Hépatotoxicité du paracétamol : mécanisme de toxicité, manifestations, traitements

Le paracétamol est un médicament sûr très populaire, aux propriétés analgésiques (contre la douleur) et antipyrétiques (contre la fièvre). Généralisé en 1955, il peut être toxique pour le foie lorsqu’on le consomme à des doses non thérapeutiques. Encore reconnue sous le terme « hépatotoxicité », cette toxicité du paracétamol est une cause importante de mortalité par empoisonnement dans de nombreux pays. Son pronostic dépend en grande partie de son diagnostic rapide et de la mise en place précoce de mesures thérapeutiques spécifiques. Qu’est-ce que la toxicité hépatique du paracétamol et quel est son mécanisme ? Quelles sont les diverses manifestations ? Voici des réponses !

Hépatotoxicité du paracétamol : description

L’hépatotoxicité du paracétamol est définie comme une lésion ou un dommage au foie causé par l’exposition à ce médicament. En réalité, le terme effet indésirable fait référence à l’apparition d’effets non intentionnels qui se produisent avec des doses pharmacologiques. Les effets secondaires ou indésirables qui affectent le foie sont plus difficiles à définir.

Par conséquent, le concept hépatoxicité a donc été établi au cours de réunions de consensus. Il inclut au moins l’une des altérations de transaminases, celles-ci étant détectées après des tests biochimiques hépatiques :

• Augmentation de l’alanine aminotransférase (deux fois supérieure à la limite normale),
• Augmentation de la concentration sérique de bilirubine directe (plus de deux fois supérieure à la limite)
• Concentrations élevées de l’aspartate aminotransférase (AST), de la phosphatase alcaline (AP) et de la bilirubine totale (l’une d’entre elles dépasse alors plus de deux fois les valeurs normales).

Les progrès scientifiques et technologiques permettent d’améliorer le diagnostic et le traitement de nombreuses pathologies. Toutefois, ils augmentent également l’incidence des maladies iatrogènes (dues aux médicaments). En effet, le foie est le principal organe impliqué dans le métabolisme des nutriments et des médicaments potentiellement toxiques. Ceux-ci doivent le traverser avant d’atteindre la circulation sanguine et les autres tissus. De plus, cet organe est particulièrement sensible aux phénomènes de toxicité chimique.

Une sensibilité à l’activité biologique de substances étrangères

Par ailleurs, le nombre de substances étrangères à l’organisme qui ont une activité biologique susceptible d’induire une maladie du foie est très important. On note environ plus de 1000 médicaments actuellement incriminés dans les épisodes d’hépatotoxicité. Cela exclut les drogues et les remèdes à base de plantes. Aussi, bien que les effets indésirables hépatiques soient considérés comme relativement rares dans l’ensemble des effets indésirables, ils ont une importance clinique particulière. Cela s’explique par leur gravité potentielle qui peut aller jusqu’à 5 % de mortalité selon les populations.

L’hépatotoxicité, un problème de santé majeur

L’hépatotoxicité représente un problème de santé de premier ordre qui s’est accru ces dernières décennies. De fait, elle est l’une des principales causes de décès secondaire aux médicaments. C’est aussi la principale cause de retrait, de suspension de commercialisation et de restriction des indications des produits pharmacologiques en Europe et aux États-Unis.

Un exemple récent de l’importance des effets indésirables hépatiques est le cas de la troglitazone. Il s’agit d’un nouvel antidiabétique oral qui a été retiré du marché trois ans après l’autorisation. Des cas d’atteintes hépatiques graves entraînant une transplantation hépatique et même la mort chez certains patients ont en fait été notés. Le paracétamol, bien qu’il ne soit pas encore retiré du marché, les spécialistes attirent l’attention sur ces effets potentiels indésirables.

Hépatotoxicité du paracétamol : historique du médicament

Le paracétamol est l’un des médicaments les plus connus et les plus utilisés en médecine. Il a été synthétisé pour la première fois en 1878 par le chimiste américain Harmon Northrop Morse. Par la suite, plusieurs de ses dérivés synthétiques ont été développés comme la phénacétine (introduite en 1887).

D’une part, l’effet antipyrétique (contre la fièvre) et antidouleur d’une substance appelée acétanilide a été découvert par hasard, lors d’un échange de bouteilles. Ce fut fait par deux médecins allemands en 1886, alors qu’ils testaient une substance appelée naphtalène comme vermifuge possible. Ce composé est un produit obtenu et dérivé du goudron de houille.

Dès lors, l’acétanilide s’est révélé très toxique, à tel point qu’en 1906, cette substance a été déclarée impropre à l’usage pharmacologique. Ce n’est qu’en 1948 que l’on a découvert qu’elle est métabolisée par l’organisme dans un processus d’oxydation. Ensuite, il est transformé en deux substances à savoir :

• Le paracétamol de formule chimique 4-acétamido-phénol (c’est le véritable responsable de l’action thérapeutique),
• L’aniline, l’autre produit.

Cette dernière est une substance extrêmement toxique qui provoque la méthémoglobinémie. Il s’agit d’une forme d’anémie dans laquelle l’hémoglobine est endommagée et rendue incapable de transporter l’oxygène vers les tissus. Cela provoque une cyanose. En outre, l’aniline entraîne des lésions du foie et des reins.

L’acétanilide a été commercialisé à la fin du XIXe siècle en Amérique et en Europe sous diverses formulations et compositions. Elles avaient toutes des indications thérapeutiques différentes.

Un médicament pourtant sûr et efficace

Bien que le précurseur acétanilide soit aujourd’hui retiré du marché, son dérivé le paracétamol s’avère être un excellent médicament antipyrétique et antidouleur. Ceci à tel point qu’il peut être administré efficacement dès la petite enfance et même pendant la grossesse. Il est sûr et très efficace lorsqu’on l’administre aux doses thérapeutiques indiquées par le médecin, le pharmacien et la notice d’utilisation.

Cependant, il faut être très prudent, car ce n’est pas un médicament exempt de toxicité aiguë. Principalement, tel déjà évoqué, il peut avoir une hépatotoxicité lorsqu’on l’utilise de manière incorrecte et à des doses élevées. Parfois à des doses même très faibles, il a été observé une intoxication non négligeable.

Malheureusement, il s’agit d’un phénomène qui devient très évident ces dernières années, en raison de l’ignorance de la population. Il suffit néanmoins d’un peu de bon sens pour comprendre que les doses élevées peuvent provoquer une nécrose du foie et une insuffisance hépatique.

Un médicament de détoxification

Il est très intéressant de noter comment l’organisme a tendance à se défendre contre les substances agressives et toxiques. Il les transforme par son propre mécanisme d’autodéfense (généralement attribué au foie, mais pas seulement) en substances inoffensives ou plus faciles à éliminer.

Certains de ces produits maintiennent ou renforcent toutefois l’effet thérapeutique de la substance de départ. La pharmacologie moderne les identifie, crée et les utilise uniquement, évitant ainsi tous les effets toxiques des précurseurs. Aussi, ces substances libèrent l’organisme de la difficile tâche de détoxification. C’est comme cela que se comporte le paracétamol vis-à-vis de ces précurseurs.

Hépatotoxicité du paracétamol : pharmacocinétique

La dose thérapeutique de paracétamol est de 10 à 15 mg/kg chez l’enfant et de 250 à 1000 mg chez l’adulte. La posologie maximale recommandée par jour est de 60 mg/kg chez l’enfant et de 4 g chez l’adulte par jour. Les patients pédiatriques peuvent alors prendre une quantité de 15 mg/kg en quatre prises.

La dose toxique minimale est de 150 mg/kg pour les enfants et de 10 g pour les adultes. Néanmoins, elle peut varier en fonction des niveaux basaux de glutathion (tripeptide), entre autres facteurs. Le paracétamol est rapidement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales deux heures après l’ingestion. Celle thérapeutique est de 10 à 20 µg/ml. Enfin, la demi-vie du paracétamol est de 2 à 4 heures.

Hépatotoxicité du paracétamol : mécanisme d’action

L’action du paracétamol se fait contre les pyrogènes qui sont un ensemble hétérogène de substances qui provoquent une élévation de la température dans l’organisme. Elles agissent principalement au niveau du centre de thermorégulation de l’organisme, situé dans le thalamus. Par exemple, les médiateurs inflammatoires tels que les cytokines libérées par les leucocytes en cas d’inflammation appartiennent à cette catégorie de composés. Il en est de même pour les résidus de bactéries tuées par le système immunitaire.

Le mécanisme sous-jacent à celui antipyrétique du paracétamol n’a pas encore été complètement élucidé. Cependant, on émet l’hypothèse que le médicament entre en compétition avec les récepteurs thalamiques sensibles à la concentration plasmatique en pyrogènes. Il inhibe alors la formation de prostaglandines dans le système nerveux central. Par ailleurs, l’action antalgique du paracétamol semble être due à l’effet antagoniste contre la bradykinine. C’est un médiateur de l’impulsion douloureuse. L’effet antidouleur peut également être dû au blocage de l’isoforme d’une enzyme COX-3 (cyclooxygénase-3). Celle-ci est responsable de la production de prostaglandines avec effet hyperalgésique. Quant aux autres antidouleurs (aspirine, salicylates et AINS) bloquent sélectivement les isoformes enzymatiques COX-1 et COX-2, responsables de la production de prostaglandines pro-inflammatoires.

Hépatotoxicité du paracétamol : mécanisme et pathogenèse de toxicité

Le paracétamol ne provoque pas d’effets secondaires typiques et courants sur la muqueuse de l’estomac et du duodénum (gastrite ou ulcères). Ces troubles sont en effet liés à l’inhibition de l’enzyme COX-1 (responsable de la production de prostaglandines utiles à la protection de la paroi gastrique).

Le mécanisme de la toxicité fait en effet intervenir le métabolisme des médicaments. C’est un processus physiologique qui a pour but de transformer des substances étrangères en produits dérivés plus faciles à éliminer par le rein. La transformation métabolique du paracétamol est à l’origine de cette toxicité. En fait, il subit un métabolisme de premier passage rapide lorsqu’il est pris par voie orale. Il atteint alors le foie environ deux heures après l’ingestion.

Une fois à l’intérieur du foie, il subit des réactions de jonction, par lesquelles il se lie à des molécules volumineuses et très hydrosolubles. Ainsi, cela a pour but de faciliter son transport dans le sang et son expulsion par les reins. Les deux réactions principales sont :

• La sulfatation,
• La glucuronidation.

On dit que le paracétamol est glucuronidé et sulfaté (90 %) dans le foie puis éliminé dans les urines).

Excrétion

La moitié du pourcentage restant est excrétée directement par les reins et l’autre moitié est métabolisée par le cytochrome P450. Les sous-familles CYP2E1, 1A1 et 3A4 de ce cytochrome convertissent le médicament en N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Il s’agit d’un métabolite intermédiaire hautement réactif et électrophile. Ce composé est capable de se lier de manière covalente aux macromolécules hépatocytaires, produisant un stress oxydatif et une nécrose.

En outre, le NAPQI se conjugue rapidement au glutathion, formant de la cystéine et du mercaptan, non toxiques. Lorsqu’il y a une surdose du paracétamol, les autres voies se saturent. Une plus grande proportion du médicament va par la suite dans la voie du cytochrome. Lorsque les réserves de glutathion sont épuisées de 70 %, le NAPQI commence à s’accumuler, provoquant des lésions hépatiques.

Facteurs de risques de la toxicité

De ce qui précède, on peut déduire quelques facteurs susceptibles d’influencer la toxicité du paracétamol. D’autres causes peuvent également accroitre le risque. »

L’Induction du cytochrome P450

Elle peut être due à d’autres médicaments ou à une consommation prolongée d’alcool. Il est intéressant de noter que cela peut même protéger contre les dommages du paracétamol. En réalité, il entre en compétition avec le CYP2E1 dans son métabolisme, diminuant la production de NAPQI.

Les facteurs génétiques

Les polymorphismes existants dans les différents cytochromes peuvent expliquer les différences de susceptibilité à l’intoxication au paracétamol. De même, il a été rapporté qu’une diminution de la glucuronidation augmentait la toxicité du paracétamol (syndrome de Gilbert).

La déplétion en glutathion

Les périodes de malnutrition ou de jeûne et des maladies liées à l’alcoolisme peuvent entraîner une déplétion en glutathion et un risque accru de toxicité du paracétamol.

L’âge et le sexe

L’âge peut influencer la toxicité du paracétamol. D’autre part, cela n’agit pas seulement sur l’incidence des effets indésirables, mais aussi leur pronostic. C’est le cas de l’empoisonnement au paracétamol où l’âge de plus de 40 ans a été identifié comme un facteur de risque. Il convient de préciser qu’il est fortement impliqué dans le développement d’une insuffisance hépatique importante et la mortalité.

Un risque plus élevé d’hépatotoxicité a traditionnellement été attribué au sexe féminin, principalement dans certaines variétés. On peut notamment citer l’hépatite chronique ou la toxicité produite par certains médicaments comme l’halothane, l’alpha-méthyldopa, la tétracycline, la nitrofurantoïne et le diclofénac.

En revanche, l’hépatotoxicité de l’azathioprine semble être plus fréquente chez les hommes. Cependant, une publication récente ne montre aucune différence significative dans l’incidence de l’hépatotoxicité entre les sexes. Cela entraîne quand même une prédominance des hommes à des âges plus avancés. De même, une fréquence plus élevée de femmes chez les patients présentant une insuffisance hépatique fulminante (aiguë) a été observée.

Les facteurs métaboliques et hormonaux

Certains facteurs métaboliques et hormonaux tels que l’obésité, la malnutrition et l’hyperthyroïdie augmentent le risque de toxicité hépatique du paracétamol. Cela a une relation probable avec la déplétion en glutathion.

Les maladies associées

La présence de certaines maladies associées peut augmenter le risque de toxicité de certains médicaments, notamment le paracétamol. Un épisode d’hépatotoxicité sera plus sévère chez un patient présentant une maladie hépatique sous-jacente, surtout en cas de diminution de la réserve fonctionnelle hépatique.

Hépatotoxicité du paracétamol : signes cliniques

Bien que les manifestations précoces de la toxicité du paracétamol soient légères et non spécifiques, il est important de les reconnaître assez tôt. En fait, ces effets ne prédisent pas la gravité de l’hépatotoxicité.

Au stade I, c’est-à-dire pendant les premières 24 heures, le patient peut avoir des nausées, des vomissements et une léthargie. Il convient de mentionner que cette phase est complètement asymptomatique dans certains cas. Au stade II (24 à 72 heures), la preuve de l’hépatotoxicité commence par des tests de laboratoire. En même temps, les premiers symptômes peuvent évoluer vers des douleurs dans l’hypocondre droit, avec hépatomégalie. Une oligurie et une pancréatite peuvent survenir simultanément.

Arrivés au stade III (72 à 96 heures), on note chez les victimes une élévation maximale des transaminases, dépassant parfois 10 000 UI/ml. Cliniquement, il peut y avoir un ictère, une encéphalopathie et une coagulopathie. 25 à 50 % des personnes atteintes présentent une insuffisance rénale concomitante.

Enfin, en Stade IV, autrement dit 4 jours à 2 semaines après la prise du médicament, des patients survivent au stade précédent. Ils entrent dans une phase de rétablissement dont la durée dépend de la sévérité de l’atteinte initiale. Il n’y a pas de cas rapportés de lésions hépatiques chroniques dues au paracétamol.

Hépatotoxicité du paracétamol : diagnostic

Dans la prise en charge initiale de cette toxicité au paracétamol, il est crucial d’essayer de déterminer la dose ingérée. En outre, il faudra connaitre le temps d’évolution. Lorsque l’ingestion est à visée suicidaire, il faut rechercher la présence d’autres substances toxiques concomitantes.

Après un surdosage, le spécialiste doit également mesurer les taux sanguins entre 4 et 24 heures après l’ingestion. Les doses prises avant quatre heures ne sont pas fiables pour la prise de décision. Il faut également prendre le soin d’évaluer la valeur obtenue selon le nomogramme de Rumack-Matthew.

Le diagnostic de toxicité due à l’usage répété de paracétamol est beaucoup plus difficile, car les symptômes sont plus insidieux. En plus, les données de prise médicamenteuse ne sont pas toujours obtenues lors de l’évaluation initiale. Le professionnel peut suspecter une hépatotoxicité du paracétamol devant un patient présentant des facteurs de risque. Ce sont :

• L’alcoolisme,
• Le jeûne,
• L’utilisation d’inducteurs du cytochrome P450.

La victime aurait également pris plus de 4 g en 24 heures. Le diagnostic différentiel doit inclure l’hépatite ischémique, la toxicité d’autres médicaments ou toxines. L’hépatite virale et le syndrome de Reye (maladie avec lésions du cerveau et du foie) sont également suspectés.

Hépatotoxicité du paracétamol : options de traitement

Le traitement de la toxicité au paracétamol repose sur deux options : la décontamination gastro-intestinale au charbon actif et l’utilisation de la N-acétylcystéine (NAC).

La décontamination gastro-intestinale

L’utilisation de charbon actif est indiquée chez tous les patients qui se présentent dans les 4 premières heures suivantes l’ingestion. C’est le cas de ceux qui arrivent plus tard après une utilisation de préparations à libération prolongée ou prise simultanée de médicaments retardant la vidange gastrique. Le charbon actif adsorbe le paracétamol et cela nécessite son absorption de 90 %.

Par ailleurs, l’administration doit également se faire en une dose unique de 1 g/kg. Le charbon actif peut se lier au NAC (N-acétylcystéine) lorsqu’il est co-administré. Toutefois, son absorption est supérieure à celle requise pour inverser la performance du paracétamol.

L’utilisation de la substance N-acétylcystéine (NAC)

C’est un précurseur du glutathion qui prévient l’efficacité du médicament en limitant l’accumulation de NAPQI. La substance peut également se lier directement à ce dernier en tant que substitut du glutathion. Elle peut aussi augmenter la voie de sulfatation non toxique de l’acétaminophène. Aux stades ultérieurs de l’intoxication, le NAC est bénéfique grâce à des mécanismes anti-inflammatoires et antioxydants, ainsi qu’à des propriétés inotropes et vasodilatatrices.

La substance NAC est plus efficace lorsqu’on l’utilise dans les 10 premières heures suivant l’ingestion. L’hépatotoxicité peut passer de 50 % à 5 % et la mortalité globale de 8 % à 0 %. Cependant, une utilisation ultérieure s’est également révélée bénéfique chez ces patients. Les indications du traitement par NAC sont :

• Cas de dose ​​unique supérieure à 7,5 g chez un adulte ou 150 mg/kg chez l’enfant : les taux ne sont pas disponibles dans les 8 premières heures.
• Victimes qui présentent des concentrations plasmatiques supérieures à la ligne de succès possible dans le nomogramme de Rumack-Matthew.
• Patients dont l’heure d’ingestion est inconnue et dont les taux plasmatiques sont supérieurs à 10 g/ml.

On la recommande aussi chez les victimes qui ont des antécédents de consommation excessive de paracétamol. Elles doivent également avoir des signes d’hépatotoxicité dans les tests de laboratoire.

La greffe du foie

La grande majorité des patients qui développent une hépatotoxicité après une ingestion aiguë de paracétamol guérissent avec un traitement approprié. Au lieu de cela, l’admission dans un centre de transplantation est vitale pour ceux qui présentent certains signes. Il s’agit notamment de l’encéphalopathie hépatique, la coagulopathie ou l’acidose métabolique. Ces patients ont une survie sans greffe de seulement 36 %.

Il existe différents systèmes de notation pour mesurer la sévérité de la maladie hépatique. Le plus utilisé étant celui de King’s College. Les chercheurs de cet hôpital ont développé un modèle pronostique basé sur deux groupes de patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë. Dans certains cas, la maladie a été induite par le paracétamol et d’autres par des causes différentes (outre le médicament).

Chez les patients atteints de toxicité du paracétamol, certains détails sont des critères pour indiquer une transplantation. On peut citer : la présence d’un pH inférieur à 7,3 ou d’un lactate supérieur à 3,7 à 4 heures à 12 heures. Il existe un remplacement volumique correct. En l’absence de ces critères, les patients avec une INR (taux de prothrombine) > 6,5 et une concentration de créatinine> 3,4 ont un pronostic plus sombre. Par conséquent, ils seraient également candidats à une transplantation hépatique (du foie).

Les autres options essayées

L’utilisation de cimétidine pour inhiber le cytochrome P450 n’a pas eu l’effet escompté après les études réalisées. Aussi, l’hémodialyse et l’hémoperfusion sont des alternatives de prise en charge qui n’ont pas non plus montré de bénéfice clair. Néanmoins, certains continuent de les employer. Enfin, l’utilisation de systèmes de dialyse hépatique, comme le MARS (Molecular adsorbents recirculating system) pourrait être utile dans certains cas. L’hépatotoxicité ici, présente plus de 10 heures d’évolution.