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Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Rôle, Inhibiteurs

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De nom­breux médi­ca­ments ont des pro­prié­tés natu­relles pour inhi­ber le cyto­chrome P450-3A4. Ce der­nier est une enzyme uti­li­sée dans le méta­bo­lisme de dif­fé­rents médi­ca­ments. Lorsque le pro­ces­sus de l’enzyme est inhi­bé, celle-ci est inca­pable de méta­bo­li­ser le médi­ca­ment et favo­rise son accu­mu­la­tion. Bien qu’étant un sys­tème très spé­ci­fique, décou­vrez ici le rôle du CYP3A4, la régu­la­tion à la hausse de l’expression du CYP3A4 dans la choleste.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Rôle et régulation du CYP3A4

Le cyto­chrome P450-3A4 est une enzyme indis­pen­sable dans le méta­bo­lisme des xéno­bio­tiques par le corps humain. Sys­tème à capa­ci­té mixte, il entre plus en jeu dans la méta­bo­li­sa­tion d’un nombre impor­tant de sub­strats et sa concen­tra­tion reste très élevée.

Le rôle du CYP3A4

Le CYP3A4 épure une grande quan­ti­té de sub­strats, de même que les xéno­bio­tiques à savoir les médi­ca­ments des hôpi­taux et les consti­tuants endo­gènes des acides biliaires. Son rôle de détoxi­fi­ca­tion des acides biliaires pour­rait inter­ve­nir dans le trai­te­ment de la cholestase.

Le sui­vi des concen­tra­tions d’acides biliaires est indis­pen­sable pour gué­rir la cho­les­tase. Le CYP3A4 est véri­fié véri­ta­ble­ment dans la cho­les­tase médiée par les récep­teurs nucléaires du récep­teur du far­né­sol X (FXR) et du récep­teur du pré­gnane X (PXR) pour la pro­tec­tion de l’organisme.

Néan­moins, la pro­gres­sion du CYP3A4 est per­tur­bée par les œstro­gènes à cause de son accrois­se­ment au niveau de la cho­les­tase. L’évolution du CYP3A4 est aus­si inhi­bée par les acides biliaires accu­mu­lés. Cela est dû à la pro­prié­té d’effet déter­gent. Dans d’autres situa­tions de cho­les­tase, les poly­mor­phismes géné­tiques des gènes CYP3A4 et PXR inter­agissent de manière instantanée.

La régulation du CYP3A4

Étant énorme dans le foie et le trac­tus intes­ti­nal, le CYP3A4 consti­tue l’une des enzymes les plus utiles. Les larges sub­strats sont octroyés à la com­bi­nai­son du site actif du CYP3A4 qui a été soi­gnée par cris­tal­lo­gra­phie aux rayons X.

Les expé­riences ont mon­tré que le CYP3A4 com­porte une cavi­té de site actif. Le CYP3A4 dis­pose éga­le­ment de sites de liai­son. Quant aux sub­strats, ils sont natu­rel­le­ment modi­fiés en formes inac­tives par des réactions.

Le CYP3A4 méta­bo­lise d’abord les xéno­bio­tiques ain­si que la grande par­tie des médi­ca­ments et des can­cé­ri­gènes pour assu­rer le bien-être de l’organisme. La for­mule du CYP3A4, son équi­libre et son inhi­bi­tion sont pos­sibles grâce à cer­tains systèmes.

Il s’agit d’une mul­ti­tude d’éléments, à savoir :

  • les récep­teurs nucléaires,
  • les hor­mones,
  • les xéno­bio­tiques,
  • les molé­cules de signalisation.

Par ailleurs, des études ont révé­lé que les molé­cules de signa­li­sa­tion par­ti­cipent à la régu­la­ri­sa­tion du CYP3A.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Modification de la taille du pool d’acides biliaires par CYP3A4

Les deux organes char­gés de l’excrétion des sub­strats toxiques sont le foie et les reins.

Au niveau de la cho­les­tase, lorsque la sécré­tion des acides biliaires par le foie est inter­rom­pue, l’élimination par la voie rénale s’accentue consi­dé­ra­ble­ment. Les malades souf­frant de cho­les­tase font face à l’évolution de l’excrétion uri­naire des acides biliaires 6α-hydroxy­lés, de l’acide hyo­cho­lique et de l’acide hyo­dé­soxy­cho­lique.

Pour une femme enceinte, il y a plu­tôt un accrois­se­ment de dix à cent fois de l’acide cho­lique et ché­no­dé­soxy­cho­lique dans l’urine. Dans le même temps, les pro­por­tions de pro­duits hydroxy­lés de l’acide cho­lique sont aus­si en hausse.

Pour ce qui concerne les rats liga­tu­rés des voies biliaires, l’élimination uri­naire des acides biliaires varie à plus de 380, évo­luant de 0,05 à 19 µmol/jour. Ce constat montre que le méta­bo­lisme des acides biliaires par le CYP3A4 évo­lue dans la cho­les­tase. De plus, les acides biliaires sont épu­rés et aisés à déver­ser par la voie urinaire.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Régulation à la hausse de l’expression du CYP3A4 dans la choleste

Il a été démon­tré que les acides biliaires régulent le récep­teur PXR dans un test in vitro uti­li­sant un sys­tème rap­por­teur chi­mère dans lequel le domaine de liai­son au ligand FXR a été fusion­né avec un gène rap­por­teur. L’ajout d’acide litho cho­lique, d’acide désoxy­cho­lique et d’acide ché­no­dé­soxy­cho­lique a acti­vé la construc­tion rap­por­teuse 5 fois.

Lors d’une expé­rience sur des sou­ris, 4 jours d’administration d’acide litho cho­lique ont pro­vo­qué une nécrose du foie chez 50 % des sou­ris sau­vages et chez 100 % des sou­ris défi­cientes en PXR. Une autre étude a démon­tré que le PXR était régu­lé posi­ti­ve­ment par l’acide litho cho­lique et son méta­bo­lite 3‑céto.

D’autres récep­teurs nucléaires, tels que le CAR, peuvent éga­le­ment être impli­qués dans la régu­la­tion du CYP3A4. Il a été prou­vé que le CAR régule la trans­crip­tion du CYP3A4. Il a une dia­pho­nie avec le PXR pour régu­ler les gènes qui se che­vauchent, mais qui sont dis­tincts. Cepen­dant, jusqu’à pré­sent, aucune preuve ne sou­tient la liai­son des acides biliaires au CAR.

Comme le montre le test in vitro, les acides biliaires ont des effets déter­gents non spé­ci­fiques sur de nom­breux CYP3A4 et non CYP3A4 de rat. Ceci doit être pris en compte lors de l’examen de l’activité réelle du CYP3A4 dans la cho­les­tase. Les œstro­gènes jouent aus­si un rôle cru­cial dans la cholestase.

Il pour­rait cau­ser une cho­les­tase, en par­ti­cu­lier chez des sujets pré­sen­tant un manque de trans­por­teur des acides biliaires. Les œstro­gènes semblent être à l’origine de la régu­la­tion à la baisse du CYP3A4.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : L’activité du CYP3A4

En géné­ral, l’activité du CYP3A4 est asso­ciée à une trans­crip­tion accrue de l’expression du CYP3A4 par les acides biliaires. Cette acti­vi­té s’effectue via les récep­teurs nucléaires, une dimi­nu­tion des taux san­guins d’œstrogène et des acides biliaires, et ce, en rai­son de l’effet déter­gent de la bile.

Ain­si, l’activité du CYP3A4 peut être sti­mu­lée dans les pre­miers stades de la cho­les­tase, mais elle sera sup­pri­mée à mesure que la cho­les­tase pro­gresse. Il existe des varia­tions indi­vi­duelles mar­quées dans l’expression du CYP3A4 affec­tant la réponse bio­lo­gique à de nom­breux médi­ca­ments ain­si que la réponse indi­vi­duelle aux induc­teurs du CYP. Plus de 20 muta­tions du CYP3A4 concernent l’homme même si la fré­quence est faible.

Les acti­va­teurs des récep­teurs nucléaires ont été minu­tieu­se­ment étu­diés. Par exemple, la rifam­pi­cine est uti­li­sée pour trai­ter la cho­les­tase. Pour 14 indi­vi­dus bien por­tants, la prise de 600 mg de rifam­pi­cine pour une durée d’une semaine a énor­mé­ment aug­men­té l’excrétion uri­naire des acides biliaires et le glucuronique. 

L’acide urso­dé­so­sy­cho­lique est aus­si uti­li­sé, néan­moins, le SW4064 et le 6ECDCA se sont révé­lés très puis­sants. Depuis de nom­breuses années, l’UDCA est uti­li­sé en pra­tique cli­nique pour le trai­te­ment de la cho­les­tase. Il s’est avé­ré béné­fique pour le foie dans la cho­les­tase. Des com­po­sés seraient en cours de pré­pa­ra­tion pour un trai­te­ment plus effi­cace de la cholestase.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Inhibitions enzymatiques

En pré­sence d’inducteurs enzy­ma­tiques, les médi­ca­ments acti­ve­ment méta­bo­li­sés par les sys­tèmes enzy­ma­tiques de l’organisme, en par­ti­cu­lier les cyto­chromes P450, accé­lèrent le méta­bo­lisme et rac­cour­cissent la demi-vie plastique.

Les induc­teurs enzy­ma­tiques ne sont géné­ra­le­ment pas spé­ci­fiques à une isoen­zyme par­ti­cu­lière. Cer­tains médi­ca­ments sont des inhi­bi­teurs d’isoenzymes et des induc­teurs d’enzymes, comme cer­tains inhi­bi­teurs de la pro­téase du VIH.

L’adjonction de médi­ca­ments pou­vant aug­men­ter la concen­tra­tion plas­tique d’un médi­ca­ment déjà actif est rare­ment jus­ti­fiée. Il est conseillé de choi­sir des médi­ca­ments qui ne sont pas inhi­bi­teurs du CYP3A4.

Dans cer­tains cas, il est peut-être pré­fé­rable d’arrêter le médi­ca­ment actuel et de le rem­pla­cer par un autre médi­ca­ment qui n’est pas impli­qué dans cette inter­ac­tion avec d’autres médi­ca­ments. Il est éga­le­ment pos­sible de pro­cé­der à la sur­veillance si l’importance du risque est reconnue.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4   : Médicament métabolique

Les sub­stances méta­bo­li­sées par une cer­taine isoen­zyme sont sen­sibles aux inhi­bi­teurs et aux induc­teurs de cette isoen­zyme. Les sub­stances méta­bo­li­sées par la même isoen­zyme peuvent éga­le­ment entrer en com­pé­ti­tion les unes avec les autres, rédui­sant l’excrétion.

 Il existe de mul­tiples exemples d’interactions aux consé­quences cli­niques graves dues à la com­pé­ti­tion entre deux médi­ca­ments méta­bo­li­sés par la même isoen­zyme CYP du cyto­chrome P450.

Médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450

Les dos­siers phar­ma­co­lo­giques des médi­ca­ments nou­vel­le­ment lan­cés contiennent géné­ra­le­ment plus ou moins d’études in vitro rap­por­tant une affi­ni­té pour diverses isoen­zymes du cyto­chrome P450. Cepen­dant, l’observation cli­nique est limitée.

Pour les médi­ca­ments plus anciens, les études in vitro por­tant sur leur asso­cia­tion avec les isoen­zymes du CYP du cyto­chrome P450 ne sont pas sou­vent pas dis­po­nibles. Il y a alors plus d’observations cli­niques à faire.

Tout cela, ain­si que la varia­bi­li­té de l’appareil enzy­ma­tique humain, laisse une grande incer­ti­tude quant au degré cli­nique d’interaction avec la par­ti­ci­pa­tion des cyto­chromes P450.

La majo­ri­té des médi­ca­ments sont méta­bo­li­sés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cyto­chrome P450 ou ses inhi­bi­teurs. En voi­ci quelques-uns.

  • Médi­ca­ments car­dio­vas­cu­laires : amio­da­rone, dro­né­da­rone, dil­tia­zem, véra­pa­mil et dans la moindre mesure nidédipine.
  • Anti­fon­giques azo­lés : flu­co­na­zole, itra­co­na­zole, kété­co­na­zole, voriconazole.
  • Anthel­min­thique :
  • Anti­ré­tro­vi­raux : ata­za­na­vir, daru­na­vir, dela­vir­dine, fosam­pré­na­vir, indi­na­vir, nel­fi­na­vir, une asso­cia­tion d’antibiotiques dalfopristine+quinupristine.
  • Anti­his­ta­mi­niques H2 : cimétidine.
  • Agents anti­an­dro­gène non sté­roï­dien : bicalutamide.
  • Andro­gènes : dana­zol.
  • Anti­émé­tiques : l’aprépitant et son pré­dé­ces­seur le fosaprépitant.
  • Médi­ca­ments anti­épi­lep­tiques : sti­li­pen­tol, lacosamide.
  • Anti­agré­gants pla­quet­taires : tica­gre­lor, jus de pam­ple­mousse, fluoxétine.

Afin de réduire les risques, il est cru­cial de prendre quelques mesures impor­tantes. En effet, il fau­dra limi­ter l’association de dif­fé­rents médi­ca­ments à inhi­bi­teurs puis­sants du CYP3A4.
Lors d’un trai­te­ment avec ces types de médi­ca­ments, il peut être utile de les arrê­ter et d’opter en lieu et place pour des solu­tions non impli­quées dans cette inter­ac­tion. Tou­te­fois, au cas où une asso­cia­tion à risque serait effec­tuée, une sur­veillance serait bien nécessaire.

 

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