De nombreux médicaments ont des propriétés naturelles pour inhiber le cytochrome P450-3A4. Ce dernier est une enzyme utilisée dans le métabolisme de différents médicaments. Lorsque le processus de l’enzyme est inhibé, celle-ci est incapable de métaboliser le médicament et favorise son accumulation. Bien qu’étant un système très spécifique, découvrez ici le rôle du CYP3A4, la régulation à la hausse de l’expression du CYP3A4 dans la choleste.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Rôle et régulation du CYP3A4
Le cytochrome P450-3A4 est une enzyme indispensable dans le métabolisme des xénobiotiques par le corps humain. Système à capacité mixte, il entre plus en jeu dans la métabolisation d’un nombre important de substrats et sa concentration reste très élevée.
Le rôle du CYP3A4
Le CYP3A4 épure une grande quantité de substrats, de même que les xénobiotiques à savoir les médicaments des hôpitaux et les constituants endogènes des acides biliaires. Son rôle de détoxification des acides biliaires pourrait intervenir dans le traitement de la cholestase.
Le suivi des concentrations d’acides biliaires est indispensable pour guérir la cholestase. Le CYP3A4 est vérifié véritablement dans la cholestase médiée par les récepteurs nucléaires du récepteur du farnésol X (FXR) et du récepteur du prégnane X (PXR) pour la protection de l’organisme.
Néanmoins, la progression du CYP3A4 est perturbée par les œstrogènes à cause de son accroissement au niveau de la cholestase. L’évolution du CYP3A4 est aussi inhibée par les acides biliaires accumulés. Cela est dû à la propriété d’effet détergent. Dans d’autres situations de cholestase, les polymorphismes génétiques des gènes CYP3A4 et PXR interagissent de manière instantanée.
La régulation du CYP3A4
Étant énorme dans le foie et le tractus intestinal, le CYP3A4 constitue l’une des enzymes les plus utiles. Les larges substrats sont octroyés à la combinaison du site actif du CYP3A4 qui a été soignée par cristallographie aux rayons X.
Les expériences ont montré que le CYP3A4 comporte une cavité de site actif. Le CYP3A4 dispose également de sites de liaison. Quant aux substrats, ils sont naturellement modifiés en formes inactives par des réactions.
Le CYP3A4 métabolise d’abord les xénobiotiques ainsi que la grande partie des médicaments et des cancérigènes pour assurer le bien-être de l’organisme. La formule du CYP3A4, son équilibre et son inhibition sont possibles grâce à certains systèmes.
Il s’agit d’une multitude d’éléments, à savoir :
- les récepteurs nucléaires,
- les hormones,
- les xénobiotiques,
- les molécules de signalisation.
Par ailleurs, des études ont révélé que les molécules de signalisation participent à la régularisation du CYP3A.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Modification de la taille du pool d’acides biliaires par CYP3A4
Les deux organes chargés de l’excrétion des substrats toxiques sont le foie et les reins.
Au niveau de la cholestase, lorsque la sécrétion des acides biliaires par le foie est interrompue, l’élimination par la voie rénale s’accentue considérablement. Les malades souffrant de cholestase font face à l’évolution de l’excrétion urinaire des acides biliaires 6α-hydroxylés, de l’acide hyocholique et de l’acide hyodésoxycholique.
Pour une femme enceinte, il y a plutôt un accroissement de dix à cent fois de l’acide cholique et chénodésoxycholique dans l’urine. Dans le même temps, les proportions de produits hydroxylés de l’acide cholique sont aussi en hausse.
Pour ce qui concerne les rats ligaturés des voies biliaires, l’élimination urinaire des acides biliaires varie à plus de 380, évoluant de 0,05 à 19 µmol/jour. Ce constat montre que le métabolisme des acides biliaires par le CYP3A4 évolue dans la cholestase. De plus, les acides biliaires sont épurés et aisés à déverser par la voie urinaire.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Régulation à la hausse de l’expression du CYP3A4 dans la choleste
Il a été démontré que les acides biliaires régulent le récepteur PXR dans un test in vitro utilisant un système rapporteur chimère dans lequel le domaine de liaison au ligand FXR a été fusionné avec un gène rapporteur. L’ajout d’acide litho cholique, d’acide désoxycholique et d’acide chénodésoxycholique a activé la construction rapporteuse 5 fois.
Lors d’une expérience sur des souris, 4 jours d’administration d’acide litho cholique ont provoqué une nécrose du foie chez 50 % des souris sauvages et chez 100 % des souris déficientes en PXR. Une autre étude a démontré que le PXR était régulé positivement par l’acide litho cholique et son métabolite 3-céto.
D’autres récepteurs nucléaires, tels que le CAR, peuvent également être impliqués dans la régulation du CYP3A4. Il a été prouvé que le CAR régule la transcription du CYP3A4. Il a une diaphonie avec le PXR pour réguler les gènes qui se chevauchent, mais qui sont distincts. Cependant, jusqu’à présent, aucune preuve ne soutient la liaison des acides biliaires au CAR.
Comme le montre le test in vitro, les acides biliaires ont des effets détergents non spécifiques sur de nombreux CYP3A4 et non CYP3A4 de rat. Ceci doit être pris en compte lors de l’examen de l’activité réelle du CYP3A4 dans la cholestase. Les œstrogènes jouent aussi un rôle crucial dans la cholestase.
Il pourrait causer une cholestase, en particulier chez des sujets présentant un manque de transporteur des acides biliaires. Les œstrogènes semblent être à l’origine de la régulation à la baisse du CYP3A4.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : L’activité du CYP3A4
En général, l’activité du CYP3A4 est associée à une transcription accrue de l’expression du CYP3A4 par les acides biliaires. Cette activité s’effectue via les récepteurs nucléaires, une diminution des taux sanguins d’œstrogène et des acides biliaires, et ce, en raison de l’effet détergent de la bile.
Ainsi, l’activité du CYP3A4 peut être stimulée dans les premiers stades de la cholestase, mais elle sera supprimée à mesure que la cholestase progresse. Il existe des variations individuelles marquées dans l’expression du CYP3A4 affectant la réponse biologique à de nombreux médicaments ainsi que la réponse individuelle aux inducteurs du CYP. Plus de 20 mutations du CYP3A4 concernent l’homme même si la fréquence est faible.
Les activateurs des récepteurs nucléaires ont été minutieusement étudiés. Par exemple, la rifampicine est utilisée pour traiter la cholestase. Pour 14 individus bien portants, la prise de 600 mg de rifampicine pour une durée d’une semaine a énormément augmenté l’excrétion urinaire des acides biliaires et le glucuronique.
L’acide ursodésosycholique est aussi utilisé, néanmoins, le SW4064 et le 6ECDCA se sont révélés très puissants. Depuis de nombreuses années, l’UDCA est utilisé en pratique clinique pour le traitement de la cholestase. Il s’est avéré bénéfique pour le foie dans la cholestase. Des composés seraient en cours de préparation pour un traitement plus efficace de la cholestase.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Inhibitions enzymatiques
En présence d’inducteurs enzymatiques, les médicaments activement métabolisés par les systèmes enzymatiques de l’organisme, en particulier les cytochromes P450, accélèrent le métabolisme et raccourcissent la demi-vie plastique.
Les inducteurs enzymatiques ne sont généralement pas spécifiques à une isoenzyme particulière. Certains médicaments sont des inhibiteurs d’isoenzymes et des inducteurs d’enzymes, comme certains inhibiteurs de la protéase du VIH.
L’adjonction de médicaments pouvant augmenter la concentration plastique d’un médicament déjà actif est rarement justifiée. Il est conseillé de choisir des médicaments qui ne sont pas inhibiteurs du CYP3A4.
Dans certains cas, il est peut-être préférable d’arrêter le médicament actuel et de le remplacer par un autre médicament qui n’est pas impliqué dans cette interaction avec d’autres médicaments. Il est également possible de procéder à la surveillance si l’importance du risque est reconnue.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Médicament métabolique
Les substances métabolisées par une certaine isoenzyme sont sensibles aux inhibiteurs et aux inducteurs de cette isoenzyme. Les substances métabolisées par la même isoenzyme peuvent également entrer en compétition les unes avec les autres, réduisant l’excrétion.
Il existe de multiples exemples d’interactions aux conséquences cliniques graves dues à la compétition entre deux médicaments métabolisés par la même isoenzyme CYP du cytochrome P450.
Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450
Les dossiers pharmacologiques des médicaments nouvellement lancés contiennent généralement plus ou moins d’études in vitro rapportant une affinité pour diverses isoenzymes du cytochrome P450. Cependant, l’observation clinique est limitée.
Pour les médicaments plus anciens, les études in vitro portant sur leur association avec les isoenzymes du CYP du cytochrome P450 ne sont pas souvent pas disponibles. Il y a alors plus d’observations cliniques à faire.
Tout cela, ainsi que la variabilité de l’appareil enzymatique humain, laisse une grande incertitude quant au degré clinique d’interaction avec la participation des cytochromes P450.
La majorité des médicaments sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou ses inhibiteurs. En voici quelques-uns.
- Médicaments cardiovasculaires: amiodarone, dronédarone, diltiazem, vérapamil et dans la moindre mesure nidédipine.
- Antifongiques azolés: fluconazole, itraconazole, kétéconazole, voriconazole.
- Anthelminthique :
- Antirétroviraux: atazanavir, darunavir, delavirdine, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, une association d’antibiotiques dalfopristine+quinupristine.
- Antihistaminiques H2: cimétidine.
- Agents antiandrogène non stéroïdien: bicalutamide.
- Androgènes : danazol.
- Antiémétiques : l’aprépitant et son prédécesseur le fosaprépitant.
- Médicaments antiépileptiques: stilipentol, lacosamide.
- Antiagrégants plaquettaires: ticagrelor, jus de pamplemousse, fluoxétine.
Afin de réduire les risques, il est crucial de prendre quelques mesures importantes. En effet, il faudra limiter l’association de différents médicaments à inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Lors d’un traitement avec ces types de médicaments, il peut être utile de les arrêter et d’opter en lieu et place pour des solutions non impliquées dans cette interaction. Toutefois, au cas où une association à risque serait effectuée, une surveillance serait bien nécessaire.
