Ce que le médecin doit expliquer au patient lors de la prescription d’AVK (anticoagulant oral).

DCI

nom
commercial

demi-vie

dose par
comprimé

(mg)

posologie moyenne
pour un adulte

(mg/j)

temps de retour à la normale de la coagulation après arrêt du traitement (j)

t1/2 courte 

acénocoumarol

Sintrom®

Minisintrom®

8 h

4

1

4-8

2-3

phénindione*

Pindione®

5 à 10 h

50

25-100

2-4

t1/2 longue

tioclomarol

Apegmone®

24 h

4

4-8

2-4

fluindione*

Préviscan®

31 h

20

20-40

3-4

warfarine

Coumadine®

35 à 45 h

2 ou 10

4-10

4

Tableau 2
Indications des AVK et durées de traitement correspondantes.

indications

remarques

durée

thromboses veineuses profondes (TVP), embolies pulmonaires prouvées (imagerie), et prévention de leur récidive

en relais de l’héparine
en dehors d’un trouble grave de la coagulation, les données actuellement disponibles ne justifient pas la prolongation du traitement sur le seul argument d’une anomalie constitutionnelle ou acquise de la coagulation, lors d’un premier épisode thromboembolique

prévention primaire des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire en chirurgie de la hanche

la prévention repose habituellement sur les HBPM. La durée usuelle recommandée de l’héparinothérapie est de 10 jours. Si nécessaire, une anticoagulation prolongée par AVK est indiquée jusqu’à déambulation complète.

durée fonction du risque thromboembolique, à évaluer au cas par cas

prothèse valvulaire

les AVK sont un élément fondamental du traitement des patients porteurs d’une prothèse valvulaire

à vie pour les prothèses valvulaires mécaniques, et pour les prothèses valvulaires biologiques quand existe un autre facteur de risque thrombotique (notamment fibrillation auriculaire)
 pendant les 3 mois postopératoires après implantation d’une bioprothèse, en l’absence de facteur de risque surajouté

rétrécissement mitral (RM)

en cas d’insuffisance mitrale ou de valvulopathie aortique

en cas de fibrillation auriculaire paroxystique ou chronique

dans les suites d’un infarctus du myocarde

en prévention des thromboses sur cathéter

à très faible posologie, ne modifiant pas l’INR

tant que le cathéter est en place

Tableau 4
Circonstances où l’utilisation des AVK est déconseillée

Devant une douleur ou un syndrome inflammatoire nécessitant un traitement, l’acide salicylique et les AINS doivent être évités compte tenu d’une majoration du risque hémorragique. On s’adressera plutôt aux antalgiques (paracétamol) et aux anti-inflammatoires stéroïdiens.

L’association aux AVK d’acide acétylsalicylique à visée antiagrégante plaquettaire (100 mg/j) fait l’objet d’évaluation dans certaines indications. Cette association ne peut pas être recommandée en routine en l’état actuel des connaissances.

En cas de contre-indication aux AVK ou lorsque le rapport bénéfice/risque apparaît défavorable, on peut utiliser, suivant les cas, soit l’héparine (notamment, dans les situations à risque hémorragique), l’héparine non fractionnée dont la demi-vie est plus courte, soit un antiagrégant plaquettaire.

Les AVK à demi-vie courte : acénocoumarol (Sintrom®, Minisintrom®) et phénindione (Pindione®), peuvent être administrés en une ou deux prises par jour, à 12 heures d’intervalle. En cas de prise unique, la concentration plasmatique varie pendant le nycthémère, mais cela n’a très probablement pas d’incidence sur l’efficacité anticoagulante. Une prise unique facilite par ailleurs l’observance.
Les AVK à demi-vie longue s’administrent en une prise par jour.
La réversibilité de l’action dépend à la fois de la demi-vie d’élimination du produit utilisé, et de la vitesse de renouvellement des facteurs vitamine K dépendants, donc de leur demi-vie propre. La vitamine K1 permet facilement de neutraliser l’action du produit. Ce point n’est donc pas un critère de choix en faveur des AVK à demi-vie courte.
Bien qu’il n’y ait pas de données cliniques permettant de recommander systématiquement le choix des AVK à demi-vie longue, il existe un assez large consensus professionnel pour considérer qu’ils permettent une meilleure stabilité du traitement.

Il n’y a pas de différence d’efficacité clinique entre les familles chimiques. Le risque hémorragique est identique. Cependant, certains effets indésirables sont spécifiques à certaines familles :

Les indanediones peuvent entraîner des accidents immuno-allergiques : insuffisances rénale aiguë, hépatique, médullaire, éruptions cutanées, réactions fébriles et arthralgies. Ces réactions imposent l’arrêt du traitement, sont alors réversibles, et contre-indiquent sa réintroduction ou celle d’un autre indanedione. L’utilisation d’un coumarinique sera alors possible.

Les dérivés coumariniques peuvent entraîner des éruptions cutanées (urticaire, prurit) réversibles à l’arrêt immédiat du traitement, et contre-indiquant sa reprise.

Les grands essais thérapeutiques ont essentiellement concerné la warfarine.
Chez certains patients difficiles à équilibrer, on peut essayer de changer de spécialité, en choisissant une molécule de demi-vie et/ou de famille chimique différentes.

En début de traitement, les contrôles doivent être réalisés habituellement tous les deux à quatre jours jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone thérapeutique lors de 2 contrôles consécutifs. Les contrôles seront ensuite réalisés 2 à 3 fois par semaine pendant les deux ou trois premières semaines, puis ensuite élargis progressivement jusqu’à un minimum d’un INR toutes les quatre semaines, même chez un patient correctement équilibré. En cas de modification posologique, de maladie intercurrente, d’introduction ou de retrait d’un médicament, de vomissements, de diarrhée, les contrôles doivent être de nouveau faits de façon rapprochée jusqu’à stabilisation. Les contrôles doivent également être plus rapprochés en cas d’anticoagulation chroniquement instable.

Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier. Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n’est qu’en cas d’anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu’il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d’aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K :

	Abats		Choucroute		Fenouil
	Avocat		Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles		Foie
	Brocolis				Laitue
	Carottes		Epinard		Tomates

Sous réserve de vérifier que l’INR se situe entre 2 et 2,5, il semble possible de poursuivre le traitement par AVK lors de ponctions ou cathétérismes de veines superficielles ou d’artères, de ponction sternale, de biopsie ou petite chirurgie cutanée, d’examens endoscopiques sans biopsie ou d’extractions dentaires simples.

En cas d’intervention chirurgicale plus lourde, la décision est prise en concertation entre le médecin traitant, l’anesthésiste et le chirurgien. En cas d’intervention programmée, il est recommandé d’interrompre l’AVK 3 à 4 jours avant l’intervention, qui sera réalisée quand l’INR sera < 1,5. Dans les situations à risque thrombotique élevé, une héparinothérapie doit être introduite quand l’INR est inférieur à 2. L’intervention pourra être réalisée après une interruption de l’héparine de 4 heures (HNF) à 12 heures (HBPM). L’héparine sera reprise après le geste chirurgical jusqu’à l’obtention d’un INR supérieur à 2 sous AVK.

Pour une intervention programmée, si l’INR reste > 2 la veille de l’intervention, une petite dose de vitamine K1 (par exemple 1 mg per os) permet habituellement d’obtenir le lendemain un INR autorisant l’intervention.

En cas d’intervention chirurgicale très urgente, on peut utiliser du concentré de facteurs vitamine K dépendants (PPSB, Kaskadil®).

Le moment de la reprise de l’AVK en postopératoire est fonction de chaque cas et notamment du risque hémorragique.

Le risque de thrombose augmentant avec l’âge, les sujets âgés, comme les jeunes, bénéficient d’un traitement par AVK. Toutefois, le risque d’accidents hémorragiques est également plus élevé, du fait de l’âge, des comorbidités, des médicaments fréquemment associés, d’une augmentation de sensibilité aux AVK, des possibles altérations des fonctions cognitives avec risque d’erreur de prise. Pour ces raisons, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé dans cette tranche d’âge ; l’INR souhaité est souvent dans la limite inférieure de la fourchette préconisée et la surveillance doit être plus rapprochée que chez l’adulte plus jeune. Tout doit être mis en oeuvre pour limiter les risques d’erreurs de prise (heure régulière de prise, pilulier, supervision par un membre de la famille ou une infirmière à domicile)

La dose d’équilibre est en règle générale 50 à 75% de celle d’un adulte plus jeune. Le traitement doit donc être commencé à faible posologie. (en règle générale, demi dose).

4.8.2. Insuffisant rénal chronique (Clairance créatinine < 20 ml/min) et patient en
hémodialyse

Les AVK sont classiquement déconseillés dans cette situation. S’ils doivent absolument être utilisés, les doses initiales doivent être plus faibles. La surveillance de l’INR doit être plus rapprochée, au minimum hebdomadaire.

Bien que d’utilisation rare, les AVK peuvent être utilisés chez l’enfant dans les mêmes indications que chez l’adulte. Il y a toutefois peu d’études spécifiques à la pédiatrie, et les recommandations sont en partie extrapolées de celles en vigueur chez l’adulte. Il existe des données cliniques pour la warfarine (Coumadine), l’acénocoumarol (Sintrom, Minisintrom,) et la fluindione (Préviscan).

La prescription d’un AVK chez l’enfant relève toujours d’un avis très spécialisé.
Après l’âge de 3 ans, la posologie rapportée au kilo de poids est proche de celle de l’adulte. Avant 3 ans, une posologie par kilo plus forte est nécessaire. Les présentations existantes sont rarement adaptées.

4.8.4. Grossesse, allaitement, contraception

Les AVK franchissent la barrière placentaire et pourraient donc favoriser des complications hémorragiques chez le foetus. Ils peuvent par ailleurs être tératogènes lorsqu’ils sont administrés pendant le premier trimestre de la grossesse. La possibilité de fausse couche est rapportée pendant toute la durée de la grossesse. Au 3^ème trimestre, une hypocoagulabilité excessive, liée à un surdosage en AVK, pourrait entraîner des morts foetales in utero.

En conséquence, la prescription des antivitamines K doit être réservée exclusivement aux cas où l’héparine ne peut être utilisée.

La prescription ou la poursuite d’un AVK chez une femme enceinte relève toujours d’un avis très spécialisé impliquant le médecin traitant, le cardiologue et le gynécologue-accoucheur. Elle concerne essentiellement les femmes porteuses d’une prothèse valvulaire mécanique.

Les indanediones sont contre-indiqués pendant l’allaitement. Il y a peu de données sur les coumariniques qui sont à éviter.

Il est indispensable d’assurer une contraception efficace chez la femme en âge de procréer traitée par AVK, y compris lorsqu’elle a des antécédents de maladie thrombo-embolique. Les dispositifs intra-utérins sont contre-indiqués. Cette contraception relève du médecin traitant qui n’hésitera pas à s’entourer des conseils qui lui semblent nécessaires.

La résistance peut être biologique ou clinique.
La résistance biologique est une impossibilité d’obtenir une hypo-coagulabilité malgré des doses d’antivitamines K supérieures aux doses usuelles, en pratique doubles des doses habituelles.

Après avoir vérifié avec le laboratoire les conditions de prélèvement, d’acheminement et de réalisation de l’INR, elle doit faire évoquer :

Si nécessaire, les doses d’AVK peuvent être augmentées sous surveillance rapprochée de l’INR.

La résistance clinique correspond à la persistance ou la récidive d’un accident thrombotique malgré un traitement antivitamines K a priori bien équilibré. Il convient toutefois de vérifier la réalité de l’hypocoagulabilité, en précisant tout d’abord l’INR lors de l’accident thrombotique. Certains patients ont des anomalies de l’hémostase qui rendent l’INR difficilement interprétable (anticoagulant de type lupique, anomalie du fibrinogène…), et nécessitent le recours à un avis spécialisé. Il faut également vérifier avec le laboratoire les conditions de réalisation de l’INR.

En cas de résistance clinique vraie, il convient de rechercher une cause favorisante méconnue de récidive thrombotique, notamment un cancer.

4.10. Comment éviter les complications hémorragiques ?

Les hémorragies sont les plus fréquentes et les plus graves des complications des AVK. Elles occupent actuellement en France la première place des accidents iatrogènes entraînant l’hospitalisation. Elles sont essentiellement favorisées par un INR trop élevé, bien que cet élément soit inconstant. Le risque augmente de façon linéaire quand l’INR dépasse 3. Le risque est plus important dans le premier mois ou les trois premiers mois de traitement. Mais il augmente aussi avec la durée du traitement. La recherche d’éléments simples permet de repérer les patients ayant un risque individuel élevé :

patient de plus de 65 ans  antécédent d’accident vasculaire cérébral  antécédent d’hémorragies digestives  facultés intellectuelles déficientes  grande variabilité des INR en début de traitement

comorbidités : infarctus du myocarde récent  insuffisance rénale : créatinémie > 130 µmol/l (14.7 mg/l) diabète hématocrite < 30 %

En pratique, leur prévention repose sur :

	l’évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, lors de l’initiation du traitement mais aussi lors de son renouvellement, ce qui implique notamment de savoir parfois renoncer aux AVK chez les patients a priori non observants ;
	le respect des indications, contre-indications, précautions d’emploi et durées de traitement validées ;
	l’éducation des patients, prévenus des dangers de l’automédication, de la nécessité de contrôles réguliers dans le même laboratoire dans la mesure du possible, avec tenue d’un carnet, de la nécessité de consultation rapide en cas d’hémorragie même minime ou d’augmentation excessive de l’INR ;
	le respect du contrôle au minimum mensuel de l’INR, et l’abandon du TP ;
	une fréquence renforcée du contrôle de l’INR chez les sujets à risque individuel élevé, et, chez tous les sujets, lors de tout événement intercurrent susceptible de déséquilibrer le niveau d’anticoagulation ;
	un inventaire soigneux et régulier de toutes les coprescriptions, analysées sous l’angle de leurs interactions potentielles ;
	la connaissance des associations déconseillées (notamment aux AINS ou acide acétylsalicylique =< 3 g/j) ou interdites : acide acétylsalicylique > = 3 g/j, phénylbutazone, miconazole ;
	la recherche d’un avis spécialisé avant toute association AVK et acide acétylsalicylique (=< 100 mg/j), qui doit être strictement réservée aux circonstances où son intérêt est démontré ;
	l’abandon des doses de charge en début de traitement ;
	une bonne coordination entre le médecin prescripteur initial, souvent spécialiste libéral ou hospitalier, et le médecin traitant amené à réaliser les adaptations posologiques de début de traitement ;
	une prise en charge adéquate et rapide en cas d’INR trop élevé et (ou) de complication hémorragique ;
	Le rôle important d’alarme des laboratoires de biologie ;
	la réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement par AVK, pouvant conduire à les arrêter, soit après une durée de traitement préalablement définie comme limitée (cf. tableau 2), soit parce que le risque de la poursuite du traitement apparaît à un moment supérieur au bénéfice que l’on peut en attendre (par exemple chez un patient avec des INR très difficiles à équilibrer). Dans ce cas, une discussion collégiale doit évaluer les alternatives thérapeutiques (antiagrégants, héparine).

Circonstances

Conduite à tenir

INR <5, pas de saignement, pas d’intervention chirurgicale prévue

Supprimer la prochaine prise puis réduire les doses ultérieures

INR entre 5 et 9, pas de saignement ou minime

Arrêter les prises, prescrire 1 à 2 mg de Vitamine K1 per os, INR quotidien, reprendre l’AVK à plus faible dose lorsque l’INR revient dans la zone thérapeutique

INR >9, pas de saignement, bonne compréhension des consignes

3 à 5 mg de vitamine K1 per os (ou 1 à 1,5 mg IV en perfusion lente), INR 6 heures après (renouveler vitamine K1 si l’INR n’a pas suffisamment diminué), reprendre l’AVK à plus faible dose lorsque l’INR revient dans la zone thérapeutique

INR >9, hémorragie même minime, ou doute sur la capacité à suivre les consignes

idem + hospitalisation

Saignement majeur, ou INR très élevé

Hospitalisation, vitamine K1 10 mg en IV lent, à renouveler si nécessaire toutes les 6 heures selon le degré d’urgence, et PPSB (Kaskadil ®) et(ou) si besoin, perfusions de plasma frais congelé (PFC).

Après traitement par de fortes doses de vitamine K1, un délai sera observé avant le retour à l’efficacité des AVK. Dans ce cas, il faudra utiliser de l’héparine en attendant que les AVK soient efficaces, et surtout éviter de trop augmenter la posologie de ces derniers.

ANNEXE : Ce que le médecin doit expliquer au patient lors de la prescription d’AVK (anticoagulant oral).

Prenez votre anticoagulant tous les jours à la même heure, habituellement le soir.

Il est très dangereux de prendre d’autres médicaments que ceux prescrits par votre médecin, y compris les médicaments en vente libre ou ceux qui peuvent vous paraître anodins. Ils peuvent, en effet, augmenter l’activité de l’anticoagulant et donc le risque d’hémorragie, ou au contraire le diminuer et faciliter les accidents de thrombose (vaisseau qui se bouche). Ne prenez jamais d’aspirine, même en cas de douleur ou de fièvre : votre médecin pourra vous prescrire un autre médicament efficace en cas de douleur ou de fièvre.

Lors d’une consultation chez un médecin, d’une hospitalisation, d’un soin dentaire, d’un soin infirmier, d’un entretien avec un pharmacien, précisez toujours que vous prenez un traitement anticoagulant et mentionnez le nom du médicament et la dose.

Vous devez éviter de recevoir une injection intramusculaire.

Un traitement anticoagulant doit être surveillé par une prise de sang régulière. Une prise de sang au minimum mensuelle est indispensable , mais votre médecin pourra estimer qu’un contrôle plus fréquent est nécessaire, notamment en début de traitement anticoagulant, ou s’il doit modifier votre traitement (introduction ou arrêt d’un autre médicament), ou si votre traitement est difficile à équilibrer.

Cette prise de sang permet de mesurer l’INR. Votre INR doit être à 2,5 (zone thérapeutique entre 2 et 3), sauf cas particulier, par exemple si on a remplacé une de vos valves cardiaques par une valve artificielle mécanique : l’INR doit alors être plus élevé. Dans ce cas votre médecin vous précisera quel INR est souhaitable.

Portez toujours sur vous, (dans votre portefeuille), une carte de traitement par AVK ou une photocopie de votre ordonnance avec l’ensemble de votre traitement dont les AVK.

Faites toujours faire cette prise de sang dans le même laboratoire, sauf impossibilité. N’oubliez pas d’en récupérer le résultat le jour même et de le communiquer à votre médecin traitant. Notez régulièrement le résultat (avec la date) dans un petit carnet.

Si l’INR est trop élevé (le plus souvent donc supérieur à 3), ou en cas de saignement anormal, ne prenez pas votre anticoagulant et téléphonez immédiatement à votre médecin (ou son remplaçant). S’il n’est pas joignable, appelez le médecin de garde. Il est nécessaire de recueillir un avis médical dans la journée.

Si l’INR est très élevé, supérieur à 5, ou en cas de saignement important, ne prenez pas votre anticoagulant, appelez le SAMU (n° 15) où un médecin vous indiquera la meilleure conduite à tenir : consultation immédiate avec votre médecin ou le médecin de garde, ou hospitalisation en urgence.

Si l’INR est trop bas (généralement inférieur à 2), appelez votre médecin (ou son remplaçant) pour adapter le traitement. S’il n’est pas joignable immédiatement, prenez la dose habituelle de votre médicament plus ¼ de comprimé. Joignez impérativement votre médecin (ou son remplaçant) dans la demi journée.

Certains patients, traités par un anticoagulant oral depuis de nombreuses années, ont eu l’habitude de faire surveiller leur TP. Il s’agit d’une méthode ancienne de surveillance, moins adaptée, qui est aujourd’hui remplacée par la surveillance de l’INR.

Une contraception est indispensable. Les patientes qui souhaitent programmer une grossesse doivent en informer leur médecin ; sauf cas particulier le traitement devra être interrompu.

ANTIVITAMINES K (Voie orale)