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Télithromycine – Ketek ®

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Pré­sen­ta­tions : com­pri­més pel­li­cu­lés à 400 mg, boite de 10. Prix : 35.02 € la boite.
Rem­bour­sé à 65 % par la SS
 

Le Ketek ° n’a pas d’ef­fi­ca­ci­té cli­nique supé­rieure aux macro­lides déjà com­mer­cia­li­sés et expose à de nom­breux risques d’in­te­rac­tions médi­ca­men­teuses. Dans l’é­tat actuel de son éva­lua­tion, Ketek ° n’a pas sa place dans la pano­plie thérapeutique
Pres­crire N° 233, Novembre 2002

La saga du Ketek®
A. Gal­li­ni, A. Som­met ([Bip 31]
La téli­thro­my­cine (macro­lide) a obte­nu une AMM euro­péenne en 2001. Un article récent (NEJM 2007, 356, 1601) relate la « saga » de sa com­mer­cia­li­sa­tion aux Etat­sU­nis. En 2001, lors de l’examen du dos­sier d’autorisation, la Food and Drug Admi­nis­tra­tion (FDA) a émis des inquié­tudes sur les risques visuels, hépa­tiques et les nom­breuses inter­ac­tions de la téli­thro­my­cine. Un essai com­plé­men­taire éva­luant la sécu­ri­té du médi­ca­ment a donc été deman­dé à la firme. Une étude en ouvert, com­pa­ra­tive, incluant 24 000 patients tirés au sort, conduite par 1 800 méde­cins, rému­né­rés 400 $ par patient inclu, a conclu que la téli­thro­my­cine n’induisait pas plus d’effets indé­si­rables que l’amoxicilline + acide cla­vu­la­nique. De graves irré­gu­la­ri­tés ont été consta­tées : par exemple, un méde­cin, ayant inclus plus de 400 patients, a été empri­son­né pour fal­si­fi­ca­tion de don­nées. Mal­gré cela, la firme a repré­sen­té le dos­sier en 2003 à la FDA, et a obte­nu un avis favo­rable. Pour pal­lier à l’absence d’étude com­plé­men­taire cli­nique accep­table (les enquê­teurs de la FDA ayant ensuite conclu à l’irrecevabilité de l’essai), la firme a pro­duit les don­nées de sur­veillance post-AMM de la téli­thro­my­cine dans les pays euro­péens. Le Ketek ® a obte­nu l’AMM le 1er avril 2004 aux Etats-Unis.
Sept mois plus tard, le pre­mier cas de décès par atteinte hépa­tique est rap­por­té sous téli­thro­my­cine (BIP 2007,14,3). En février 2007 aux Etats-Unis, puis en avril en France, la téli­thro­my­cine a fait l’objet de res­tric­tions d’indications en rai­son du risque de sur­ve­nue de cer­tains effets indé­si­rables (www.bip31.fr).


La téli­thro­my­cine (teli­thro­my­cin en anglais) est un nou­vel anti­bio­tique de la classe des macro­lides, sous-classe des kétolides.

Le méca­nisme d’action de la téli­thro­my­cine s’apparente à celui des macro­lides : inhi­bi­tion de la syn­thèse des pro­téines par les germes sen­sibles en agis­sant au niveau de la sous-uni­té ribo­so­male 50 S.

Les indi­ca­tions de la téli­thro­my­cine sont

  • 1.Chez les malades de plus de 18 ans
    Pneu­mo­nies com­mu­nau­taires, de gra­vi­té légère ou modérée
    Exa­cer­ba­tions aiguës des bron­chites chroniques.
    Sinu­sites aiguës.
    Angines/pharyngites, dues au strep­to­coque beta hémo­ly­tique du groupe A en alter­na­tive à une bêta-lac­ta­mine lorsque celle-ci ne peut pas être utilisée
  • 2.Chez des malades de 12 à 18 ans
    Angines/pharyngites dues au strep­to­coque beta hémo­ly­tique du groupe A en alter­na­tive à une bêta-lac­ta­mine lorsque celle-ci ne peut pas être utilisée

La poso­lo­gie est de 800 mg par jour, soit 2 com­pri­més de Ketek* en une seule prise.
La durée du trai­te­ment est, selon l’indication, de 5 à 10 jours.

ASMR
Niveau III (amé­lio­ra­tion du ser­vice médi­cal ren­du [Lire]) par rap­port aux macro­lides dans les pneu­mo­nies com­mu­nau­taires de gra­vi­té légère à modé­rée en trai­te­ment pro­ba­lis­tique (mais sans four­nir d’argument)
Niveau V (pas d’a­mé­lio­ra­tion du ser­vice médi­cal ren­du [Lire]) dans les autres indications.

PRECAUTIONS D’EMPLOI
La téli­thro­my­cine, comme la plu­part des autres macro­lides, le méde­cin doit pen­ser aux inter­ac­tions médi­ca­men­teuses, inter­ro­ger le malade sur les médi­ca­ments qu’il prend et véri­fier, en cas de doute, dans le RCP de la téli­thro­my­cine l’absence d’incompatibilité.

La téli­thro­my­cine est méta­bo­li­sée par les cyto­chromes P450, prin­ci­pa­le­ment le CYP3A4 qu’elle inhibe paral­lè­le­ment. Du fait de cette inhi­bi­tion, d’autres médi­ca­ments inac­ti­vés par le CYP3A4, lorsqu’ils sont pris en même temps que la téli­thro­my­cine s’accumulent dans l’organisme où ils peuvent atteindre des concen­tra­tions toxiques ; c’est le cas de plu­sieurs médi­ca­ments dont l’ergotamine et la simvastatine.

EFFETS INDESIRABLES
Selon le rap­port de l’A­gence euro­péenne du médi­ca­ment, sur un total de 2461 patients, 50 % d’entre eux ont pré­sen­tés des effets indé­si­rables soit une inci­dence moyenne voi­sine de celle des anti­bio­tiques de comparaison.
Les effets indé­si­rables les plus fré­quents ont été digestifs(diarrhées, nau­sées, vomis­se­ments, dou­leurs abdo­mi­nales, dys­pep­sie) et neu­ro­lo­giques (cépha­lées, ver­tiges) comme c’est le cas avec les macrolides.
3 patients ont eu des troubles hépa­tiques consi­dé­rés comme graves.
Aucun cas de tor­sade pointe n’a été obser­vé mails l’aug­men­ta­tion de l’in­ter­valle QT a été supé­rieur à 30 msec chez 8% des pâtients et le risque ne peut être tota­le­ment exclu .

RAPPEL
En pra­tique, la spi­ra­my­cine (Rova­my­cine ° ou autre) reste la réfé­rence quand un trai­te­ment par macro­lide est jugé utile dans les infec­tions ORL ou pul­mo­naires cou­rantes. En effet cette molé­cule pré­sente le plus faible poten­tiel d’in­te­rac­tion dans la classe des macrolides.

MAJ 31/01/2006 (AFSSAPS)
KETEK ® : ren­for­ce­ment des men­tions concer­nant le risque d’at­teinte hépa­tique L’A­gence européenne

d’é­va­lua­tion du médi­ca­ment (EMEA) ren­force les men­tions concer­nant le risque d’at­teinte hépa­tique de KETEK ® (téli­thro­my­cine), médi­ca­ment anti­bio­tique indi­qué dans le trai­te­ment de cer­taines infec­tions ORL et res­pi­ra­toires. Cette déci­sion inter­vient à la suite de la noti­fi­ca­tion de cas d’at­teintes hépatiques.

KETEK ® béné­fi­cie d’une auto­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché euro­péenne depuis juillet 2001. Elle est com­mer­cia­li­sée en France depuis sep­tembre 2002.
A la suite de plu­sieurs cas d’at­teintes hépa­tiques, pour cer­tains d’is­sue fatale, l’E­MEA a déci­dé de ren­for­cer les men­tions du résu­mé des carac­té­ris­tiques du pro­duit (RCP) concer­nant le risque hépa­tique, à titre de pré­cau­tion dans l’at­tente de l’a­bou­tis­se­ment de l’é­va­lua­tion com­plète enga­gée en vue du renou­vel­le­ment de l’au­to­ri­sa­tion de mise sur le marché.

En France, KETEK ® a fait l’ob­jet d’un sui­vi natio­nal de phar­ma­co­vi­gi­lance pen­dant les deux pre­mières années de sa com­mer­cia­li­sa­tion. L’a­na­lyse des don­nées recueillies est conforme au pro­fil de sécu­ri­té d’emploi de la téli­thro­my­cine et n’a pas révé­lé d’a­lerte par­ti­cu­lière, hor­mis quelques cas d’ag­gra­va­tion de myas­thé­nie (atteinte neu­ro-mus­cu­laire) qui ont conduit à une modi­fi­ca­tion de RCP en avril 2003. Les effets indé­si­rables les plus fré­quem­ment rap­por­tés sont des visions troubles, des troubles du sys­tème ner­veux (ver­tiges, maux de tête, troubles du som­meil), des troubles diges­tifs et des troubles cuta­nés, déjà men­tion­nés dans le RCP et la notice des­ti­née aux patients.

Dans l’at­tente des résul­tats de l’é­va­lua­tion euro­péenne en cours, l’Af­ssaps rap­pelle aux méde­cins, que KETEK ® doit être uti­li­sé avec pré­cau­tion chez les patients insuf­fi­sants hépa­tiques et, aux patients, que le trai­te­ment doit être inter­rom­pu et le méde­cin immé­dia­te­ment contac­té en cas de sur­ve­nue de signes évo­ca­teurs d’une atteinte hépa­tique (jau­nis­se­ment de la peau et des yeux, déman­geai­sons, perte d’ap­pé­tit, dou­leur abdo­mi­nale, urines foncées).

Contacts presse : Maga­li Rodde 01 55 87 30 22 Aude Cha­bois­sier 01 55 87 30 33 presse@afssaps.sante.fr

MAJ 20/04/2006
Téli­thro­my­cine-Ketek® : A pro­pos de 3 cas d’at­teinte hépa­tique sévère
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/MED-INFO-MP5/AC/ArchivesRev.asp?Rev=56

Trois cas d’accident hépa­tique sévère sous téli­thro­my­cine viennent d’être rap­por­tés à la FDA (Med­Watch 2006 Safe­ty sum­ma­ry, 20 Jan­vier 2006) et publiés simul­ta­né­ment. Il s’agit de patients sans anté­cé­dents par­ti­cu­liers ayant pré­sen­té, peu de temps après un trai­te­ment par la téli­thro­my­cine, des signes cli­niques et bio­lo­giques d’hépatite aiguë. L’évolution a été favo­rable chez un patient, une trans­plan­ta­tion a été néces­saire chez le second, le troi­sième patient est décé­dé. Ces deux der­niers patients avaient décla­ré consom­mer de l’alcool, aucune autre cause médi­ca­men­teuse n’a été retrou­vée et les séro­lo­gies d’hépatite A, B ou C et VIH étaient néga­tives. A l’examen his­to­lo­gique il y avait une nécrose hépa­tique mas­sive. Le dégré d’im­pu­ta­bi­li­té de la téli­tro­my­cine dans ces trois cas a été jugé pro­bable par les auteurs. Ces obser­va­tions sou­lèvent cer­taines ques­tions comme le sou­ligne la FDA, ain­si deux des patients pro­ve­naient du même hôpi­tal de Caro­line de Nord. La téli­thro­my­cine appar­tient à la famille des kéto­lides, classe d’an­ti­bio­tiques appa­ren­tée aux macro­lides. Sa toxi­ci­té hépa­tique n’était pas com­plè­te­ment inat­ten­due, elle est méta­bo­li­sée en effet en grande par­tie par le CYP450-3A4, voie poten­tielle de for­ma­tion de méta­bo­lites hépa­to­toxiques. Par ailleurs, une aug­men­ta­tion des trans­ami­nases hépa­tiques a été obser­vée chez l’animal ain­si qu’au cours des essais cli­niques de phase III (1 à 10% des patients).

Les don­nées de phar­ma­co­vi­gi­lance de la FDA dis­po­nibles depuis Avril 2004 (date d’autorisation aux USA) font état de 10 cas d’accidents hépa­tiques graves, avec dans 8 cas de nom­breux autres fac­teurs confon­dants. L’Af­ssaps, dans un com­mu­ni­qué de presse (30 Jan­vier 2006), rap­pelle que Ketek® est com­mer­cia­li­sé en France depuis Sep­tembre 2002 et a fait l’ob­jet d’un sui­vi natio­nal de phar­ma­co­vi­gi­lance pen­dant les deux pre­mières années de sa com­mer­cia­li­sa­tion sans pro­blème par­ti­cu­lier hor­mis quelques cas d’at­teinte neu­ro-mus­cu­laire (Med-Info, N°29-Juin 2003). Les men­tions du RCP ont été néan­moins ren­for­cées dans l’at­tente des résul­tats de l’é­va­lua­tion européenne.

Clay K.D. et al. Brief Com­mu­ni­ca­tion : Severe Hepa­to­toxi­ci­ty of Teli­thro­my­cin : Three Case Reports and Lite­ra­ture Review. Ann. Int. Med. Publi­ca­tion élec­tro­nique avan­cée au 20 Jan­vier 2006 ML

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Un article des Annals of Inter­nal Medi­cine de mars 2006-04-21, Severe Hepa­to­toxi­ci­ty of Teli­thro­my­cin : Three Case Reports and Lite­ra­ture Review, rap­porte 3 cas d’hé­pa­tite sur­ve­nus chez des malades trai­tés par téli­thro­my­cine. Ce qui frappe dans ces obser­va­tions, c’est leur gra­vi­té : une mor­telle et une autre néces­si­tant une transplantation.

Ce risque hépa­tique, s’a­jou­tant aux nom­breuses inter­ac­tions médi­ca­men­teuses décrites et à la pos­si­bi­li­té d’al­lon­ge­ment de l’es­pace QT, n’in­cite pas, jus­qu’à preuve du contraire, à pri­vi­lé­gier la pres­crip­tion de télithromycine.

MAJ 12/2006
La FDA recom­mande de res­treindre l’u­sage de la télithromycine.
En effet, l’ad­mi­nis­tra­tion amé­ri­caine de l’a­li­men­ta­tion et des médi­ca­ments (FDA) a émis un aver­tis­se­ment ven­dre­di sur un déri­vé de l’é­ry­thro­my­cine de la classe des macro­lides : la téli­thro­my­cine. Il est uti­li­sé pour trai­ter cer­taines infec­tions bron­cho­pul­mo­naires (pneu­mo­nie, bron­chite, sinu­site, angine, pha­ryn­gite) bac­té­riennes en inhi­bant la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion des bac­té­ries sen­sibles. Les effets secon­daires les plus fré­quents sont diar­rhée, nau­sées, vomis­se­ments, ver­tiges, maux de tête, etc. Cepen­dant, d’autres effets ont été consta­tés récem­ment et les auto­ri­tés amé­ri­caines mettent les méde­cins en garde contre une uti­li­sa­tion géné­ra­li­sée de ce médicament.

On sait qu’il est contre-indi­qué d’as­so­cier la téli­thro­my­cine à des médi­ca­ments conte­nant de la ter­fé­na­dine ou de l’as­té­mi­zole (risque de troubles du rythme car­diaque graves), au cisa­pride et au pimo­zide, ain­si qu’aux statines.

Depuis sep­tembre der­nier, la FDA a iden­ti­fié 13 cas de pro­blèmes graves au foie pour des patients trai­tés à la téli­thro­my­cine. Les recom­man­da­tions, « non contrai­gnantes » de l’ad­mi­nis­tra­tion sani­taire amé­ri­caine, pour­raient cepen­dant conduire à une révi­sion du champ de pres­crip­tion de cet anti­bio­tique, et il pour­rait être exclu du trai­te­ment des bron­chites et des pneumonies.

Avant d’arriver à cette conclu­sion, les experts de la FDA ont tenu une ses­sion spé­ciale de deux jours pour dis­cu­ter des pro­blèmes posés par la téli­thro­my­cine. En effet, depuis qu’il a été mis sur le mar­ché en 2004, cet anti­bio­tique a été pres­crit plus de 5,6 mil­lions de fois par les méde­cins américains.

Les res­pon­sables amé­ri­cains de la san­té ont expli­qué que les béné­fices tirés du médi­ca­ment dans le trai­te­ment des pneu­mo­nies jus­ti­fiaient l’ex­po­si­tion aux risques pour le foie des patients, dont cer­tains sont morts, mais que la téli­thro­my­cine ne s’im­po­sait pas dans le trai­te­ment de patho­lo­gies plus légères, comme les bron­chites ou les sinusites.

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