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Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase Interactions médicamenteuses

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Source : Bul­le­tin d’In­for­ma­tion N° 3 de Phar­ma­co­lo­gie édi­té par le Ser­vice de Phar­ma­co­lo­gie Cli­nique et le Centre Midi-Pyré­nées de Phar­ma­co­vi­gi­lance, de Phar­ma­co­épi­dé­mio­lo­gie et d’In­for­ma­tions sur le Médi­ca­ment du CHU de Toulouse.

Pro­fes­seur J.L. MONTASTRUC Ser­vice de Phar­ma­co­lo­gie Cli­nique Labo­ra­toire de Phar­ma­co­lo­gie Médi­cale et Clinique,INSERM U 317, Centre Midi-Pyré­nées de Phar­ma­co­vi­gi­lance, de Phar­ma­co­épi­dé­mio­lo­gie et d’In­for­ma­tions sur le Médi­ca­ment CHU de Tou­louse Facul­té de Méde­cine 37, allées Jules-Guesde 31073 TOULOUSE FRANCE Tél : 33 5 61 14 59 60 Fax : 33 5 61 25 51 16


MAJ AVRIL 2016
PHARMACOVIGILANCE et d’IN­FOR­MA­TION SUR LE MEDICAMENT DE BORDEAUX INFOS n° 113 – AVRIL 2016 : cf infra

Résu­mé
Le risque d’in­te­rac­tion médi­ca­men­teuse CYP 3A4-dépen­dante apparaît
Majeur avec la sim­vas­ta­tine (Lodales°, Zocor°),
Modé­ré avec la céri­vas­ta­tine (Chol­stat°, Stal­tor°) et l’a­tor­vas­ta­tine (Tahor°) et
Qua­si nul avec la flu­vas­ta­tine (Frac­tal°, Les­col°) et la pra­vas­ta­tine (Eli­sor°, Vasten°).
La pres­crip­tion de sta­tines non méta­bo­li­sées par le CYP 3A4 semble pré­fé­rable chez les patients polymédicamentés.

Les sta­tines, inhi­bi­teurs com­pé­ti­tifs de l’HMG-CoA­ré­duc­tase, consti­tuent une classe phar­ma­co­lo­gique dont la pres­crip­tion ne cesse de croître ces der­nières années.

Les effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments sont repré­sen­tés géné­ra­le­ment par l’é­lé­va­tion des trans­ami­nases, géné­ra­le­ment modé­rée et spon­ta­né­ment réver­sible, et par l’é­lé­va­tion de la créa­tine phos­pho­ki­nase d’o­ri­gine mus­cu­laire (envi­ron 1% des patients trai­tés), pou­vant par­fois évo­luer vers une authen­tique rhab­do­myo­lyse avec insuf­fi­sance rénale secon­daire par nécrose tubu­laire aigu‘.
Les dys­thy­roï­dies, l’in­suf­fi­sance rénale chro­nique, la pra­tique inten­sive d’un sport et sur­tout les inter­ac­tions médi­ca­men­teuses impli­quant le cyto­chrome P4503A4 (CYP 3A4) consti­tuent des cir­cons­tances favo­ri­sant la sur­ve­nue des effets indé­si­rables musculaires.

Le CYP 3A4 est l’i­so­forme majo­ri­taire des cyto­chromes P450. Il s’a­git d’une enzyme par­ti­ci­pant au méta­bo­lisme intes­ti­nal et hépa­tique de la plu­part des sta­tines. Il existe de nom­breux inhi­bi­teurs du CYP 3A4 comme le dil­tia­zem (Til­diem°), le véra­pa­mil (Isop­tine°), l’é­ry­thro­my­cine (Ery­thro­cine°), la cla­ri­thro­my­cine (Naxy°, Zeclar°), les anti­ré­tro­vi­raux, le kéto­co­na­zole (Nizo­ral°), l’i­tra­co­na­zole (Spo­ra­nox°), la ciclo­spo­rine (Néo­ral°, San­dim­mum°) et le jus de pam­ple­mousse. L’in­hi­bi­tion du CYP 3A4 ralen­tit l’é­li­mi­na­tion des sta­tines et élève leur concen­tra­tion plas­ma­tique, favo­ri­sant ain­si la sur­ve­nue d’ef­fets indé­si­rables musculaires.

Les sta­tines actuel­le­ment sur le mar­ché peuvent être clas­sées sché­ma­ti­que­ment en trois caté­go­ries selon leur métabolisme.

  • La sim­vas­ta­tine (Lodales°, Zocor°) est méta­bo­li­sée de façon pré­pon­dé­rante par le CYP 3A4, tant au niveau intes­ti­nal qu’au niveau hépatique.
  • Le méta­bo­lisme de la céri­vas­ta­tine (Chol­stat°, Stal­tor°) et de l’a­tor­vas­ta­tine (Tahor°) n’est quant ˆ lui pas exclu­si­ve­ment lié au CYP 3A4. Il fait appel ˆ d’autres cyto­chromes pou­vant éven­tuel­le­ment deve­nir des voies méta­bo­liques pré­pon­dé­rantes lorsque le CYP 3A4 est inhibé.
  • Le troi­sième groupe est consti­tué par la flu­vas­ta­tine (Frac­tal°, Les­col°) et la pra­vas­ta­tine (Eli­sor°, Vas­ten°) dont les méta­bo­lismes n’in­ter­fèrent pas, ou très peu, avec le CYP 3A4.

Ain­si, le risque d’in­te­rac­tion médi­ca­men­teuse CYP 3A4-dépen­dante appa­raît majeur avec la sim­vas­ta­tine (Lodales°, Zocor°), modé­ré avec la céri­vas­ta­tine (Chol­stat°, Stal­tor°) et l’a­tor­vas­ta­tine (Tahor°) et qua­si nul avec la flu­vas­ta­tine (Frac­tal°, Les­col°) et la pra­vas­ta­tine (Eli­sor°, Vasten°).
La pres­crip­tion de sta­tines non méta­bo­li­sées par le CYP 3A4 semble pré­fé­rable chez les patients poly­mé­di­ca­men­tés
.

Ceci est confir­mé par les résul­tats d’é­tudes de phar­ma­co­ci­né­tique effec­tuées chez le volon­taire sain, quan­ti­fiant l’aug­men­ta­tion de l’aire sous la courbe (ASC) de ces dif­fé­rentes sta­tines mises en pré­sence d’in­hi­bi­teurs du CYP 3A4. Les ASCs de la pra­vas­ta­tine et de la flu­vas­ta­tine ne sont pas signi­fi­ca­ti­ve­ment modi­fiées par l’ad­mi­nis­tra­tion d’un inhi­bi­teur du CYP 3A4, alors que l’ASC de la sim­vas­ta­tine est mul­ti­plié par 19 en pré­sence d’i­tra­co­na­zole. En revanche, en pré­sence de ciclo­spo­rine, l’aug­men­ta­tion de l’ASC est du même ordre de gran­deur quelque soit la sta­tine uti­li­sée (céri­vas­ta­tine, flu­vas­ta­tine ou sim­vas­ta­tine). Ceci résulte du fait que la ciclo­spo­rine est un faible inhi­bi­teur du CYP 3A4, mais un inhi­bi­teur puis­sant de la P‑glycoprotéine qui contri­bue ˆ l’é­li­mi­na­tion intes­ti­nale des statines.

Une bonne connais­sance des méca­nismes d’in­te­rac­tion et du méta­bo­lisme des médi­ca­ments per­met une plus grande sécu­ri­té d’emploi. La pres­crip­tion de sta­tines non méta­bo­li­sées par le CYP 3A4 semble pré­fé­rable chez les patients polymédicamentés.
(D’a­près la La lettre du Phar­ma­co­logue, 2000 ; 14 : 64–68).
Vani­na Bongard

Comi­té de Rédac­tion : Ser­vice de Phar­ma­co­lo­gie Cli­nique Centre Hos­pi­ta­lier Uni­ver­si­taire, Facul­té de Méde­cine, 37, allées Jules-Guesde, 31073 Tou­louse Cédex Fax : 05 61 25 51 16 Centre de Phar­ma­co­vi­gi­lance et d’In­for­ma­tions sur le Médi­ca­ment. Tel : 05 61 25 51 12 E‑Mail : pharmvig@cict.fr Centre de Phar­ma­co­dé­pen­dance Tél : 05 62 26 06 90r E‑Mail : pharmdep@cict.fr
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MAJ AVRIL 2016

Bul­le­tin d’in­for­ma­tion du centre régio­nal de
PHARMACOVIGILANCE et d’IN­FOR­MA­TION SUR LE MEDICAMENT DE BORDEAUX
INFOS n° 113 – AVRIL 2016

Toutes les sta­tines peuvent faire l’ob­jet d’in­te­rac­tions graves, poten­tiel­le­ment fatales.
Les prin­ci­paux médi­ca­ments à l’o­ri­gine d’in­te­rac­tions phar­ma­co­ci­né­tiques ou phar­ma­co­dy­na­miques avec les sta­tines sont
  • des anti­bio­tiques : acide fusi­dique, dap­to­my­cine, les macro­lides, en par­ti­cu­lier, cla­ri­thro­my­cine, éry­thro­my­cine, télithromycine
  • des anti­fon­giques : en par­ti­cu­lier, itra­co­na­zole, kéto­co­na­zole, posa­co­na­zole, voriconazole
  • des médi­ca­ments contre le VIH ou contre l’hé­pa­tite C : cobi­ci­stat, inhi­bi­teurs de pro­téase boos­tés par le rito­na­vir, ombi­tas­vir, paritaprévir
  • des anti­can­cé­reux : cri­zo­ti­nib, idélalisib
  • d’autres médi­ca­ments tels que sti­ri­pen­tol, dana­zol, dro­né­da­rone, fibrates (asso­cia­tion réser­vée à cer­taines hyper­li­pi­dé­mies mixtes sévères, ciclo­spo­rine (pour la rosuvastatine),
  • , le jus de pamplemousse.

Si un trai­te­ment par l’un de ces médi­ca­ments devait être débu­té, il est recom­man­dé de véri­fier dans le the­sau­rus des inter­ac­tions médicamenteuses5 s’il s’a­git d’une asso­cia­tion contre-indi­quée ou décon­seillée avec les sta­tines, le risque d’in­te­rac­tion phar­ma­co­ci­né­tique étant plus impor­tant avec cer­taines sta­tines (ator­vas­ta­tine, sim­vas­ta­tine et rosuvastatine).

De façon géné­rale, il est recom­man­dé soit de choi­sir une alter­na­tive thé­ra­peu­tique à ces médi­ca­ments (un autre anti­bio­tique, etc.), soit d’in­ter­rompre le trai­te­ment par sta­tine avant de com­men­cer le trai­te­ment par un de ces médi­ca­ments à risque d’in­te­rac­tion, ou d’u­ti­li­ser une autre sta­tine, quand il s’a­git d’une inter­ac­tion spé­ci­fique avec l’a­tor­vas­ta­tine, la sim­vas­ta­tine et la rosu­vas­ta­tine. Dans cer­taines situa­tions, si l’as­so­cia­tion ne peut être évi­tée, une sur­veillance cli­nique (signes mus­cu­laires) et bio­lo­gique (dosage des CPK au moins une fois par semaine) devra être réalisée.

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