémie osseuse. Depuis la publication des premiers cas, on assiste à une augmentation du nombre lié à la prise des biphosphonates.
L’American Society for Bone and Mineral Research a recommandé l’utilisation de la définition suivante pour cette maladie. Il s’agit d’une « zone d’os exposé qui persiste plus de 8 semaines en l’absence d’irradiation préalable et/ou de métastases de la mâchoire ».
Critères de définitions de l’ONM
Un panel d’experts recommande l’utilisation des critères suivants pour la définition de l’ONM dans le cas spécifique des patients atteints de néoplasie. Ceux-ci reçoivent un traitement par biphosphonates intraveineux.
- Présence d’une ou plusieurs lésions ulcérées dans la muqueuse des processus alvéolaires, avec exposition de l’os maxillaire ou mandibulaire. Il peut également y avoir des cas sans exposition osseuse, avec douleur ou fistules.
- Lésion survenant spontanément, après un antécédent de chirurgie dentoalvéolaire.
- Os exposé présentant un aspect nécrotique.
- Absence de cicatrices pendant une période d’au moins 6 semaines.
Par ailleurs, les biphosphonates intraveineux, pamidronate et zolédronate, ont une incidence beaucoup de complications plus élevée. Aussi, les lésions apparaissent plus tôt et sont beaucoup plus agressives et difficiles à traiter.
Fréquence d’apparition
On a pu décrire également des cas liés à la prise de biphosphonates oraux tels que l’alendronate. L’American Society for Bone and Mineral Research a estimé le risque de développement de cette maladie suite au traitement par biphosphonates entre 1/10 000 et 1/100 000 patients.
En outre, la maladie est plus fréquente dans la mâchoire inférieure et dans la région molaire. La forme typique de sa manifestation consiste en un défaut de cicatrisation après une extraction ou une exposition osseuse qui se manifeste par des douleurs. On peut toutefois noter une inflammation des tissus mous, une mobilité des dents, une infection et un drainage qui n’a pas tendance à cicatriser.
L’ONM associée aux biphosphonates apparaît généralement entre 4 mois et 6 ans après le début du traitement par biphosphonates. Dans le cas des ceux administrés par voie orale, la durée moyenne de consommation est de 5 à 6 ans. Par contre, lorsque les professionnels l’administrent par voie intraveineuse, le temps d’exposition est inférieur à un an.
Les lésions se développent plus fréquemment dans les zones où on a pratiqué une chirurgie (extractions dentaires, apicectomie, chirurgies parodontales et pose d’implants dentaires).
Conduites à tenir
Concernant les conduites à tenir, il est souhaitable de prendre en compte la rareté des preuves scientifiques, c’est pourquoi les recommandations sont basées sur des avis d’experts. Ces dernières portent aussi sur l’individualisation de la prescription des biphosphonates en fonction du risque de fractures présenté par le patient spécifique. Elles reposent aussi sur la prévention avec des mesures d’hygiène dentaire et un contrôle par le dentiste.
Les fractures atypiques
Les fractures atypiques, encore appelées fractures de stress, sont une affection bien connue en orthopédie. Décrites pour la première fois en 1885, elles affectent principalement les athlètes très actifs. On pense qu’elles surviennent à la suite d’un déséquilibre entre l’accumulation de microlésions et le remodelage.
Les experts ont décrit les premiers cas de fractures spontanées du fémur (fractures atypiques) chez des victimes traitées par alendronate. Il s’agit généralement de femmes âgées qui ont reçu ce biphosphonate pendant des années pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéopénie.
Par ailleurs, un traitement concomitant avec d’autres médicaments est susceptible d’augmenter le risque. De nombreux congrès ont pu publier des cas liés à la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons. De même, la prise de corticoïdes peut être associée à l’ostéoporose. En effet, les corticoïdes et les biphosphonates pourraient agir en synergie.
Les premiers n’empêchent pas le remodelage ciblé (site de lésion) et les biphosphonates seraient responsables du vieillissement de l’os cortical. Certains experts suggèrent qu’on ne doit pas envisager leur administration chez les patients qui se remettent d’une fracture récente.
La fibrillation auriculaire
La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent et celui qui fait le plus objet de consultations. Son apparition augmente avec l’âge. De plus, malgré le fait qu’elle ne soit généralement pas une menace sérieuse, elle prédispose à l’apparition de problèmes plus graves. Parmi ceux-ci figurent l’embolie cérébrale et le dysfonctionnement ventriculaire.
En ce qui concerne sa relation avec les biphosphonates, quelques essais cliniques ont étudié l’efficacité d’une perfusion intraveineuse annuelle d’acide zolédronique. Il convient de mentionner qu’on a employé dans la prévention des fractures chez les patients qui ont des antécédents de fractures de fragilité. Les résultats ont montré une incidence plus élevée de FA sévère par rapport à un groupe placebo. Cependant, les différences n’étaient pas statistiquement significatives. De plus, dans la plupart des cas, la FA est survenue après 3 mois de perfusion intraveineuse d’acide zolédronique.
L’existence d’autres facteurs de risque doit également être considérée et individualisée. Aussi, chez les patients qui peuvent présenter une plus grande prédisposition à la FA, il est souhaitable d’évaluer le risque d’indication des biphosphonates.
Les troubles oculaires inflammatoires
Les effets indésirables oculaires des médicaments biphosphonates représentent le deuxième motif de consultation en ophtalmologie. Ces substances induisent généralement des réactions inflammatoires, dont la conjonctivite, l’uvéite et l’épisclérite.
En effet, les données des systèmes de déclaration spontanée suggèrent aussi que leur utilisation peut parfois causer des effets indésirables oculaires graves. Il en est de même pour les diverses publications. La plupart des cas publiés sont liés à l’administration de pamidronate. Aussi, on a montré environ 438 cas d’effets secondaires oculaires de ce groupe de médicaments dans le registre national américain. La majorité d’entre eux sont inflammatoires (uvéite, sclérite et conjonctivite).
Les données ont également rapporté d’autres réactions telles qu’une vision floue ou anormale ou une conjonctivite avec l’étidronate et le tiludronate (des biphosphonates).
Toutefois, on ne comprend pas encore le mécanisme par lequel les biphosphonates peuvent provoquer ces troubles oculaires. Initialement, les effets indésirables de ce type dus aux biphosphonates étaient liés à leur structure chimique.
Enfin, certaines recommandations suggèrent des directives pour la prise en charge des patients traités par biphosphonates qui présentent des effets indésirables oculaires.
Biphosphonates : contre-indications et interactions
L’utilisation des biphosphonates peut être déconseillée dans de nombreux cas. Par exemple, les personnes qui ont une hypersensibilité connue aux biphosphonates eux-mêmes ne doivent pas les prendre. De même, celles atteintes d’insuffisance rénale doivent l’éviter, car ces médicaments sont excrétés par cette voie. De plus, ils sont proscrits lorsque les victimes sont atteintes de troubles gastriques et/ou œsophagiens, d’ulcère peptique et de l’hypocalcémie. Les femmes enceintes et celles qui allaitent devraient éviter de prendre les biphosphonates. Il faut noter que les contre-indications peuvent aussi varier suivant le type de biphosphonate.
Concernant les interactions, on peut dire que l’utilisation concomitante de biphosphonates, d’antiacides ou de suppléments de calcium n’est pas recommandée. En réalité, ceux-ci peuvent nuire à l’absorption de ces médicaments. Par contre, s’il est nécessaire de prendre les produits susmentionnés, il est souhaitable de les prendre trente minutes après la prise des biphosphonates. En outre, les experts déconseillent l’administration simultanée de ces derniers et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Cela s’explique par le fait que le risque de développer des lésions gastro-intestinales augmente.
Biphosphonates : mode d’administration
On administre généralement les biphosphonates par voie intraveineuse (pamidronate, ibandronate et acide zolédronique) et par voie orale (risédronate, alendronate et ibandronate).
Par voie orale
Ceux administrés par voie orale ont généralement une dose hebdomadaire (cas de l’alendronate) ou mensuelle (cas du risédronate et du ibandronate). Les victimes doivent les prendre à jeun le matin avec au moins 250 ml d’eau. Néanmoins, elles doivent éviter de les prendre avec d’autres boissons. Aussi, elles ne doivent consommer aucun aliment ni boisson pendant au moins 45 à 60 minutes après la prise. En outre, les personnes atteintes ne doivent pas s’allonger pendant environ 30 minutes après avoir pris le type de biphosphonate prescrit.
Il convient de mentionner que le schéma d’administration par voie orale est inconfortable pour de nombreux patients. Aussi, il est impossible de le réaliser chez ceux alités de manière temporaire ou prolongée. Pour ces raisons, il est important de disposer d’autres voies d’administration, notamment la voie intraveineuse, mentionnée ci-dessous.
Toutefois, les chercheurs ont récemment découvert qu’on peut administrer les biphosphonates peuvent par les voies nasale et cutanée.
Par voie intraveineuse
L’acide zolédronique est administré en perfusion intraveineuse une fois par an. Parfois, les patients peuvent présenter une gêne pendant 2 à 3 jours après l’administration. Par conséquent, il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate. On peut toutefois utiliser le paracétamol si le médecin le juge approprié.
Le pamidronate quant à lui, est aussi administré sous forme de perfusion. Celle-ci ne prend que 60 minutes et peut-être répétée tous les 3 mois. En ce qui concerne l’ibandronate, les victimes peuvent le prendre par voie orale (mensuel) ou par injection intraveineuse (trimestre). L’injection ne dure que quelques secondes.
Pour finir, les patients peuvent utiliser les biphosphonates pendant 3 à 5 ans au moins. Dans certains cas, le médecin peut prolonger la durée d’utilisation, mais on déconseille de les utiliser pendant plus de 10 ans.
Biphosphonates : mécanisme d’action
Les biphosphonates réduisent le remodelage osseux en diminuant le nombre de sites de remodelage actifs où se produit une résorption excessive. Lorsque cette dernière commence, ils sont libérés et absorbés par l’ostéoclaste (cellule de l’os détruisant le tissu osseux vieilli). Ces médicaments altèrent la capacité de cette cellule à former la bordure en brosse, à produire les protons et les enzymes lysosomales. Celles-ci sont nécessaires pour effectuer la résorption osseuse. De plus, les biphosphonates provoquent une altération de l’ostéoclaste à adhérer à la surface osseuse.
Par ailleurs, les biphosphonates peuvent modifier le métabolisme osseux au niveau des tissus, molécules et cellules. Au niveau des tissus, l’action principale est de diminuer le remodelage osseux. Au niveau des cellules, ces principes actifs modifient l’adhésion, l’apoptose et l’activité des ostéoblastes. Enfin, au niveau moléculaire, ils altèrent la fonction de l’ostéoclaste par interaction avec des récepteurs de surface ou des enzymes intracellulaires. Ils peuvent également agir indirectement en stimulant la formation de précurseurs d’ostéoblastes (forme jeune de la cellule osseuse). Cela favorise ainsi la libération de substances inhibitrices des ostéoclastes.
On distingue deux formes de biphosphonates en fonction de leur structure chimique et de leur mécanisme d’action. Il s’agit :
- Des biphosphonates les plus anciens et moins puissants,
- Des biphosphonates les plus puissants.
Biphosphonates plus anciens et moins puissants
Les ostéoclastes les captent, s’y accumulent et interfèrent avec l’activation et la différenciation des cellules précurseurs en ostéoblastes matures. Ces actions ont pour but de modifier leur adhérence à l’os et en provoquant leur apoptose.
Ce type de biphosphonates agit comme des promédicaments qui, seulement après absorption intracellulaire par les ostéoblastes, sont convertis en métabolites actifs.
Biphosphonates plus puissants
Ils agissent en inhibant la farnésyl-diphosphate synthase, une enzyme de la voie de synthèse du cholestérol à partir de l’acide mévalonique. De plus, ils contiennent de l’azote et suppriment indirectement le processus de géranyl-géranylation des protéines. À son tour, celui-ci inhibe l’activité des ostéoclastes.
Biphosphonates : pharmacocinétique
Les biphosphonates sont des composés polaires dont la biodisponibilité orale est de 1 à 2 %. L’absorption s’effectue par diffusion passive dans l’estomac et l’intestin, de sorte que la présence de nourriture rend l’absorption difficile. Cela justifie le mode d’administration recommandée ci-dessus.
La demi-vie des biphosphonates dans le sang est très courte, allant de 30 minutes à 2 heures. Toutefois, une fois absorbés par le tissu osseux, ils peuvent persister plus de 10 ans dans les ceux squelettiques. Leur libération dépend du taux de circulation du renouvellement cellulaire.
Aussi, leur grande solubilité dans les lipides leur confère une grande résistance aux voies métaboliques, ce qui empêche qu’ils subissent totalement un métabolisme.
Biphosphonates : alternatives dans le traitement de l’ostéoporose
Quelles sont les alternatives efficaces aux biphosphonates pour traiter l’ostéoporose par exemple ?
Les collagènes
La première alternative est le collagène hydrolysé. Les os sont en fait constitués en grande partie de collagène, mais cela est souvent oublié. Alors, parmi les options classiques à base de vitamines calciques et de glyphosates la protéine de collagène est mise de côté.
Cependant, les cellules de reconstruction osseuse, les ostéoblastes, utilisent les acides aminés glycine, lysine et hydroxyproline qui composent le collagène pour faire leur travail de reconstruction de la texture osseuse. Une supplémentation en collagène hydrolysé est donc une alternative efficace pour traiter naturellement l’ostéoporose.
L’alimentation
Elle est un facteur crucial pour la guérison de l’ostéoporose. Les os constitués en grande partie de protéines sont à la disposition de l’organisme s’il en a besoin. Ainsi, en suivant un régime pauvre en protéines, le corps en puise là où il peut : les muscles et les os sont attaqués. Une alimentation équilibrée préserve alors les os et aide à la cicatrisation.
Par ailleurs, les ostéoblastes utilisent non seulement le collagène pour reconstruire l’os, mais aussi les autres substances qui le composent : sels de calcium, magnésium. Ces nutriments se trouvent également dans l’alimentation courante. Néanmoins, dans certains cas, le corps peut présenter un déficit. On peut alors penser à lutter contre cela en consommant plus d’aliments qui en renferment.
L’activité physique
L’activité physique est importante pour maintenir un bon poids, mais également la forme. Des experts suggèrent que la résistance à la gravité qui se produit lors des mouvements physiques stimule le système squelettique. Cela favorise aussi la régénération du tissu osseux.
