La poly­ar­thrite rhu­ma­toïde (PR) est une mala­die inflam­ma­toire chro­nique, peu fré­quente, sys­té­mique et poten­tiel­le­ment inva­li­dante, d’étiologie mal défi­nie. Son diag­nos­tic se base le plus sou­vent sur une ana­mnèse, des exa­mens d’imagerie et des ana­lyses diverses. Ces der­nières peuvent révé­ler la pré­sence de plu­sieurs mar­queurs bio­lo­giques qui ont fait l’objet de recherches récentes. Que sont-ils ? Quels en sont les plus cou­ram­ment uti­li­sés et quelle est leur uti­li­té dans le diag­nos­tic de la PR ? Que révèlent ces biomarqueurs ?

Marqueurs de la PR : présentation

Les mar­queurs de la PR sont des sub­stances, molé­cules ou fac­teurs bio­lo­giques dont la quan­ti­té éle­vée peut indi­quer une poly­ar­thrite rhu­ma­toïde. Pour éta­blir un diag­nos­tic plus pré­cis afin de pro­cé­der à une meilleure prise en charge, ils sont recher­chés lors des tests biologiques.

Les cher­cheurs ont pu étu­dier ces mar­queurs à dif­fé­rents endroits. Par exemple, on peut les retrou­ver dans le sang, dans l’urine, dans le tis­su syno­vial ou dans le liquide syno­vial. On parle alors de mar­queurs solubles.

D’un autre côté, ces fac­teurs peuvent être de dif­fé­rentes natures, à savoir :

• Auto-anti­corps,
• Mar­queurs génétiques,
• Mar­queurs du remo­de­lage osseux.

Ils sont éga­le­ment liés à dif­fé­rents résul­tats (mar­queurs pro­nos­tiques et mar­queurs diagnostiques).

Par ailleurs, il faut noter que ces anti­corps ne sont pas spé­ci­fiques. Néan­moins, leur pré­sence chez les patients qui pré­sentent un tableau cli­nique carac­té­ris­tique joue un rôle impor­tant. En effet, ils sont utiles aus­si bien dans la phase diag­nos­tique que celle pro­nos­tique. De plus, il a été démon­tré ceci. Des taux éle­vés de cer­tains d’entre eux au cours des pre­miers stades de la PR semblent être asso­ciés à un risque accru de lésions arti­cu­laires graves.

À noter que ces anti­corps peuvent aus­si être pré­sents chez des vic­times atteintes d’autres mala­dies, mais aus­si chez des per­sonnes saines.

Marqueurs de la PR : liste

Les mar­queurs les plus cou­ram­ment recher­chés dans le diag­nos­tic de la poly­ar­thrite sont :

• Les fac­teurs rhu­ma­toïdes (FR),
• Les anti­corps anti-pep­tides cycliques citrul­li­nés (CCP),
• Les AC anti­nu­cléaires (AAN), 
• Les AC anti-péri­nu­cléaires (APN),
• Les anti­corps anti­ké­ra­tine (AAK),
• L’antigène d’histocompatibilité HLA-DR4.

Outre ces mar­queurs, il peut être utile d’évaluer des indices d’inflammation comme la vitesse de sédi­men­ta­tion des éry­thro­cytes (VS) et la pro­téine C réac­tive (CRP).

Les facteurs rhumatoïdes (FR)

Les fac­teurs rhu­ma­toïdes (FR) sont des indi­ca­teurs de labo­ra­toire, utiles pour déter­mi­ner la pré­sence d’une inflam­ma­tion ou d’une alté­ra­tion du sys­tème immu­ni­taire. Ce sont aus­si des auto-anti­corps, c’est-à-dire une immu­no­glo­bu­line capable de recon­naître et d’attaquer les tis­sus de l’organisme auquel elle appar­tient. Ceux-ci sont recon­nus à tort comme étrangers.

Leur mesure est prin­ci­pa­le­ment uti­li­sée, comme évo­quée, pour le diag­nos­tic de la poly­ar­thrite rhu­ma­toïde. Cepen­dant, cela peut éga­le­ment ser­vir à éta­blir un diag­nos­tic dif­fé­ren­tiel entre cette patho­lo­gie et d’autres affec­tions carac­té­ri­sées avec des symp­tômes similaires.

En outre, on a pu noter des concen­tra­tions éle­vées de FR chez des patients atteints d’autres mala­dies, essen­tiel­le­ment auto-immunes (syn­drome de Sjö­gren). Cela inclut aus­si les infec­tions bac­té­riennes, virales ou para­si­taires chroniques.

Par ailleurs, on estime que les FR ne sont posi­tifs que dans envi­ron 70 % des cas de mala­die mani­feste. De plus, un lien a été éta­bli entre leurs concen­tra­tions et la sévé­ri­té de la PR. Par exemple, grâce à quelques études, on a pu remar­quer qu’au début de cette affec­tion, seule­ment la moi­tié des patients sont posi­tifs. On pré­cise que cela dépend du dosage de la FR.

FR : synthèse

Les fac­teurs rhu­ma­toïdes sont syn­thé­ti­sés par les plas­mo­cytes du tis­su syno­vial et des gan­glions lym­pha­tiques. Ce sont des anti­corps qui appar­tiennent géné­ra­le­ment à la classe des immu­no­glo­bu­lines IgM, diri­gés contre les anti­corps de la classe des immu­no­glo­bu­lines IgG. Ils forment ain­si un com­plexe immun avec leur anti­gène qui cir­cule dans le sang, sti­mu­lant la libé­ra­tion de média­teurs inflam­ma­toires des tis­sus. Cela déclenche éga­le­ment d’importantes réac­tions inflam­ma­toires au niveau des arti­cu­la­tions. Aus­si, ces mar­queurs ne peuvent pas être consi­dé­rés comme la cause de la mala­die arti­cu­laire. Tou­te­fois, ils peuvent donc contri­buer au main­tien de l’inflammation synoviale.

FR : indications dans la PR

Le rôle bio­lo­gique des fac­teurs rhu­ma­toïdes n’est pas encore bien com­pris. Néan­moins, le test per­met de détec­ter et de mesu­rer leur concen­tra­tion dans le sang. Le pro­fes­sion­nel peut ain­si l’exiger en cas de dou­leurs arti­cu­laires et de sen­sa­tion de fatigue qu’il soup­çonne d’être asso­ciées à la (PR).

Cepen­dant, le résul­tat doit être éva­lué dans le cadre d’un tableau cli­nique com­plet. En réa­li­té, on peut recom­man­der ce test en conjonc­tion avec d’autres tests liés à diverses mala­dies auto-immunes. Il s’agit essen­tiel­le­ment des tests d’auto-anticorps sus­men­tion­nés.

FR : valeurs de référence

Selon les labo­ra­toires, et donc sui­vant les tech­niques employées, les valeurs de réfé­rence peuvent varier. Tou­te­fois, en géné­ral, le seuil de posi­ti­vi­té est de 20 UI/ml (uni­té inter­na­tio­nale de mesure par ml) pour l’analyse qualitative.

FR : déroulement et interprétation des résultats

Avant de subir le test, le patient doit obser­ver un jeûne pen­dant au moins 8 à 10 heures. Il devra aus­si consom­mer une quan­ti­té modé­rée d’eau. De plus, il devra avoir été en posi­tion ver­ti­cale durant au moins 30 minutes.

En géné­ral, le pro­fes­sion­nel de san­té pré­lève un échan­tillon de sang de la vic­time. L’examen peut être réa­li­sé grâce à l’une des tech­niques suivantes :

• Le test au latex,
• Le test de Waa­ler Rose.

Le test au latex

Le test au latex uti­lise une réac­tion d’agglutination avec une sus­pen­sion de par­ti­cules de latex sen­si­bi­li­sées avec des IgG humaines. Si le sérum du patient contient des IgM fac­teur rhu­ma­toïde, il se lie­ra aux IgG pro­vo­quant l’agglutination des par­ti­cules de latex.

Ce test per­met à la fois la déter­mi­na­tion qua­li­ta­tive (sans dilu­tion de l’échantillon) et quan­ti­ta­tive des fac­teurs rhu­ma­toïdes. De plus, il est très sen­sible et devient très vite posi­tif, mais il est moins spécifique.

Par exemple, sa sen­si­bi­li­té diag­nos­tique, de 75 à 80 %, est for­te­ment influen­cée par quelques para­mètres (durée et phase cli­nique de la mala­die). Il a une faible spécificité.

En cas d’agglutination, le résul­tat est posi­tif. Dans ce cas, il est pos­sible de pro­cé­der à un titrage quan­ti­ta­tif en guise d’approfondissement et de confir­ma­tion. Des valeurs éle­vées de fac­teurs rhu­ma­toïdes sont pré­sentes chez la plu­part des per­sonnes atteintes de poly­ar­thrite rhu­ma­toïde. On pré­cise qu’elles varient selon le seuil et le pro­to­cole uti­li­sé par les dif­fé­rents laboratoires.

Par ailleurs, un test posi­tif peut révé­ler les causes suivantes :

• Poly­ar­thrite rhu­ma­toïde (80 %),
• Syn­drome de Sjö­gren (95 %),
• Lupus éry­thé­ma­teux dis­sé­mi­né (50 %),
• Sclé­ro­der­mie (50 %).

En cas de pour­cen­tage infé­rieur à 30 %, il indique des néo­plasmes, des para­pro­téi­né­mies, dys­glo­bu­li­né­mies, des infec­tions bac­té­riennes et virales aiguës ou chro­niques. De même, des para­si­toses, des sar­coï­doses, des fibroses pul­mo­naires, le dia­bète peuvent être mis en évidence.

Le test de Waaler Rose

Dans ce test, les micro­sphères de latex sont rem­pla­cées par des héma­ties (glo­bules rouges) de mouton.

Elles sont ensuite mises en réac­tion avec un sérum de lapin immu­ni­sé contre elles. En par­ti­cu­lier, dans le test de Waa­ler Rose, les héma­ties de mou­ton sta­bi­li­sées et sen­si­bi­li­sées sont mises en contact avec un anti­sé­rum. Ce der­nier contient des anti­corps diri­gés contre les héma­ties de mou­ton pré­pa­ré chez le lapin (IgG de lapin anti-éry­thro­cytes de mouton).

Ce sys­tème est mis en contact avec le sérum du patient qui pos­sède des anti­corps (le fac­teur rhu­ma­toïde IgM). Ceux-ci sont diri­gés contre les IgG simi­laires à ceux du lapin. Le pro­duit de la réac­tion sera alors agglu­ti­né pro­por­tion­nel­le­ment à la quan­ti­té de fac­teurs rhu­ma­toïdes présente.

Ce test est moins sen­sible, mais déci­dé­ment plus spé­ci­fique que le test au latex. En effet, l’agglutination des glo­bules rouges n’est consi­dé­rée comme signi­fi­ca­tive que pour des dilu­tions sériques.

Au micro­scope, les méde­cins exa­minent la pré­sence ou l’absence d’agglutination visible immé­dia­te­ment après avoir ajou­té le réac­tif au sérum du patient. La pré­sence d’agglutination de ces glo­bules rouges supé­rieure à 8 UI/ml de sérum indique que le test est positif.

Ce der­nier à son tour indique une poly­ar­thrite rhu­ma­toïde (supé­rieure à 60 %) et un syn­drome de Sjö­gren (70 %). Dans des pour­cen­tages infé­rieurs, il peut s’agir de fibrose pul­mo­naire, leish­ma­niose, tuber­cu­lose, lèpre, mala­die du foie, etc.

Les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (CCP)

Les anti­corps anti-CCP, anti­corps anti-pep­tides cycliques citrul­li­nés sont des auto-anti­corps pro­duits par le sys­tème immu­ni­taire contre les pep­tides cycliques citrul­li­nés. La citrul­line est un acide ami­né, une sub­stance pro­duite dans des condi­tions nor­males par l’organisme lors du méta­bo­lisme de l’arginine.

Chez cer­taines per­sonnes, la conver­sion de l’arginine en citrul­line pro­voque la pro­duc­tion de pep­tides cycliques citrul­li­nés, des struc­tures en forme d’anneau.

Les anti­corps anti-CCP sont sou­vent détec­tables dans le sang des patients atteints de poly­ar­thrite rhu­ma­toïde. Par consé­quent, comme les FR, ils peuvent être uti­li­sés en conjonc­tion avec d’autres tests pour éta­blir un diag­nos­tic définitif.

Il faut pré­ci­ser que les recherches ont mon­tré que les anti­corps anti-CCP ont une sen­si­bi­li­té et une spé­ci­fi­ci­té égales ou supé­rieures à celles du fac­teur rhu­ma­toïde. Ils sont aus­si plus sus­cep­tibles d’être posi­tifs dès les pre­miers stades de la maladie.

Selon l’American Col­lege of Rheu­ma­to­lo­gy (ACR), les anti­corps anti-CCP sont détec­tables chez envi­ron 60 à 70 % des vic­times de la PR atteintes aux stades pré­coces. Autre­ment dit, on peut détec­ter des concen­tra­tions éle­vées déjà 3 à 6 mois après le début des symptômes.

Anti-CCP : outil pronostique et diagnostique

La pré­sence des anti­corps anti-CCP est utile, aus­si bien en phase de diag­nos­tic que comme outil pro­nos­tique. C’est-à-dire qu’ils per­mettent de faire une pré­dic­tion sur l’évolution et la sévé­ri­té des symp­tômes dans le temps.

De fait, les patients posi­tifs aux anti-CCP pour­raient en effet connaître une évo­lu­tion plus agres­sive de la mala­die. Tou­te­fois, si évi­dem­ment les fac­teurs en cause sont nom­breux, ce ne sont donc que des sta­tis­tiques. De plus, un diag­nos­tic pré­coce per­met d’émettre l’hypothèse d’une évo­lu­tion net­te­ment plus favorable.

Anti-CCP : déroulement du test

Aucune pré­pa­ra­tion spé­ciale n’est géné­ra­le­ment requise pour cet exa­men. Le four­nis­seur de soins pré­lève un échan­tillon de sang dans une veine du bras.

Un test d’anticorps anti-CCP posi­tif ne per­met pas un diag­nos­tic immé­diat et auto­ma­tique de la poly­ar­thrite rhu­ma­toïde. Cer­tains patients pré­sen­tant des symp­tômes, mais dont le test de dépis­tage des anti-CCP est néga­tif, peuvent encore avoir la mala­die. Ils peuvent toute aus­si la déve­lop­per à l’avenir.

Pré­ci­sé­ment, des valeurs éle­vées d’anti-CCP peuvent indi­quer la PR, l’Hépatite C, le lupus éry­thé­ma­teux dis­sé­mi­né ou le syn­drome de Sjo­gren. On pré­cise que cette liste n’est pas exhaus­tive. De petites varia­tions par rap­port aux inter­valles de réfé­rence peuvent ne pas avoir de signi­fi­ca­tion clinique.

Anti-CCP : facteurs susceptibles d’influer sur les résultats

Des résul­tats posi­tifs pour les anti­corps anti-pep­tides cycliques citrul­li­nés peuvent sur­ve­nir chez cer­tains patients atteints de lupus éry­thé­ma­teux disséminé.

Les AC antinucléaires (AAN)

Les anti­corps anti­nu­cléaires (AAN ou ANA) sont mis en évi­dence dans le sérum d’environ 50 % des per­sonnes atteintes de PR. On réa­lise leur dosage sur un échan­tillon de sang. Cela per­met d’identifier ces auto-anti­corps qui ciblent les sub­stances conte­nues dans les cel­lules. ANA est en réa­li­té l’acronyme anglais d’Anti-Nuclear Anti­bo­dies. En fran­çais, on obtient anti­corps antinucléaires.

Lors de l’analyse de l’échantillon san­guin du patient pour les anti­corps ANA, on y ajoute du colo­rant fluo­res­cent capable de se lier aux anti­corps recher­chés. Cela faci­lite leur obser­va­tion au micro­scope à fluo­res­cence.

L’échantillon est pro­gres­si­ve­ment dilué avec une solu­tion spé­ci­fique (géné­ra­le­ment une solu­tion saline). Autre­ment dit, on ajoute une quan­ti­té de 40 par­ties de réac­tif à une par­tie de l’échantillon. Après cela, il fau­dra éva­luer si le colo­rant est encore visible.

Le pro­fes­sion­nel pro­cède à des dilu­tions ulté­rieures jusqu’à ce qu’une cou­leur puisse être obser­vée. Le niveau de dilu­tion maxi­mal auquel l’échantillon est encore colo­ré repré­sente le résul­tat du test et est défi­ni comme le titre ANA. Ain­si, plus le titre est éle­vé, plus il y a d’anticorps ANA pré­sents dans l’organisme.

Pour finir, un résul­tat posi­tif ne garan­tit pas la pré­sence de la PR et un résul­tat néga­tif ne l’exclut pas.

Les AC anti-périnucléaires (APN)

Les anti­corps anti-péri­nu­cléaires sont un autre type de poly­ar­thrite rhu­ma­toïde qui a une forte com­po­sante inflam­ma­toire. On les retrouve dans 75 à 80 % des cas de cette affec­tion. Cepen­dant, ils peuvent appa­raître dans cer­taines affec­tions inflam­ma­toires et chez moins de 5 % de per­sonnes saines. Il faut pré­ci­ser que les recherches n’ont pas encore per­mis de rendre fiable leur dosage.

Les anticorps anti-kératine (AKA)

Les anti­corps anti-kéra­tine sont des auto-anti­corps diri­gés contre un fila­ment de cyto­ké­ra­tine, détec­tables par des tech­niques d’immunofluorescence. Ils ont tou­jours été consi­dé­rés comme assez spé­ci­fiques de la poly­ar­thrite rhu­ma­toïde, mais se retrouvent chez envi­ron 40 % des patients. On pré­cise que c’est à la fois en pré­sence et en l’absence de fac­teur rhumatoïde.

De plus, les patients posi­tifs au test d’AKA ont sou­vent des concen­tra­tions éle­vées de com­plexes immu­ni­taires cir­cu­lants. Il semble aus­si que la pré­sence d’anticorps anti-kéra­tine soit asso­ciée à des formes sévères de la PR.

L’antigène d’histocompatibilité HLA-DR4

L’antigène d’histocompatibilité HLA-DR4 est l’un des fac­teurs bio­lo­giques les plus impor­tants dans le diag­nos­tic et le pro­nos­tic de la PR. En effet, ce mar­queur peut géné­rer les anticorps.

La vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS)

La vitesse de sédi­men­ta­tion des éry­thro­cytes est un indice de labo­ra­toire qui per­met d’évaluer de manière géné­rale le degré d’inflammation pré­sent dans l’organisme. On mesure le résul­tat en exa­mi­nant la vitesse à laquelle les glo­bules rouges se déposent au fond d’un échan­tillon de sang.

On place ce der­nier à l’intérieur d’un tube à essai. Les héma­ties dans des condi­tions nor­males se déposent len­te­ment. En revanche, en pré­sence d’un pro­ces­sus inflam­ma­toire, elles tendent à se dépo­ser plus rapidement.

L’éva­lua­tion de la VS prise indi­vi­duel­le­ment a peu de valeur diag­nos­tique. C’est la rai­son pour laquelle elle est géné­ra­le­ment asso­ciée à d’autres tests de dosage de mar­queurs afin d’identifier la cause.

La protéine C réactive (CRP)

La pro­téine C‑réactive (CRP) est un pro­tide pré­sent dans le sang. Sa concen­tra­tion peut aug­men­ter en cas d’inflammation et elle est pro­duite par le foie. De plus, elle fait par­tie des pro­téines dites de phase aiguë, c’est-à-dire syn­thé­ti­sée lors du pro­ces­sus inflam­ma­toire.

Sa fonc­tion phy­sio­lo­gique réside dans sa capa­ci­té à lier les cel­lules mortes ou mou­rantes, ain­si que diverses espèces bactériennes.

Les concen­tra­tions de CRP com­mencent habi­tuel­le­ment à mon­ter avant l’apparition des symp­tômes de l’inflammation. La prin­ci­pale limi­ta­tion de l’examen est repré­sen­tée par le fait qu’il n’est pas pos­sible d’obtenir des infor­ma­tions sur l’ori­gine de l’inflammation ou sur sa loca­li­sa­tion.

La CRP est un mar­queur plus ou moins spé­ci­fique dont le dosage doit être fait en conjonc­tion avec celui des autres fac­teurs biologiques.