Les statines inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : indications et recommandations

Les statines sont les médicaments phares prescrits aujourd’hui contre le cholestérol. Elles représentent la principale classe des médicaments hypolipémiants. Ces médicaments servent à inhiber le fonctionnement de l’HMG-CoA réductase.

Que peut-on dire sur les statines ? Dans quels cas sont-ils indiqués ? Quelle efficacité d’action et quels risques présentent-elles ? Comment limiter les risques des statines inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ? Voilà des questions auxquelles répond cet article.

Statines : descriptions

Les statines sont de la famille des médicaments utilisés pour réduire le cholestérol. En effet, ce sont des inhibiteurs de l’HGM-CoA réductase. Celle-ci est une enzyme qui contrôle la synthèse du cholestérol par cellules hépatiques.

En effet, les statines transforment l’hydroxyméthyle-coenzyme A en acide mévalonique, précurseur des stérols. En réduisant la synthèse hépatique du cholestérol, elles provoquent une augmentation des récepteurs des LDL. Elles favorisent l’extraction par le foie des LDL et VLDL présents dans le plasma.

Ce processus entraine une diminution des fractions LDL et VLDL plasmatiques. En outre, on observe une légère diminution des triglycérides et une petite augmentation des HDL. Précisons que la réduction des LDL est à dose dépendante avec les différentes statines.

En ce qui concerne les doses ordinaires préconisées, la réduction est variable entre 20 à 30 %. Néanmoins, elle peut atteindre 50 % en cas de fortes doses des statines les plus puissantes. Il est donc bien de connaître cette classe de médicaments et les indications la concernant.

Indications des statines inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

L’excès de cholestérol est un facteur de risque cardiovasculaire progressif. Les indications thérapeutiques des statines sont donc les hypercholestérolémies isolées ou associées à une hypertriglycéridémie, en complément d’un régime adapté.

En effet, cette indication repose essentiellement sur la propriété des statines d’abaisser le LDL-cholestérol. Notons que celui-ci est un facteur de risque majeur de l’insuffisance coronaire. Certaines statines sont indiquées dans les cas de la réduction de la :

• Morbi-mortalité coronaire et de la mortalité totale en prévention secondaire ;
• Morbi-mortalité coronaire et de la mortalité totale en stade de prévention primaire.

Selon les recommandations actuelles, la prise en charge doit tenir compte du patient dans son ensemble et du contexte clinique. Il s’agit de l’âge, du sexe, des antécédents cardiovasculaires ou non, de l’existence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.

L’évaluation du risque cardiovasculaire à partir de ces critères permet de déterminer les seuils de LDL-cholestérol à atteindre. Dès lors, une prise en charge optimale pourra être préconisée. Il existe un nombre important de statines aujourd’hui sur le marché. Il faut bien les connaître pour savoir les utiliser.

Statines : principe actif, dénomination, dosage

Plusieurs variétés de statines existent sur le marché avec des principes actifs différents, de diverses dénominations et des dosages variés. En voici quelques-unes :

Principe actif	Dénomination	Dosages disponibles
ATORVASTATINE	TAHOR	10, 20, 40 mg
FLUVASTATINE	FRACTAL	20, 40, 80 mg LP
	LESCOL	20, 40, 80 mg LP
PRAVASTATINE	ELISOR	20, 40 mg
	VASTEN	20, 40 mg
SIMVASTATINE	LODALES	5, 20, 40 mg
	ZOCOR	5, 20, 40 mg

 

L’utilisation d’une statine doit toujours commencer à la plus faible dose disponible. Le traitement sera poursuivi à une dose progressivement croissante en cas de nécessité de la manière suivante :

• Jusqu’à obtenir la dose validée dans les essais préventifs (20 à 40 mg pour la simvastatine et 40 m pour la pravastatine) ;
• Ou jusqu’à l’effet thérapeutique recherché sur le LDL-cholestérol en fonction du risque coronaire global ;
• En fonction des effets indésirables notamment ceux musculaires ;

Par ailleurs, en ce qui concerne atorvastatine, fluvastatine et simvastatine :

• La posologie maximale autorisée de 80 mg est réservée aux hypercholestérolémies sévères, résistantes aux doses usuelles ;
• Le choix de l’une ou l’autre des statines dépend de son efficacité et de son efficience dans la prévention cardiovasculaire.

Prévention cardiovasculaire : choix de statines

Selon la HAS, la prévention cardiovasculaire repose d’abord sur la mise en œuvre de mesures hygiénodiététiques. Lorsque le traitement nécessite la prescription d’une statine, le choix de la molécule et sa dose dépendra des éléments ci-après :

• Niveau de risque du patient ;
• L’existence ou non d’antécédents cardiovasculaires ;
• Taux de LDL-cholestérol (LDL-C) ;
• La réduction du LDL-C recherchée.

Pour ce faire, le choix reposera sur la statine ayant une meilleure efficience, notamment un bon rapport coût/efficacité. De cette façon, on peut déterminer l’intérêt des statines par rapport aux autres hypocholestérolémiants.

Intérêts des statines

On distingue plusieurs classes d’hypocholestérolémiants à savoir : les fibrates, les résines, les huiles de poisson, etc. Mais, les études ont montré que les hypocholestérolémiants de la classe des statines sont les plus efficaces.

Non seulement les statines baissent le taux du cholestérol, mais également, elles réduisent de façon significative le risque des cas ci-après :

• Infarctus du myocarde ;
• Accident vasculaire cérébral ;
• Décès de cause cardiovasculaire.

On peut distinguer deux niveaux d’efficacité des statines. D’une part, on note une efficacité similaire sur la mortalité toutes causes confondues, quelle que soit la statine. D’autre part, on distingue une efficacité biologique variable selon la statine.

Efficacité similaire sur la mortalité toutes causes confondues

Quelle que soit la nature de la statine, il existe une efficacité similaire sur les décès, quelle qu’en soit la cause.

Toutes statines confondues

Le traitement permet de réduire de 10 % la mortalité toutes causes sans distinction entre les molécules. Aussi, il permet de réduire le risque d’événement cardiovasculaire de 15 à 23 % selon le type d’événement.

En prévention primaire

L’efficacité sur la morbi-mortalité a été démontrée par plusieurs études. En effet, l’étude HPS a démontré que la simvastatine est efficace chez le patient diabétique à haut risque cardiovasculaire. L’étude WOSCOPS prouve l’efficacité de la pravastatine chez le sujet à haut risque cardiovasculaire hors diabète.

Soulignons que cette étude a été menée sur 5 ans à la dose quotidienne de 40 mg. Il en ressort une réduction de 31 % du risque global d’infarctus du myocarde. La mortalité totale a diminué de 22 % et le bénéfice clinique apparait dès le 6^e mois de traitement.

En outre, l’atorvastatine a été prouvée par l’étude CARDS chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire. Elle s’est révélée encore efficace chez les patients hypertendus avec trois facteurs de risque d’après l’étude ASCOT.

Par ailleurs, l’étude JUPITER s’est plutôt penchée sur la rosuvastatine. Celle-ci s’avère efficace chez les patients à haut risque cardiovasculaire, hors diabète.

En prévention secondaire

En prévention secondaire, trois statines ont une indication sur la preuve de leur efficacité sur la morbi-mortalité, notamment :

• Simvastatine chez les coronariens, les artéritiques, ou après un AVC (étude 4S) ;
• Pravastatine chez les coronariens aigus d’après les études CARE et LIPID ;
• Fluvastatine après angioplastie coronarienne selon l’étude LIPS.

Par contre, l’atorvastatine et la rosuvastatine n’ont pas d’indication validée en prévention secondaire, rappelle la HAS.

Efficacité biologique variable

L’efficacité biologique varie d’une statine à une autre sur le critère intermédiaire qu’est le LDL-C. En effet, rosuvastatine ou atorvastatine provoque une forte baisse du LDL-C aux doses maximales des AMM que simvastatine, fluvastatine ou pravastatine.

Toutefois, la HAS recommande de ne pas prescrire une statine avec un potentiel de réduction du LDL-C supérieur à celui recherché. Malgré l’efficacité des statines, ils n’en demeurent pas moins que leur utilisation peut provoquer certains risques.

Risques des statines suspectés

Comme tout médicament, la prise des statines peut avoir des risques sur la santé de certains patients. The New Journal of Medicine rapportait le 22 avril 2015 des effets indésirables suspectés à partir de l’étude Odyssey Long Term.

Cette étude avait comparé des sujets sous statine + alirocumab versus des sujets sous statine + placebo. Il en ressort des effets tels que :

• Maladies rénales, après 8 ans de traitement ;
• Fatigue physique allant jusqu’à 40 % des patients après 7 ans de traitement ;
• Baisse de libido et impuissance ;
• Cancers (12 fois plus de cancer de sein chez les femmes et 2 fois plus de cancers de la prostate chez les hommes) ;
• Pertes de mémoire, dépression, démence, Alzheimer et maladie de Parkinson chez les plus âgés.

Outre ces effets suspectés, on note aussi des affections oculaires plus particulièrement la cataracte. Il est remarqué également un risque élevé d’accident vasculaire cérébral (AVC). La revue Prescrire en énumère d’autres :

• Vertiges,
• Insomnie ;
• Atteintes des tendons (rares) ;
• Pancréatites (rares)
• Réactions cutanées, etc.

Notons que ces effets sont suspectés. Il en a d’autres qui sont essentiellement connus comme émanation du traitement par statines. Ce sont les risques hépatiques, diabétiques et musculaires.

Risques hépatiques des statines

Au début du traitement avec les statines, des altérations de la fonction hépatique peuvent être observées. Mais rassurez-vous, il s’agit des cas assez limités soit 1 à 3 %. Ces atteintes sont pour la plupart des cas bénins et passagers.

La HAS recommande à cet effet la mesure systématique des enzymes hépatiques chez les patients traités par hypolipémiant, notamment :

• Avant le traitement ;
• 8 semaines après le début du traitement ou après toute augmentation de la dose du médicament ;
• Chaque année, lorsque les enzymes hépatiques sont en dessous de 3 fois la normale. Rappelons que les enzymes hépatiques sont entre autres alanine – aminotransférase ou ALAT.

Par ailleurs, si les enzymes hépatiques sont élevées, mais inférieures à 3 fois la normale, la HAS recommande ce qui suit :

• Poursuivre le traitement d’une part ;
• Contrôler les enzymes hépatiques après 4 à 6 semaines d’autre part.

Par contre, si les enzymes hépatiques sont égales ou supérieures à 3 fois la normale, elle recommande :

• Arrêter les enzymes hépatiques après 4 à 6 semaines ;
• Réintroduire avec prudence le traitement lorsque les ALAT sont revenues à une valeur normale.

Risques de diabète avec les statines

L’ANSM avait rapporté en 2012 la mise en évidence d’un effet diabétogène des statines. Ceux-ci ont été prouvés par des méta-analyses. D’après une étude génétique récente, cet effet est directement lié au mode d’action hypocholestérolémiant des statines.

Ce risque de survenue de diabète est estimé entre 9 et 15 %. Toutefois, les autorités européennes et américaines estiment qu’il n’est pas de nature à remettre en cause le bénéfice/risque des statines. Par contre, ce risque diabétique lors du traitement par statines est favorisé par des facteurs de risque préexistants.

Parmi ceux-ci, on distingue :

• Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L ;
• Indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m² ;
• Augmentation des triglycérides ;
• Antécédents d’hypertension artérielle.

Outre la survenue d’un diabète, une augmentation modérée de la glycémie et de l’HbA1c est possible.

Risques musculaires des statines

L’Afssaps en collaboration avec l’Agence européenne d’évaluation (EMEA) a fait un point approfondi sur le risque musculaire. Le risque musculaire figure en tête de liste des risques connus avec l’utilisation des statines.

En effet, toutes les statines sont susceptibles d’entrainer des troubles musculaires. Ceux-ci se manifestent de diverses manières chez les patients selon l’Afssaps :

• Un certain nombre de patients présentent des symptômes mineurs de type douleur ou sensibilité musculaire inexpliquée. On note aussi la fatigue musculaire et des crampes. Ces symptômes sont associés ou non à une augmentation modérée des CPK soit
• Très rarement, une rhabdomyolyse survient, associée ou non à une insuffisance rénale. Dans certains cas, elle peut malheureusement se révéler fatale. La rhabdomyolyse se manifeste le plus souvent quelques jours au début du traitement, et ce, d’une manière inattendue ;
• Parmi les symptômes observables, on note : myalgies intolérables, faiblesse musculaire importante, destruction musculaire massive. Celle-ci est associée à une élévation majeure des CPK > 30 ou 40 N et peut conduire à une myoglobinurie. CPK (créatine phosphokinase). Le pronostic dépend de la sévérité de l’insuffisance rénale associée.

La rhabdomyolyse : prévisible ?

L’Afssaps rapporte qu’aucun élément clinique ni biologique n’est de nature à prédire la survenue d’une rhabdomyolyse. Néanmoins, il existe des situations particulières susceptibles de la provoquer lorsqu’elles sont en place.

Mécanise des effets musculaires

Aucune étude n’a encore établi le mécanisme des effets musculaires. On note que cette toxicité serait la résultante d’action des statines, notamment l’inhibition de l’HMG-CoA réductase. Celle-ci conduit à l’inhibition de la synthèse d’ubiquinones.

Vu tous ces effets indésirables, il est important de connaître le bon usage des statines.

Recommandations : bon usage des statines

Avant tout propos, il est bien de savoir qu’il n’existe pas de contre-indication d’ordre musculaire à la prescription des statines. Toutefois, il existe des situations à risque qui appellent à l’évaluation soigneuse du rapport-bénéfice/risque et une surveillance particulière. Il s’agit des cas ci-après :

• Maladie musculaire génétique ;
• Antécédent d’effet indésirable musculaire à un hypocholestérolémiant.

Par ailleurs, d’autres associations de statines peuvent majorer le risque d’atteintes musculaires.

Associations contre-indiquées

La simvastatine et l’atorvastatine, associées avec itraconazole, delavirdine, kétoconazole, antiprotéases, sont contre-indiqués. En effet, cette association de médicaments augmente les concentrations de statine. Par conséquent, il urge d’utiliser une autre statine ou d’interrompre la statine au cours du traitement associé.

Associations déconseillées

Les associations déconseillées sont à deux niveaux :

• Toutes les statines sont déconseillées en association avec les fibrates. Ces derniers sont déjà naturellement toxiques au muscle. Toutefois, cette prescription est réservée à certaines hyperlipidémies mixtes sévères ;
• La simvastatine est déconseillée avec le jus de pamplemousse en raison de l’augmentation des concentrations de cette statine.

Pour plus de précautions d’emploi, il est important de consulter l’AMM de chaque médicament.

Dose des statines

Les statines, dont atorvastatine, fluvastatine et simvastatine, doivent être utilisées à la posologie maximale autorisée de 80 mg. Toutefois, cette posologie ne peut être envisagée après 70 ans que sous surveillance clinique et biologique étroite. L’Afssaps rappelle qu’il n’y a pas d’indication pour prescrire d’emblée une forte dose.

L’hypothyroïdie augmente de façon considérable le risque musculaire. À cet effet, l’Afssaps recommande de la rechercher ou au besoin, faire un dosage de TSH.

Le dosage de créatine phosphokinase (CPK) nécessite d’être pratiquée plus de 2 jours après un effort musculaire intense. Par ailleurs, un contrôle systématique du dosage des CPK dans les 5 à 7 jours est nécessaire en cas d’augmentation notable.

Notons que les CPK marqueurs biologiques de la lyse musculaire sont peu spécifiques. Cela, parce qu’elles sont très sensibles à l’activité physique. De plus, elles sont d’une grande variabilité marquée.

Que faut-il réellement faire pour un bon dosage des CPK ?

Conditions du dosage des CPK

Un dosage des CPK est à faire avant un traitement dans les situations à risque. Il faut savoir qu’aucune documentation scientifique ne justifie la pratique d’un dosage initial des CPK dans la population générale.

À cet effet, ce dosage doit être réservé exclusivement aux situations à risques suivantes :

• Insuffisance rénale ;
• Hyperthyroïdie ;
• Antécédents familiaux ou personnels de maladie musculaire génétique ;
• Antécédents personnels d’effet indésirable musculaire avec fibrate ou une statine ;
• Abus d’alcool ;
• Sujet âgé de plus de 70 ans.

Il existe d’autres facteurs de risque musculaire. Dans ce cas, il serait bien de disposer d’un dosage de référence en cas d’élévation ultérieure sous traitement. Aussi, si le taux des CPK s’avère supérieur à 5 N, alors, toute pratique de traitement est à surseoir.

Dans ces situations de risque, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt du traitement. Il faut également surveiller le patient au plan clinique. En cas d’apparition d’un symptôme musculaire inexpliqué sous traitement, un dosage CPK doit être pratiqué.

En l’absence des signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n’a pas d’intérêt.

Élévation des CPK

L’élévation importante des CPK s’accompagne d’une petite élévation des transaminases d’origine musculaire

. Il est bien de savoir s’il faut donc arrêter ou continuer le traitement dans ces cas.

Si le taux des CPK est supérieur à 5 N, il est recommandé d’interrompre le traitement. En outre, en cas de signes musculaires importants avec une gêne fonctionnelle régulière, l’arrêt du traitement est à envisager.

Aussi, si les signes musculaires sont mineurs et les CPK en dessous de 5 N, il est possible de continuer le traitement. De même, à distance de l’arrêt et si l’évolution le permet, il est possible de réintroduire une autre statine.

Cela doit se faire sous surveillance avec augmentation progressive des doses. Par ailleurs, lorsqu’une maladie musculaire est suspectée, le traitement doit être nécessairement interrompu.

Mais, rassurez-vous, les signes musculaires s’estompent et disparaissent en totalité à l’arrêt définitif d’un traitement par statine. En cas de persistance des troubles musculaires, une consultation est requise pour rechercher la cause.

Limiter les risques des statines

Pour limiter les risques des statines, la HAS recommande la prise en charge de tous les facteurs de risques. « Les statines diminuent le LDL-C, mais tous les autres facteurs de risque cardiovasculaire modifiables doivent être pris en charge » :

• Tabagisme ;
• HTA ;
• Diabète ;
• Surpoids ;
• Sédentarité.

La HAS rappelle que les mesures hygiénodiététiques sont un préalable à tout traitement par statine. En effet, elles diminuent l’apport d’acides gras saturés, augmentent l’apport d’acides gras instaurés et la consommation de fibres.

Il faut, par ailleurs, utiliser les plus petites doses efficaces des statines. Rappelons à cet effet que toutes les statines ne se valent pas. C’est ce qu’affirme la revue Prescrire selon laquelle, la simvastatine et la pravastatine sont les statines de premier choix. Le médecin choisira donc une statine au cas par cas.