Se carac­té­ri­sant prin­ci­pa­le­ment par des troubles de concen­tra­tion, de som­meil et des pertes d’appétit, la dépres­sion est la mala­die men­tale la plus grave. Dans le rang des patho­lo­gies de type psy­chia­trique, elle est en effet res­pon­sable à un taux de plus de 20 % des décès. Pour­tant, il existe diverses solu­tions pour la soi­gner. En rai­son du manque de res­sources, ce sont les anti­dé­pres­seurs qui sont pré­fé­rés comme option de trai­te­ment. La situa­tion est cepen­dant telle que l’efficacité et la tolé­rance de ces der­niers sont énor­mé­ment remises en ques­tion, et ce, depuis des années. Le débat vient d’être tran­ché et voi­ci ce qu’il en ressort.

Efficacité et tolérance des antidépresseurs : Une nouvelle étude effectuée par de grands chercheurs

Jusqu’à un pas­sé récent et depuis leur appa­ri­tion dans les années 1950 à 1960, les anti­dé­pres­seurs étaient consi­dé­rés comme un trai­te­ment man­quant de per­fec­tion. Ce défaut des molé­cules concerne par­ti­cu­liè­re­ment leur effi­ca­ci­té et leur tolé­rance.

À pro­pos du pre­mier fac­teur, il a été consta­té qu’avec l’usage des anti­dé­pres­seurs, la patho­lo­gie en cause demande du temps avant d’être véri­ta­ble­ment estom­pée. Il faut en effet une moyenne de 3 mois d’utilisation.

Si cette durée de trai­te­ment doit être obser­vée afin de garan­tir au patient un réta­blis­se­ment concret, les effets secon­daires du médi­ca­ment com­mencent par se mani­fes­ter. C’est la faille qui a été détec­tée sur la base du second facteur.

Avec de tels élé­ments en jeu, de nom­breux patients limitent leur uti­li­sa­tion des anti­dé­pres­seurs, rédui­sant ain­si la pro­ba­bi­li­té de sou­la­ger com­plè­te­ment leur dépres­sion. Pour­tant, de nom­breuses études sont réa­li­sées sur l’efficacité et la tolé­rance de ces molé­cules. Cer­taines d’entre elles sont res­tées inache­vées ou inconnues.

Celles qui ont abou­ti manquent de preuves solides alors que ce sont de ces der­nières qu’ont besoin les cli­ni­ciens pour pres­crire le meilleur anti­dé­pres­seur pour leurs patients. C’est pour mettre fin à cette dif­fi­cul­té qu’une équipe de cher­cheurs (de diverses uni­ver­si­tés) diri­gée par le Dr Andrea Cipria­ni a déci­dé d’effectuer une nou­velle étude.

Efficacité et Tolérance : 21 antidépresseurs comparés

L’étude réa­li­sée par le groupe de cli­ni­ciens est en réa­li­té une méta-ana­lyse. Elle est qua­li­fiée de mul­ti­ple­treat­ments ou dite en réseau. Ses résul­tats et toutes les don­nées qui s’y rap­portent ont été publiés le 21 février 2018 dans The Lancet.

D’après la com­mu­nau­té médi­cale, cette étude est l’une des plus grandes recherches qui n’aient jamais été faites dans le monde psy­chia­trique. Le carac­tère gran­diose de cette méta-ana­lyse repose tout sim­ple­ment sur les élé­ments pris en compte pour l’effectuer.

En effet, com­pa­ra­ti­ve­ment aux autres méta-ana­lyses, celle-ci inclut un plus grand effec­tif d’antidépresseurs. Il s’agit en réa­li­té des anti­dé­pres­seurs les plus ven­dus de par le monde qui se dénombrent à 21.

Les antidépresseurs étudiés

Les don­nées de l’étude révèlent que par­mi les anti­dé­pres­seurs concer­nés figurent tous ceux qui sont de la 2^ème géné­ra­tion et qui sont recon­nus par les orga­nismes régle­men­taires du Japon, d’Europe et des État­sU­nis à savoir :

• Ven­la­faxine ;
• Vor­tioxé­tine ;
• Vila­zo­done ;
• Ser­tra­line ;
• Réboxé­tine ;
• Paroxé­tine ;
• Mir­ta­za­pine ;
• Mil­na­ci­pran ;
• Lévo­mil­na­ci­pran ;
• Flu­voxa­mine ;
• Fluoxé­tine ;
• Esci­ta­lo­pram ;
• Duloxé­tine ;
• Des­ven­la­faxine ;
• Cita­lo­pram ;
• Bupro­pion ;
• Ago­mé­la­tine.

En dehors de ces 17 anti­dé­pres­seurs, la clo­mi­pra­mine et l’amitriptyline ont éga­le­ment été pris en compte. Ce sont deux tri­cy­cliques dont la consi­dé­ra­tion est néces­saire pour faire accep­ter les résul­tats de l’étude à l’échelle mondiale.

Deux autres pro­duits ont aus­si été exa­mi­nés compte tenu de leur pro­fil de tolé­rance et de leurs effets dis­tincts. Il s’agit de la néfa­zo­done et de la tra­zo­done.

Efficacité – Tolérance des Antidépresseurs : Plus de 100 000 sujets étudiés

Si la méta-ana­lyse en réseau du Dr Andrea Cipria­ni est consi­dé­rée comme com­plète, ce n’est pas uni­que­ment en rai­son du nombre d’antidépresseurs impli­qués. C’est éga­le­ment à cause de l’effectif des indi­vi­dus sur les­quels l’étude s’est basée. Il y avait en effet près de 117 000 patients en jeu, pour être plus pré­cis, 116 477 individus.

Ce groupe de sujets com­porte aus­si bien des per­sonnes de sexe fémi­nin que de sexe mas­cu­lin. Sur un total de 61 681 patients, 62,3 % d’entre eux, soit 38 404, sont des femmes). Par ailleurs, la moyenne d’âge de tous les sujets consi­dé­rés est de 44 ans. Il s’agit donc d’individus de plus de 18 ans.

De plus, la plu­part d’entre eux sont atteints de trouble dépres­sif majeur modé­ré à grave. Le score de gra­vi­té de cette affec­tion a été défi­ni grâce à l’échelle d’évaluation de la dépres­sion de Hamil­ton à 17 items.

21 antidépresseurs : Méthode d’identification de la tolérance et de l’efficacité

Le tra­vail réa­li­sé par le groupe de cher­cheurs porte sur un total de 522 études effec­tuées entre 1979 et 2016. Ce sont six paires d’investigateurs qui ont eu le pri­vi­lège de choi­sir ces essais. La sélec­tion s’est uni­que­ment por­tée sur les études en double aveugle, car la méta-ana­lyse en réseau inclut le placebo.

Il s’agit donc de 522 études contrô­lées ran­do­mi­sées. Celles-ci com­parent des anti­dé­pres­seurs à un autre anti­dé­pres­seur actif en mono­thé­ra­pie orale ou à un pla­ce­bo dans le cadre d’un trai­te­ment aigu des adultes. Par­mi ces cen­taines d’essais cli­niques, 421 ont été publiés et décla­rés éli­gibles puis pro­viennent d’une base de don­nées.

Il y a 86 essais qui sont res­tés inédits puis issus de sites web de socié­tés phar­ma­ceu­tiques et de registres d’essais. Les 15 études res­tantes ont été obte­nues grâce à des recherches manuelles dans des revues d’articles et à des com­mu­ni­ca­tions personnelles.

Deux principaux critères de jugement

Dans le cadre de l’étude, divers cri­tères ont été pris en compte. Cer­tains sont qua­li­fiés de secon­daires et il s’agit du :

• Taux d’abandon pré­ma­tu­ré du trai­te­ment en rai­son de situa­tions indésirables ;
• Taux de rémission ;
• Score de dépres­sion au point final.

D’autres cri­tères sont dési­gnés de prin­ci­paux et sont au nombre de deux. Il s’agit d’une part de l’acceptabilité qui se tra­duit par l’arrêt de la prise des anti­dé­pres­seurs. En termes plus simples, il est ques­tion du taux de patients qui se sont reti­rés du pro­jet d’études, et ce, quel que soit le motif.

D’autre part, il y a l’efficacité qui se rap­porte au taux de réponse. Concrè­te­ment, il est ques­tion du nombre de patients qui ont sur la base de l’échelle d’évaluation choi­sie, obte­nu une amé­lio­ra­tion de valeur infé­rieure ou égale à 50 % du score total.

Règles d’analyse des données

Les don­nées du pro­jet ont été ana­ly­sées du 5 juin 2016 au 18 sep­tembre 2017 alors que l’étude elle-même a débu­té le 12 mars 2012 puis a pris fin le 4 juin 2016. Pour effec­tuer cette ana­lyse, ce sont 29 425 sujets qui ont été choi­sis au hasard puis assi­gnés au placebo.

Un total de 87 052 patients a éga­le­ment été sélec­tion­né au sort puis attri­bué à un anti­dé­pres­seur. Outre cela, il faut rete­nir que c’est un délai de 8 semaines qui a été choi­si pour recueillir et trai­ter les don­nées. Pour les ana­lyses dont les résul­tats n’ont pas été dis­po­nibles au bout de cette période, c’est un délai com­pris entre 4 et 12 semaines qui a été préféré.

De plus, ce sont les don­nées les plus com­plètes et infor­ma­tives qui ont été pri­vi­lé­giées pour les essais édi­tés plus d’une fois. De même, ce sont les rangs moyens et la sur­face sous la courbe de clas­se­ment cumu­la­tif (SUCRA) qui ont été uti­li­sés comme cri­tères pour ordon­ner les trai­te­ments pour chaque résul­tat et appré­cier le niveau d’hétérogénéité.

Par ailleurs, c’est sur la base du cadre GRADE que la cer­ti­tude des don­nées a été évaluée.

Les autres principes de l’analyse

C’est sur la base du Cochrane Hand­book for Sys­te­ma­tic Reviews of Inter­ven­tions que le risque des études a été appré­cié. Les cher­cheurs ont pris en compte l’ensemble des don­nées dis­po­nibles pour juger de l’efficacité de leurs conclu­sions. Des res­tric­tions ont tou­te­fois été consi­dé­rées à savoir les études :

• En tête à tête ;
• Basées sur des doses accep­tées dans tous les groupes ;
• Mul­ti­cen­triques ;
• Asso­ciées à des don­nées non éditées ;
• Béné­fi­ciant d’un taux de réponse rapporté.

Sur les 117 000 patients envi­ron, seuls 20 608 ont été choi­sis pour iden­ti­fier le taux de réponse. L’analyse prin­ci­pale s’est faite au niveau de 474 études sur les 522 recen­sées. L’utilisation de médi­ca­ments de secours a été accor­dée dans cer­tains cas.

Outre cela, à l’exception du lévo­mil­na­ci­pran, tous les autres anti­dé­pres­seurs ont cha­cun direc­te­ment été com­pa­rés à un autre médi­ca­ment actif. De même, excep­té le mil­na­ci­pran, tous les autres trai­te­ments impli­qués dans l’étude ont béné­fi­cié d’au moins une ana­lyse contrô­lée par placebo.

Épisode dépressif majeur : Résultats de la méta-analyse en réseau

À la fin des ana­lyses, les résul­tats ont été publiés sur la base des divers cri­tères de juge­ment.

L’efficacité

Sur le plan de l’efficacité, les résul­tats des ana­lyses laissent com­prendre que tous les anti­dé­pres­seurs sont plus effi­caces que le pla­ce­bo. Il existe cepen­dant des anti­dé­pres­seurs qui pos­sèdent des OR (rap­port de cotes) plus éle­vés que d’autres. Cela signi­fie que cer­tains de ces trai­te­ments semblent plus effi­caces que d’autres.

Ain­si, les anti­dé­pres­seurs consi­dé­rés comme étant les plus effi­caces sont au nombre de 7 et il s’agit notam­ment de :

• La vor­tioxé­tine ;
• La ven­la­faxine ;
• La paroxé­tine ;
• La mir­ta­za­pine ;
• L’escitalopram ;
• L’amitriptyline ;
• L’agomélatine.

Si ces pro­duits sont iden­ti­fiés comme étant les meilleurs dans le rang des anti­dé­pres­seurs, c’est parce qu’ils pos­sèdent un OR situé entre 1,19 et 1,96. D’autres modèles de trai­te­ments ont éga­le­ment été sélec­tion­nés et il s’agit de :

• La tra­zo­done ;
• La réboxé­tine ;
• La flu­voxa­mine ;
• La fluoxé­tine.

Avec leur OR situé entre 0,521 et 0,84, ces quatre anti­dé­pres­seurs sont recon­nus comme étant les moins effi­caces.

La tolérance

En com­pa­rai­son au pla­ce­bo, tous les anti­dé­pres­seurs étu­diés pos­sèdent des taux de sevrage plus éle­vés. Cela signi­fie qu’ils font moins l’objet d’abandon que le pla­ce­bo et sont de ce fait plus tolé­rables que lui. Ici éga­le­ment, cer­tains anti­dé­pres­seurs sont détec­tés comme étant mieux accep­tés par l’organisme que d’autres.

Les plus tolé­rables (OR situé entre 0,43 et 0,77) sont donc :

• La vor­tioxé­tine ;
• La ser­tra­line ;
• La fluoxé­tine ;
• L’escitalopram ;
• Le cita­lo­pram ;
• L’agomélatine.

Quant aux anti­dé­pres­seurs les moins tolé­rables, leur liste est com­po­sée de :

• La ven­la­faxine ;
• La tra­zo­done ;
• La réboxé­tine ;
• La flu­voxa­mine ;
• La duloxé­tine ;
• La clo­mi­pra­mine ;
• L’amitriptyline.

La tolé­rance réduite de ces anti­dé­pres­seurs pro­vient de leur OR situé entre 1,30 et 2,32.

Les autres conclusions essentielles

L’OMS pos­sède une liste modèle de quelques-uns des anti­dé­pres­seurs étu­diés. Ces der­niers sont dis­po­nibles un peu par­tout dans le monde y com­pris dans cer­tains pays en déve­lop­pe­ment. Tou­te­fois, tous les anti­dé­pres­seurs iden­ti­fiés comme les plus effi­caces sont pro­po­sés sous forme de géné­riques et ne font plus l’objet d’une cer­ti­fi­ca­tion.

Par ailleurs, il faut rete­nir que les conclu­sions faites dans le cadre de cette étude ne peuvent être appli­quées qu’aux patients adultes. Si le malade est un enfant ou un ado­les­cent, il n’y a que l’usage de la fluoxé­tine qui puisse véri­ta­ble­ment lui garan­tir un soulagement.

Antidépresseurs : Une efficacité et une tolérance limitées

Lors des ana­lyses, les patients résis­tants au trai­te­ment ou atteints de dépres­sion psy­cho­tique ont été exclus. Ce qui signi­fie que les résul­tats de cette étude ne pour­ront être appli­qués à ces types d’individus. Outre cela, les cher­cheurs n’ont pas consi­dé­ré les para­mètres démo­gra­phiques et cli­niques comme :

• La durée de la dépres­sion ;
• Le degré de gra­vi­té des symptômes ;
• Le sexe ;
• L’âge.

Au moment donc de pres­crire le trai­te­ment à un indi­vi­du, il est recom­man­dé de prendre en compte ces fac­teurs. Il est éga­le­ment néces­saire de rap­pe­ler que le trai­te­ment durant l’analyse s’est effec­tué durant une courte période (8 semaines).

Par consé­quent, au moment de pres­crire un trai­te­ment à un patient dépres­sif, le méde­cin se doit de faire atten­tion aux consé­quences du pro­duit, car cer­tains anti­dé­pres­seurs ont des effets secon­daires qui ne sur­viennent que s’ils sont uti­li­sés sur le long terme.

Mal­gré ces limites, les résul­tats de cette étude res­tent une valeur sure per­met­tant de cla­ri­fier les zones d’ombres rela­tives à l’efficacité et à la tolé­rance des antidépresseurs.