Parmi les formes les plus fréquentes d’anémie héréditaire, la littérature médicale rapporte la sphérocytose héréditaire (SH) ou encore maladie de Minkowski-Chauffard. C’est un syndrome rare connu sous de multiples appellations qui se caractérise par une présence de sphérocytes dans le sang. Cela en fait l’une des formes les plus courantes d’anémie hémolytique, mais de sévérité variable. Cette pathologie très hétérogène est causée par un défaut intrinsèque des globules rouges bien qu’il existe d’autres altérations secondaires. Étant principalement d’origine génétique, elle ne se guérit pas et peut être diagnostiquée à tout âge. Comment cette maladie se développe-t-elle ?
Maladie de Minkowski-Chauffard : généralités
La sphérocytose héréditaire est une modification des globules rouges ou érythrocytes qui ont la forme commune d’un disque biconcave sur les deux faces. Ces composants du sang deviennent sphériques dans le cas d’un SH, d’où le nom de sphérocytes. La maladie est également connue sous le nom d’ictère hémolytique congénital, d’ictère acholurique chronique ou d’anémie sphérocytaire congénitale.
Maladie autosomique
Par ailleurs, la SH est encore appelée maladie autosomique dominante, car en pratique, elle touche les chromosomes non sexuels : les autosomes. Elle se transmet directement du parent à l’enfant (donc de manière dominante). Aussi, elle se caractérise par une anomalie de la morphologie des globules rouges dont la membrane tend à prendre une forme sphéroïdale, tel mentionné. Dans certains cas, elle peut prendre un caractère autosomique récessif. Les personnes atteintes sont nées d’unions entre deux parents sains.
Maladie caractérisée par l’hypertrophie de la rate
D’un côté, la SH est également caractérisée par une hypertrophie de la rate. En effet, on note un déséquilibre entre la surface et le contenu intracellulaire qui provoque un manque de souplesse. Cela empêche le passage régulier à travers le complexe de vaisseaux sanguins de la rate interposée entre la section veineuse et artérielle.
La sphérocytose rend ainsi difficile le passage des globules rouges dans la rate. Comme évoqué, la surface réduite des globules rouges sphériques les rend plus rigides, moins souples (manque de souplesse). Par conséquent, ils sont plus fragiles et cela provoque leur destruction prématurée au sein de la rate.
Dans un organisme sain, l’activité de la rate consiste à purifier l’organisme des bactéries et des tissus nécrotiques. Chez les personnes atteintes de sphérocytose héréditaire, le déficit de la membrane cellulaire, qui prend un aspect rond ou sphérique. Ce phénomène entraîne une dégradation prématurée ou une nécrose des globules rouges. Un érythrocyte normal peut vivre jusqu’à 120 jours. Par contre, un sphérocyte qui souffre de la sphérocytose héréditaire ne peut survivre que 10 à 30 jours.
Prévalence
La SH est l’anémie hémolytique la plus répandue dans le monde avec une prévalence de 1 cas sur 2000 dans certains pays européens. Cependant, ces données peuvent ne pas refléter la véritable fréquence de la maladie. En réalité, elles ne tiennent pas compte des porteurs asymptomatiques. Aussi, des résultats d’une fréquence de 1 % de donneurs de sang présentant une fragilité osmotique accrue observée dans certains pays.
Bien qu’il soit plus fréquent chez les Caucasiens, il peut parfois être observé chez d’autres races ou groupes ethniques. De plus, 75 % des familles atteintes présentent un schéma autosomique dominant. Les 25 % restants correspondent à un schéma autosomique récessif, à de nouvelles mutations ou à des patients atteints de la maladie dominante avec pénétrance incomplète (porteur sans symptômes).
Maladie de Minkowski-Chauffard : historique
La sphérocytose héréditaire a été décrite en 1871 pour la première fois par deux médecins belges, Vanlair et Masius. Ceux-ci ont réalisé une étude sur un jeune patient qui présente des douleurs abdominales, une splénomégalie associée à un ictère. Il souffrait aussi de vomissements, d’une anémie et une atrophie musculaire marquée. Ces chercheurs ont alors noté que les globules rouges étaient de forme sphérique et beaucoup plus petits que ceux normaux. De même, ils ont montré que la rate était impliquée dans le vieillissement de ces cellules et ont nommé cette maladie « microcythémie ».
Découverte par Wilson-Minkowski et Chauffard
Vingt ans plus tard, cette affection a été redécouverte par Wilson et Oscar Minkowski qui ont enregistré huit cas dans trois générations différentes d’une même famille. La plus grande contribution à la connaissance de cette maladie a été apportée par les découvertes d’Anatole-Marie-Émile Chauffard. Elles ont en fait confirmé la fragilité osmotique accrue des érythrocytes, ce qui expliquait l’anémie hémolytique retrouvée dans ces cas. Ce professeur de médecine interne à Paris a également observé comment l’hémolyse était corrigée par la splénectomie. Il a également démontré l’implication de la rate dans cette entité.
Par la suite, il a été constaté que les globules rouges des patients atteints de cette maladie montraient une diminution du sodium intracellulaire. On a pu observer aussi une perte des lipides membranaires, ce qui expliquait la diminution de la surface de la cellule. En raison de ces études, la sphérocytose héréditaire a reçu de maladie de Minkowski-Chauffard.
Des innovations concluantes
Après les années 1970, avec le développement de nouvelles techniques, les premières altérations biochimiques des protéines membranaires érythrocytaires ont été trouvées. À partir de 1985, grâce aux techniques de l’ADN recombinant, il a été possible de préciser les altérations moléculaires dans un nombre important de cas.
Maladie de Minkowski-Chauffard : symptômes
La SH est une maladie très hétérogène du point de vue clinique. Elle peut être observée du porteur asymptomatique aux patients atteints d’anémie hémolytique chronique avec des besoins de transfusion accrus.
Manifestations typiques
Il convient de noter avant tout que la jaunisse est le premier signe clinique observé chez les nouveau-nés. Elle est associée à une anémie sévère au cours des premiers jours de la vie. L’âge d’apparition et la gravité sont extrêmement variables. La majorité des patients environ ont une anémie modérée due à l’incapacité de compenser la destruction prématurée des globules rouges à l’intérieur de la rate.
Les caractéristiques typiques de cette maladie sont donc :
- L’anémie avec ses propres symptômes (pâleur, fatigue, essoufflement et palpitations),
- La splénomégalie (augmentation du volume de la rate),
- La jaunisse (ictère).
La lithiase biliaire ou la production accrue de pigments biliaires est également fréquente. Elle peut être un symptôme de débuts précoces. Occasionnellement, il existe : des anomalies squelettiques congénitales telles que la turricéphalie. C’est une malformation congénitale du crâne caractérisée par un allongement anormal de son diamètre vertical ou un raccourcissement du diamètre transversal. De même, on peut noter une brachydactylie (malformation congénitale caractérisée par une brièveté excessive des doigts) et une polydactylie).
L’hyperplasie érythroïde compensatoire est également caractéristique. C’est une augmentation du nombre de globules rouges. Des ulcères périmalléolaires peuvent également apparaître (comme dans le cas de la drépanocytose) ainsi qu’une exophtalmie (protrusion du globe oculaire). On peut observer une difficulté à sortir des dents et une hépatomégalie. En outre, l’hypertrophie de la rate est presque toujours présente et évidente à l’examen physique, mais ne provoque que rarement une gêne abdominale.
Classification
Selon la sévérité du tableau clinique, le taux d’hémoglobine, le taux de bilirubine et le nombre de réticulocytes, cette maladie est classée en quatre formes :
- Porteur asymptomatique ou porteur sain,
- Sphérocytose légère,
- Sphérocytose typique,
- Sphérocytose sévère.
Porteur asymptomatique
Un mode de transmission autosomique récessif a été rapporté dans certaines familles comme évoqué plus haut. Dans ces cas, les parents d’un patient atteint ne présentent aucune altération. Parfois, la maladie est très légère, avec une moindre augmentation du nombre de réticulocytes (globules rouges immatures) et peu de sphérocytes en périphérie. On note aussi une fragilité osmotique (résistance des globules) incubée altérée. Cela peut ne pas être détecté par les tests de routine.
Il convient également de tenir compte du fait que de nouvelles mutations peuvent survenir au sein d’une famille. Elles semblent avoir un mode de transmission autosomique récessif, de sorte qu’une étude approfondie de tous les membres de la famille est toujours importante.
Sphérocytose légère
Entre 20 et 30 % de tous les patients atteints de SH autosomique dominante peuvent présenter une légère hémolyse compensée. Ces personnes sont souvent asymptomatiques et certains cas sont difficiles à diagnostiquer. En fait, l’anémie et la splénomégalie sont très légères et peuvent occasionnellement être absentes. Certains de ces patients sont diagnostiqués lors d’études familiales ou lorsque la jaunisse et la splénomégalie apparaissent à l’âge adulte.
Par ailleurs, des épisodes hémolytiques peuvent survenir lors de certains processus infectieux provoqués par des virus tels que la mononucléose, le parvovirus ou le cytomégalovirus. Cette forme peut également apparaître pendant la grossesse en raison d’efforts physiques.
Sphérocytose typique
Environ 50 à 60 % des patients atteints de la SH ont cette forme clinique. Ils ont une hémolyse incomplète compensée et une anémie légère à modérée. La jaunisse est fréquente chez les enfants, bien qu’elle puisse également être observée chez les adultes. Dans ces cas, elle est associée à des infections virales bénignes dues à une stimulation réticulo-endothéliale et à une hémolyse accrue. Les besoins en transfusion sont peu fréquents. D’un autre côté, la splénomégalie est présente chez 50 % des enfants et 75 % des adultes.
Sphérocytose sévère
Ces victimes (5 à 10 %) évoluent avec une hémolyse sévère et présentent des besoins transfusionnels fréquents. La plupart ont une forme autosomique récessive de la maladie. Elles peuvent présenter des crises aplasiques, un retard de croissance et une maturation sexuelle. Généralement, la maladie débute à la naissance avec un ictère et une hémolyse et, à de nombreuses occasions, une exsanguinotransfusion est nécessaire.
Maladie de Minkowski-Chauffard : causes
La cause déclenchante de la sphérocytose héréditaire est encore inconnue. Toutefois, les recherches les plus accréditées émettent l’hypothèse qu’à la base de l’anomalie se trouve un déficit protéique (protéines membranaires des érythrocytes). Selon d’autres hypothèses, la prédisposition et la transmission autosomique jouent un rôle prépondérant.
Déficit des protéines membranaires des globules rouges
D’un point de vue génétique, la sphérocytose héréditaire serait causée par des altérations (mutations) d’un gène. Ce dernier contient l’information nécessaire à la construction des protéines membranaires du globule rouge :
- Les chaînes α et β de la spectrine (Sp),
- L’ankyrine-1,
- La protéine ionique transporteuse de la bande 3,
- La protéine membranaire érythrocytaire de la bande 4.2.
Lorsque ces protéines sont altérées, la membrane perd de son élasticité, se raidit et les globules rouges prennent une forme sphérique (sphérocytes). Cela les empêche de se déformer et de passer indemnes dans les petits capillaires sanguins.
Lorsqu’ils traversent les vaisseaux sanguins très fins de la rate, les globules rouges déformés sont capturés par des cellules spécialisées, les macrophages. Ceux-ci les détruisent et provoquent une hémolyse (destruction des globules rouges).
Déficit des protéines de la spectrine
La spectrine α est synthétisée en excès (3 à 4 fois plus que celle incorporée dans la membrane). Ainsi une production déficiente de cette chaîne dans un allèle ne produit aucune manifestation clinique. Le défaut des deux allèles est lié à la forme récessive de la SH. La première mutation signalée est une mutation ponctuelle qui a été nommée lla et plus tard renommée Bughill spectrine.
Dans le cas de la spectrine b, plusieurs mutations affectant cette chaîne polypeptidique ont été retrouvées chez des victimes atteintes de la forme dominante de la maladie. La première mutation trouvée était dans la région N-terminale, qui produit une mauvaise liaison de la spectrine à la protéine 4.1.
Déficit de l’ankyrine
Différents chercheurs ont souligné qu’un déficit en ankyrine est présent chez un nombre important de patients atteints de SH. Cela peut être dû à des translocations ou à des délétions du bras court du chromosome 8. Néanmoins, des mutations ponctuelles (altération d’une séquence au niveau d’un petit nombre de bases), non-sens et des sites d’épissage (ligature des exons) ont également été trouvées.
Aussi, il a été démontré que chez un tiers des victimes qui présentent un déficit combiné en ankyrine et en spectrine. Cela peut être dû à une diminution de la transcription du gène ou à une diminution de la stabilité de ceux transcrits. On a observé que des mutations de novo (néomutation) dans l’un des allèles d’ankyrine se retrouvent chez les patients atteints de HS dont les parents sont normaux.
Déficit de la bande 3
Le déficit en bande 3 chez les patients atteints de SH a été démontré par électrophorèse sur gel de polyacrylamide. Il serait présent dans 10 à 20 % des cas avec la forme dominante. Elle peut parfois s’accompagner d’une diminution de la protéine 4.2 à la suite de mutations affectant la partie cytoplasmique de la bande 3.
Déficit de bande 4.2
Une diminution sévère ou une absence de protéine 4.2 a été démontrée dans la forme récessive de la SH. Les phénotypes décrits dans la littérature sont très hétérogènes. En réalité, la morphologie cellulaire a été caractérisée par la présence de sphérocytes, d’elliptocytes ou de sphéro-ovalocytes. Ce déficit a été trouvé principalement au Japon.
La variabilité du tableau hématologique, biochimique et clinique de la maladie au sein d’une même famille fait penser à la présence d’autres facteurs intrinsèques. De même, quelques mutations silencieuses peuvent moduler l’expression des allèles pathologiques.
Transmission de la maladie
Comme énoncé, la transmission est autosomique dominante dans 75 à 80 % des cas. Chez les enfants qui ont hérité de la maladie, une copie normale du gène malade est présente tandis que l’autre copie est mutée. Le terme dominant signifie que l’altération d’une seule paire de gènes est suffisante pour provoquer la maladie. Le gène altéré domine le normal. De ce fait, un parent porteur d’une copie mutée d’un des gènes est lui-même malade. En outre, il a 50 % (une chance sur deux) d’avoir un enfant malade à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l’enfant à naître.
La mutation n’est pas héritée de l’un des parents dans les cas récessifs. Elle s’est produite lors de la formation de l’ovule ou du spermatozoïde ou aux tout premiers stades du développement embryonnaire. C’est ce qu’on appelle une mutation de novo. La mutation n’affectera alors que cet enfant et aucun autre membre de la famille ne sera malade.
Maladie de Minkowski-Chauffard : diagnostic
La maladie de Minkowski-Chauffard doit être suspectée devant les symptômes caractéristiques. Ceux-ci sont bien souvent associés à des antécédents de membres de la famille atteints de la même maladie. Dans les tests de laboratoire, il est courant de constater une augmentation du pourcentage de réticulocytes dans le sang (réticulocytose) et une augmentation de la bilirubine.
L’examen microscopique du sang périphérique révèle la présence de sphérocytes (globules rouges sphériques). D’autre part, la mise en évidence d’une fragilité accrue des globules rouges représente l’examen le plus important pour arriver au diagnostic de sphérocytose. Dans la suspicion clinique de la maladie, plusieurs tests peuvent être utilisés.
Test de résistance osmotique
Des globules rouges sont ajoutés à différents tubes qui contiennent une solution de chlorure de sodium à des concentrations de plus en plus faibles. En dessous de certaines d’entre elles, les globules rouges normaux subissent une hémolyse. Autrement dit, ils se décomposent et libèrent de l’hémoglobine.
Par ailleurs, les érythrocytes des personnes atteintes de sphérocytose héréditaire subissent beaucoup plus facilement l’hémolyse. Dans des éprouvettes, la concentration en chlorure de sodium est encore relativement élevée.
Test de lyse ou test de glycérol au pH 7,4 ou acidifié ou Pink test
Dans la sphérocytose, la lyse des globules rouges se produit en un temps plus court. LeTest rose (Pink test) est une variante du test au glycérol.
Test à l’EMA
Le test de liaison à l’éosine-5′ — maléimide est une analyse dans laquelle une substance colorée (fluorescéine) lie directement une partie du globule rouge. Cette dernière est le composant du complexe protéique membranaire. Chez les patients atteints de sphérocytose, il y a moins de fluorescence que chez les victimes qui présentent des globules rouges normaux.
Électrophorèse sur gel de laurylsulfate de sodium ou SDS-PAGE
Il s’agit d’une électrophorèse des protéines membranaires des globules rouges. Elle est utile pour identifier la protéine responsable de la sphérocytose héréditaire. Ce test reste un test de second niveau qui n’est pratiqué que dans des laboratoires hautement spécialisés. Il est spécifique et très sensible, ce qui permet de mettre en évidence le déficit protéique à l’origine de la maladie. Cependant, il s’agit d’un examen que seuls certains laboratoires pratiquent et qui doit être réservé aux cas douteux.
Chez le nouveau-né, le diagnostic peut être complexe, car au microscope, il est difficile de mettre en évidence les sphérocytes caractéristiques. En outre, à cet âge le test de résistance osmotique n’est pas fiable.
Aujourd’hui dans la population pédiatrique, lorsqu’il existe une suspicion clinique de sphérocytose, les tests diagnostiques les plus utilisés sont :
- Les tests de lyse (test de lyse au glycérol ou test rose),
- Le test de liaison à l’EMA.
En revanche, le test de résistance osmotique a montré une moindre sensibilité, notamment chez les très jeunes enfants. La sphérocytose héréditaire ne doit pas être confondue avec d’autres anémies hémolytiques telles que les formes auto-immunes et d’autres maladies érythrocytaires plus rares. Il s’agit de l’elliptocytose héréditaire et de la stomatocytose héréditaire. C’est la raison pour laquelle certains spécialistes procèdent à un diagnostic différentiel.
Maladie de Minkowski-Chauffard : traitement
Dans les crises hémolytiques sévères pouvant survenir dans la sphérocytose héréditaire, il est important d’initier la transfusion érythrocytaire. Cela doit se faire aussi rapidement que possible. La capacité de produire des globules rouges est généralement moindre chez les nouveau-nés et les nourrissons qu’à un âge plus avancé. Ainsi, la plupart des transfusions sont nécessaires au cours de la première année de vie. En effet, la plupart des personnes atteintes qui reçoivent des transfusions sanguines les premiers mois n’en auront plus besoin les années suivantes.
Le traitement par érythropoïétine humaine recombinante et prophylaxie à l’acide folique
Le traitement par l’érythropoïétine humaine recombinante peut réduire le besoin de transfusion chez les enfants de moins d’un an. Cette molécule est celle qui stimule la production de globules rouges. Chez les patients présentant une hémolyse importante, la moelle osseuse répond par une augmentation importante de la production de globules rouges. Il est donc conseillé d’utiliser une prophylaxie à l’acide folique. Le besoin est alors accru, car cela est indispensable à la production de ces érythrocytes.
La splénectomie
La seule thérapie efficace pour rendre les patients indépendants des transfusions est l’ablation de la rate encore appelée splénectomie. Cependant, compte tenu de la grande importance que revêt cet organe dans le développement du système immunitaire, elle doit être pratiquée seulement en cas de nécessité. En outre, elle doit se faire le plus tard possible et doit absolument être évitée avant l’âge de six ans.
En fait, les spécialistes la recommandent dans la sphérocytose héréditaire pour soulager les symptômes secondaires de l’anémie ou de la splénomégalie. Cela aide aussi à subvertir le retard de croissance ou les déformations squelettiques dues à une érythropoïèse exagérée. Elle prévient également la formation excessive de globules rouges immatures et sert à prévenir les calculs récurrents. Sauf en cas de rate très hypertrophiée, la splénectomie laparoscopique est devenue la méthode de choix dans la plupart des centres. De fait, elle présente certains avantages tels que les douleurs légères, une durée d’hospitalisation réduite et la correction de l’anémie seront également possibles.
Comme la splénectomie peut augmenter le risque de certaines infections graves, la chirurgie doit être précédée d’un programme de vaccination adéquat. Par la suite, il faudra la faire suivre de la prophylaxie antibiotique au moins jusqu’à l’âge de la majorité.
