La maladie de Wilson est une affection congénitale transmise de façon autonome récessive et peut donc être héritée à la fois du père et de la mère. Encore connue sous le terme « dégénérescence hépatolenticulaire », elle se caractérise par l’accumulation toxique de cuivre alimentaire dans l’organisme. Celle-ci peut se produire aussi bien dans le foie que le cerveau, ce qui altère les fonctions de ces organes. Cette maladie rare affecte également les reins, les yeux et les os. Potentiellement mortelle, elle nécessite une prise en charge immédiate. Quelles sont les informations à savoir sur la maladie de Wilson ?
Maladie de Wilson : généralités
La maladie de Wilson est une altération du métabolisme du cuivre présent dans l’organisme. Elle provoque alors son accumulation dans différents tissus, notamment au niveau du foie, des ganglions de la base et de la cornée. Dans des conditions physiologiques normales, le foie est chargé de filtrer l’excès de cuivre et de l’incorporer au liquide biliaire sécrété. Celui des personnes atteintes de la maladie de Wilson n’est plus en mesure de jouer ce premier rôle, le cuivre s’accumule donc.
Ces petites quantités de cuivre que contient le corps humain sont essentielles aux fonctions organiques normales. Toutefois, leur forte concentration peut être mortelle pour les patients souffrant de cette maladie. En règle générale, le cuivre est une puissante toxine cellulaire lorsqu’il est libre.
Les cellules se défendent en conséquence. Alors, elles le neutralisent et le lient aux protéines ainsi qu’autres composants intracellulaires. Lorsque cette substance est en excès, les mécanismes de défense échouent et des lésions tissulaires se produisent. La maladie est transmise par héritage génétique et a une prévalence comprise entre 10 et 30 cas par million de personnes. Elle est de ce fait rare.
Maladie de Wilson : causes
La maladie de Wilson est due à une altération du gène ATP7B, qui se situe sur le chromosome 13. Ce dernier n’assure plus sa fonction normale. En effet, ce gène a pour rôle de faciliter l’excrétion du surplus de cuivre par la bile. Lorsqu’il n’arrive plus à jouer ce rôle, le cuivre peut également s’accumuler. Ses concentrations sont alors si élevées qu’il peut s’échappe des cellules et circule dans le sang tout en atteignant les différents tissus.
Pathogenèse expliquée
Le cuivre est une substance présente dans certains aliments. Son absorption se produit dans l’intestin et à ce niveau, il se lie à l’albumine (une protéine du plasma) et atteint le foie. Chez une personne saine, le gène ATP7B facilite sa liaison avec une autre protéine appelée la céruloplasmine. C’est aussi une substance plasmatique qui également pour fonction de transporter le cuivre vers le foie.
En revanche, chez une personne malade, ce gène ne fonctionne pas. Par conséquent, il ne favorise pas la liaison entre la céruloplasmine et le cuivre. Celui-ci reste alors lié uniquement à l’albumine, n’est pas excrété donc s’accumule dans les cellules du foie. Ces dernières saturent toute capacité de stockage de cuivre en leur sein. De plus, le complexe cuivre-albumine est en excès et s’échappe des hépatocytes en pénétrant dans le sang. Le premier organe à en souffrir des conséquences est de ce fait le foie ; le cerveau, les reins et la cornée suivent.
Épandage du cuivre dans les tissus
Chez les victimes de la maladie de Wilson, le cuivre va dans le sang tout en restant lié à l’albumine. Cette liaison cuivre-albumine est beaucoup plus fragile que celle entre le cuivre et la céruloplasmine. En fait, il y a peu d’affinité entre les deux premiers. Lorsque le cuivre lié à l’albumine atteint les tissus et les différents organes, il rencontre des substances pour lesquelles il a plus d’affinité. Alors, il s’y lie et les conséquences sont que la concentration de cuivre dans le sang diminue. Par la suite, les tissus et les organes contiennent ainsi du cuivre en excès.
Hérédité
La maladie de Wilson est une affection héréditaire autosomique de type récessif. Elle est autosomique, car le gène ATP7B se situe sur le chromosome 13, un chromosome non sexuel. La maladie est récessive, puisque l’allèle muté, responsable de la pathologie, est récessif par rapport à celui sain. Pour en être atteinte, une personne doit avoir les deux allèles mutés. En fait, un seul allèle muté n’est pas suffisant pour provoquer la maladie. Environ une personne sur 100 est porteuse d’un allèle ATP7B modifié.
Maladie de Wilson : symptômes
Bien qu’il s’agisse d’une maladie génétique héréditaire, il n’y a pas de perturbations dans les toutes premières années. Les premiers symptômes sont localisés dans le foie et apparaissent vers l’âge de six ans. C’est généralement le temps minimum nécessaire pour que le cuivre s’accumule en quantités nocives. Dans certains cas, le début des manifestations peut survenir à la fin de l’adolescence ou même vers l’âge de 30 à 40 ans. Au fil du temps, des troubles apparaissent également dans d’autres tissus. Ainsi, on distingue :
- Les manifestations hépatiques,
- Les symptômes liés à l’atteinte du cerveau,
- Les symptômes liés à l’altération des autres tissus.
Manifestations hépatiques
Le foie est le premier organe touché, car c’est le premier quartier où arrive le cuivre absorbé par le biais de l’alimentation. La santé du celui-ci se détériore progressivement. Alors, l’évolution commence généralement à l’adolescence et suit un cours donné :
- Hépatite,
- Cirrhose non sévère,
- Cirrhose sévère.
On peut également observer une insuffisance hépatique, car le foie n’est plus en mesure d’assurer ses fonctions. Les signes typiques de cette pathologie comprennent la jaunisse, les douleurs abdominales, l’hypertrophie du foie (hépatomégalie) et la splénomégalie (hypertrophie de la rate. Certaines victimes peuvent avoir des vomissements.
Symptômes liés à l’atteinte du cerveau
Le cuivre n’atteint le cerveau que lorsque le foie ne peut plus le maintenir confiné dans ses propres cellules. Les dépôts dans le cerveau provoquent alors des dommages neurologiques d’une autre nature. Les symptômes sont ainsi une lenteur des mouvements, les tremblements des membres, les difficultés à avaler et à écrire.
Les patients présentent également des difficultés d’élocution, une instabilité lors de la marche, des crises épileptiques, une faiblesse dans les muscles et une migraine. De plus, la maladie peut provoquer d’autres symptômes tels que :
- Les troubles du comportement,
- Les changements d’humeur,
- L’incapacité à se concentrer,
- La dépression,
- Les changements de la personnalité,
- La démence.
S’ils ne sont pas traités, les dommages neurologiques s’aggravent de plus en plus. Par conséquent, le patient devient complètement dépendant des autres, pour se nourrir et se déplacer.
Symptômes liés à l’atteinte des autres tissus
La cornée de l’œil présente un trouble typique de la maladie de Wilson. C’est ce qu’on appelle l’anneau de Kayser-Fleischer qui consiste en une formation circulaire de couleur brun verdâtre. De plus, le cuivre peut également se déposer dans les reins, ce qui entraîne des lésions rénales. Ces dernières peuvent provoquer à leur tour une présence d’acides aminés dans les urines [aminoacidurie], de glucose [glycosurie], de phosphore [phosphaturie].
On note également la présence d’acide urique ainsi que de calcium dans les urines. Dans des conditions normales, toutes ces substances perdues seraient réabsorbées. Ainsi, l’accumulation rénale de cuivre altère la structure et la réabsorption des substances encore utiles à l’organisme. Par ailleurs, les autres symptômes possibles de la maladie de Wilson sont la pancréatite, les avortements spontanés [chez les femmes enceintes], l’anémie et les troubles de menstruations.
Maladie de Wilson : diagnostic
La reconnaissance rapide de la maladie est difficile en raison de l’évolution souvent asymptomatique, en particulier à l’âge pédiatrique. Cela peut néanmoins débuter par la découverte de transaminases élevées lors de l’exécution de tests de routine.
Dosage de la céruloplasmine
Outre les causes virologiques, dans les examens de second niveau, il est possible de pratiquer le dosage de la céruloplasmine. C’est l’une des investigations en cas de suspicion de maladie de Wilson. Les faibles concentrations de céruloplasmine dans le sang initient une voie diagnostique spécifique.
Examen ophtalmologique et test d’urine
Le plus souvent, les spécialistes recommandent un examen ophtalmologique et un test d’urine. Ce dernier peut révéler la présence de taux élevés de cuivre [cuprurie] dans les 24 heures. En outre, le premier examen va permettre de détecter un éventuel anneau de Kaiser-Fleischer. C’est une conséquence de l’accumulation de cuivre dans la cornée.
Ces données conduisent aujourd’hui à procéder aux investigations génétiques qui révèlent des mutations du gène ATP7B. Elles offrent par conséquent une confirmation du diagnostic. Toutefois, il convient de mentionner que ces dernières années, la recherche a parfois échoué à donner un résultat positif pour un diagnostic. Cela s’explique en fait par le grand nombre de variantes de la mutation, qui sont environ 400.
Tests génétiques
Il est également important de réaliser des tests génétiques pour le dépistage des apparentés au premier degré [parents]. Ainsi, cela va aider à identifier précocement la maladie ou l’état d’un porteur sain. Autrement dit, une personne atteinte de la maladie de Wilson n’est née que de deux parents sains et porteurs de la mutation.
IRM du cerveau
Ici, il est utile de réaliser une imagerie par résonance magnétique cérébrale, pour évaluer la présence d’altérations dans certaines zones. Ce sont par exemple, les noyaux de la base, la région du cerveau la plus touchée par l’accumulation de cuivre.
Biopsie du foie
Bien que n’étant plus obligatoire comme par le passé, la biopsie hépatique chez certains patients est toujours nécessaire. Il en est de même dans les cas douteux. Elle va permettre l’évaluation des taux de cuivre dans le tissu hépatique et du niveau d’atteinte hépatique. Une valeur élevée confirme généralement le diagnostic.
Maladie de Wilson : traitement
Le traitement de la maladie de Wilson doit être instauré le plus tôt possible et poursuivi à vie, même pendant la grossesse. L’arrêt peut précipiter une aggravation du patient sous la forme d’une insuffisance hépatique aiguë sévère nécessitant une transplantation hépatique. Par ailleurs, les options de traitement visent à éliminer le cuivre retenu avec des chélateurs de cuivre. Elles vont aussi permettre de réduire les effets toxiques de l’accumulation de cuivre en empêchant son absorption, par l’administration de zinc.
Médicaments chélateurs du cuivre
Il s’agit de la D-pénicillamine et de la trientine. Les deux se combinent avec le cuivre et sont excrétés dans l’urine, créant ainsi un bilan négatif. L’excrétion urinaire est nettement augmentée chez les patients traités, ce qui permet de vérifier la réponse au traitement.
D-pénicillamine
La D-pénicillamine D est administrée à la dose établie par un spécialiste et avant les repas. Elle est très efficace, mais présente l’inconvénient de provoquer des effets secondaires chez au moins 20 % des personnes traitées. L’aggravation des symptômes neurologiques, souvent irréversibles est particulièrement préoccupante.
Dans certains cas, il n’est pas nécessaire de substituer le traitement par D-pénicillamine à un autre médicament du fait de sa bonne tolérance. Alors, la dose de D-pénicillamine peut être réduite lorsque les symptômes ou signes de la MW ont disparu. Cela survient généralement après un an de traitement. Il convient aussi de prescrire de la pyridoxine pour éviter une carence en cette vitamine.
Trientine
Avec la trientine administrée à la même dose et de la même manière que la D-pénicillamine, seuls 20 % des cas neurologiques s’aggravent. Les patients peuvent l’utiliser comme médicament de première intention pour les patients atteints de symptômes neurologiques. Cela sert à réduire le risque d’aggravation.
Il faudra surveiller le traitement par la trientine, car le médicament peut provoquer les mêmes effets secondaires que la D-pénicillamine : lésions rénales, inhibition de la moelle osseuse et des troubles immunologiques.
L’un ou l’autre des deux médicaments est utile pour traiter la maladie avec expression hépatique. Par ailleurs, il est nécessaire de suivre périodiquement les patients sous traitement pour vérifier que l’excrétion urinaire de cuivre est désormais élevée. Cela indique une bonne observance du traitement.
Il est aussi possible de déterminer si des effets indésirables apparaissent [protéinurie, qui se traduirait par des lésions rénales]. Une réaction d’hypersensibilité peut apparaître dans les premiers jours après le début du traitement. Le patient présente alors de la fièvre, des éruptions cutanées et des adénopathies. Pour ce faire, il faut arrêter la D-pénicillamine et administrer des corticostéroïdes.
Administration de zinc
Les préparations d’acétate ou de sulfate de zinc, prises par voie orale, augmentent la synthèse de protéines endogènes intracellulaires. Ainsi, le cuivre de l’alimentation est retenu dans les cellules intestinales, ce qui empêche son absorption. Il se voit ensuite éliminé dans les fèces lorsque celles qui le contiennent sont desquamées.
Dans les cellules hépatiques, il se combine également avec une protéine, la métallothionéine, dont la synthèse a été stimulée par le zinc. Les préparations à base d’acétate ont une meilleure tolérance gastrique que les préparations à base de sulfate, mais les deux sont tout aussi efficaces. Ces médicaments sont dépourvus d’effets secondaires et il faudrait les prendre une demi-heure avant les repas et tout au long de la vie.
L’excrétion urinaire de cuivre n’est pas augmentée chez les patients prenant du zinc, car le zinc n’agit pas comme chélateur. Il est toutefois possible de mesurer celle de zinc pour vérifier l’observance du patient. Si les patients les évacuent moins, cela signifie qu’ils ne suivent pas bien le traitement.
Pour passer d’un traitement à l’autre, il suffit d’interrompre un jour les chélateurs et de reprendre le lendemain du zinc. Actuellement, les spécialistes recommandent l’administration de zinc comme premier traitement chez les patients asymptomatiques.
Interventions chirurgicales
Les interventions chirurgicales comprennent toutes les procédures de dérivation en cas d’hypertension portale décompensée et une transplantation hépatique. Cette dernière est justifiée chez les patients qui commencent par un tableau d’insuffisance hépatique aiguë sévère. Ceux qui présentent une complication de leur cirrhose, comme une ascite ou une hémorragie digestive peuvent également être des candidats.
La transplantation n’est pas justifiée chez les patients atteints des symptômes neurologiques, malgré le fait que certains ont vu leur état s’améliorer après l’opération. Elle donne quand même d’excellents résultats, avec 79 % de survie à un an.
Alimentation
Étant donné que le cuivre est également contenu dans les aliments pour prévenir son accumulation, il est recommandé de contrôler son absorption intestinale. Aussi, il faudra éviter la consommation d’aliments de forte teneur en cuivre comme le cacao, les mollusques, les noix et les crustacés. Le foie des animaux, les champignons et le brocoli sont également très riches en cette substance. En général, l’apport alimentaire quotidien en cuivre ne doit pas dépasser 2 mg.
Cas spécifiques
Il est possible d’initier le traitement en tenant compte des cas spécifiques.
Les femmes et la grossesse
Les patientes atteintes de la maladie de Wilson, mais qui présentent une pathologie hépatique peu avancée ne souffrent d’aucune altération de leur fertilité. Elles peuvent donc tomber enceintes. Il est préférable qu’elles remplacent la D-pénicillamine, si elles prenaient ce médicament, par une préparation de zinc.
Il faudrait respecter les mêmes doses afin d’éviter, d’une part, qu’une thérapie trop agressive puisse provoquer du cuivre chez le fœtus. D’autre part, cela réduit le risque la D-pénicillamine provoque une hyperlaxité de la peau chez le nouveau-né. Le traitement continue même après l’accouchement et si elles souhaitent continuer à allaiter. La présence de zinc dans le lait est très faible. Toutefois, les femmes enceintes doivent veiller à ne pas prendre de suppléments qui contiennent des minéraux avec du cuivre.
Les personnes atteintes d’insuffisance hépatique aiguë
Si le patient souffre d’encéphalopathie hépatique, les experts recommandent une transplantation hépatique urgente. Si ce n’est pas le cas, un traitement pharmacologique peut être tenté avec des doses croissantes de D-pénicillamine. Elles sont efficaces chez certains des patients avec des séances de dialyse à l’albumine.
Les patients asymptomatiques
Ce sont des patients chez qui la première manifestation a été la constatation d’une élévation des transaminases. Sont également dites asymptomatiques, les victimes qui ont découvert la maladie lors d’un examen de proches déjà diagnostiqués. Il est préférable d’utiliser le zinc, 50 mg une heure avant le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner. En fait, le risque de complications de la D-pénicillamine ne justifie pas son utilisation chez ces patients.
Maladie de Wilson : pronostic
La maladie de Wilson, lorsqu’elle est correctement traitée, a un pronostic favorable. Aussi, l’espérance de vie peut être comparable à celle de la population générale. Plus, les spécialistes initient tôt le traitement, meilleurs seront le pronostic et la qualité de vie. Intervenir tardivement, c’est courir le risque que le fonctionnement de certains organes soit irrémédiablement compromis. Dans les cas de lésions hépatiques avancées et irréversibles, le recours à la transplantation hépatique a permis la survie de nombreux patients.
