Les sta­tines sont les médi­ca­ments phares pres­crits aujourd’hui contre le cho­les­té­rol. Elles repré­sentent la prin­ci­pale classe des médi­ca­ments hypo­li­pé­miants. Ces médi­ca­ments servent à inhi­ber le fonc­tion­ne­ment de l’HMG-CoA réduc­tase.

Que peut-on dire sur les sta­tines ? Dans quels cas sont-ils indi­qués ? Quelle effi­ca­ci­té d’action et quels risques pré­sentent-elles ? Com­ment limi­ter les risques des sta­tines inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase ? Voi­là des ques­tions aux­quelles répond cet article.

Statines : descriptions

Les sta­tines sont de la famille des médi­ca­ments uti­li­sés pour réduire le cho­les­té­rol. En effet, ce sont des inhi­bi­teurs de l’HGM-CoA réduc­tase. Celle-ci est une enzyme qui contrôle la syn­thèse du cho­les­té­rol par cel­lules hépatiques.

En effet, les sta­tines trans­forment l’hydroxyméthyle-coenzyme A en acide méva­lo­nique, pré­cur­seur des sté­rols. En rédui­sant la syn­thèse hépa­tique du cho­les­té­rol, elles pro­voquent une aug­men­ta­tion des récep­teurs des LDL. Elles favo­risent l’extraction par le foie des LDL et VLDL pré­sents dans le plasma.

Ce pro­ces­sus entraine une dimi­nu­tion des frac­tions LDL et VLDL plas­ma­tiques. En outre, on observe une légère dimi­nu­tion des tri­gly­cé­rides et une petite aug­men­ta­tion des HDL. Pré­ci­sons que la réduc­tion des LDL est à dose dépen­dante avec les dif­fé­rentes statines.

En ce qui concerne les doses ordi­naires pré­co­ni­sées, la réduc­tion est variable entre 20 à 30 %. Néan­moins, elle peut atteindre 50 % en cas de fortes doses des sta­tines les plus puis­santes. Il est donc bien de connaître cette classe de médi­ca­ments et les indi­ca­tions la concernant.

Indications des statines inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

L’excès de cho­les­té­rol est un fac­teur de risque car­dio­vas­cu­laire pro­gres­sif. Les indi­ca­tions thé­ra­peu­tiques des sta­tines sont donc les hyper­cho­les­té­ro­lé­mies iso­lées ou asso­ciées à une hyper­tri­gly­cé­ri­dé­mie, en com­plé­ment d’un régime adapté.

En effet, cette indi­ca­tion repose essen­tiel­le­ment sur la pro­prié­té des sta­tines d’abaisser le LDL-cho­les­té­rol. Notons que celui-ci est un fac­teur de risque majeur de l’insuffisance coro­naire. Cer­taines sta­tines sont indi­quées dans les cas de la réduc­tion de la :

• Mor­bi-mor­ta­li­té coro­naire et de la mor­ta­li­té totale en pré­ven­tion secondaire ;
• Mor­bi-mor­ta­li­té coro­naire et de la mor­ta­li­té totale en stade de pré­ven­tion primaire.

Selon les recom­man­da­tions actuelles, la prise en charge doit tenir compte du patient dans son ensemble et du contexte cli­nique. Il s’agit de l’âge, du sexe, des anté­cé­dents car­dio­vas­cu­laires ou non, de l’existence d’autres fac­teurs de risque cardiovasculaire.

L’évaluation du risque car­dio­vas­cu­laire à par­tir de ces cri­tères per­met de déter­mi­ner les seuils de LDL-cho­les­té­rol à atteindre. Dès lors, une prise en charge opti­male pour­ra être pré­co­ni­sée. Il existe un nombre impor­tant de sta­tines aujourd’hui sur le mar­ché. Il faut bien les connaître pour savoir les utiliser.

Statines : principe actif, dénomination, dosage

Plu­sieurs varié­tés de sta­tines existent sur le mar­ché avec des prin­cipes actifs dif­fé­rents, de diverses déno­mi­na­tions et des dosages variés. En voi­ci quelques-unes :

L’utilisation d’une sta­tine doit tou­jours com­men­cer à la plus faible dose dis­po­nible. Le trai­te­ment sera pour­sui­vi à une dose pro­gres­si­ve­ment crois­sante en cas de néces­si­té de la manière suivante :

• Jusqu’à obte­nir la dose vali­dée dans les essais pré­ven­tifs (20 à 40 mg pour la sim­vas­ta­tine et 40 m pour la pravastatine) ;
• Ou jusqu’à l’effet thé­ra­peu­tique recher­ché sur le LDL-cho­les­té­rol en fonc­tion du risque coro­naire global ;
• En fonc­tion des effets indé­si­rables notam­ment ceux musculaires ;

Par ailleurs, en ce qui concerne ator­vas­ta­tine, flu­vas­ta­tine et simvastatine :

• La poso­lo­gie maxi­male auto­ri­sée de 80 mg est réser­vée aux hyper­cho­les­té­ro­lé­mies sévères, résis­tantes aux doses usuelles ;
• Le choix de l’une ou l’autre des sta­tines dépend de son effi­ca­ci­té et de son effi­cience dans la pré­ven­tion cardiovasculaire.

Prévention cardiovasculaire : choix de statines

Selon la HAS, la pré­ven­tion car­dio­vas­cu­laire repose d’abord sur la mise en œuvre de mesures hygié­no­dié­té­tiques. Lorsque le trai­te­ment néces­site la pres­crip­tion d’une sta­tine, le choix de la molé­cule et sa dose dépen­dra des élé­ments ci-après :

• Niveau de risque du patient ;
• L’existence ou non d’antécédents cardiovasculaires ;
• Taux de LDL-cho­les­té­rol (LDL‑C) ;
• La réduc­tion du LDL‑C recherchée.

Pour ce faire, le choix repo­se­ra sur la sta­tine ayant une meilleure effi­cience, notam­ment un bon rap­port coût/efficacité. De cette façon, on peut déter­mi­ner l’intérêt des sta­tines par rap­port aux autres hypo­cho­les­té­ro­lé­miants.

Intérêts des statines

On dis­tingue plu­sieurs classes d’hypocholestérolémiants à savoir : les fibrates, les résines, les huiles de pois­son, etc. Mais, les études ont mon­tré que les hypo­cho­les­té­ro­lé­miants de la classe des sta­tines sont les plus efficaces.

Non seule­ment les sta­tines baissent le taux du cho­les­té­rol, mais éga­le­ment, elles réduisent de façon signi­fi­ca­tive le risque des cas ci-après :

• Infarc­tus du myocarde ;
• Acci­dent vas­cu­laire cérébral ;
• Décès de cause cardiovasculaire.

On peut dis­tin­guer deux niveaux d’efficacité des sta­tines. D’une part, on note une effi­ca­ci­té simi­laire sur la mor­ta­li­té toutes causes confon­dues, quelle que soit la sta­tine. D’autre part, on dis­tingue une effi­ca­ci­té bio­lo­gique variable selon la statine.

Efficacité similaire sur la mortalité toutes causes confondues

Quelle que soit la nature de la sta­tine, il existe une effi­ca­ci­té simi­laire sur les décès, quelle qu’en soit la cause.

Toutes statines confondues

Le trai­te­ment per­met de réduire de 10 % la mor­ta­li­té toutes causes sans dis­tinc­tion entre les molé­cules. Aus­si, il per­met de réduire le risque d’événement car­dio­vas­cu­laire de 15 à 23 % selon le type d’événement.

En prévention primaire

L’efficacité sur la mor­bi-mor­ta­li­té a été démon­trée par plu­sieurs études. En effet, l’étude HPS a démon­tré que la sim­vas­ta­tine est effi­cace chez le patient dia­bé­tique à haut risque car­dio­vas­cu­laire. L’étude WOSCOPS prouve l’efficacité de la pra­vas­ta­tine chez le sujet à haut risque car­dio­vas­cu­laire hors diabète.

Sou­li­gnons que cette étude a été menée sur 5 ans à la dose quo­ti­dienne de 40 mg. Il en res­sort une réduc­tion de 31 % du risque glo­bal d’infarctus du myo­carde. La mor­ta­li­té totale a dimi­nué de 22 % et le béné­fice cli­nique appa­rait dès le 6^e mois de traitement.

En outre, l’atorvastatine a été prou­vée par l’étude CARDS chez le dia­bé­tique à haut risque car­dio­vas­cu­laire. Elle s’est révé­lée encore effi­cace chez les patients hyper­ten­dus avec trois fac­teurs de risque d’après l’étude ASCOT.

Par ailleurs, l’étude JUPITER s’est plu­tôt pen­chée sur la rosu­vas­ta­tine. Celle-ci s’avère effi­cace chez les patients à haut risque car­dio­vas­cu­laire, hors diabète.

En prévention secondaire

En pré­ven­tion secon­daire, trois sta­tines ont une indi­ca­tion sur la preuve de leur effi­ca­ci­té sur la mor­bi-mor­ta­li­té, notamment :

• Sim­vas­ta­tine chez les coro­na­riens, les arté­ri­tiques, ou après un AVC (étude 4S) ;
• Pra­vas­ta­tine chez les coro­na­riens aigus d’après les études CARE et LIPID ;
• Flu­vas­ta­tine après angio­plas­tie coro­na­rienne selon l’étude LIPS.

Par contre, l’atorvastatine et la rosu­vas­ta­tine n’ont pas d’indication vali­dée en pré­ven­tion secon­daire, rap­pelle la HAS.

Efficacité biologique variable

L’efficacité bio­lo­gique varie d’une sta­tine à une autre sur le cri­tère inter­mé­diaire qu’est le LDL‑C. En effet, rosu­vas­ta­tine ou ator­vas­ta­tine pro­voque une forte baisse du LDL‑C aux doses maxi­males des AMM que sim­vas­ta­tine, flu­vas­ta­tine ou pravastatine. 

Tou­te­fois, la HAS recom­mande de ne pas pres­crire une sta­tine avec un poten­tiel de réduc­tion du LDL‑C supé­rieur à celui recher­ché. Mal­gré l’efficacité des sta­tines, ils n’en demeurent pas moins que leur uti­li­sa­tion peut pro­vo­quer cer­tains risques.

Risques des statines suspectés

Comme tout médi­ca­ment, la prise des sta­tines peut avoir des risques sur la san­té de cer­tains patients. The New Jour­nal of Medi­cine rap­por­tait le 22 avril 2015 des effets indé­si­rables sus­pec­tés à par­tir de l’étude Odys­sey Long Term.

Cette étude avait com­pa­ré des sujets sous sta­tine + ali­ro­cu­mab ver­sus des sujets sous sta­tine + pla­ce­bo. Il en res­sort des effets tels que :

• Mala­dies rénales, après 8 ans de traitement ;
• Fatigue phy­sique allant jusqu’à 40 % des patients après 7 ans de traitement ;
• Baisse de libi­do et impuissance ;
• Can­cers (12 fois plus de can­cer de sein chez les femmes et 2 fois plus de can­cers de la pros­tate chez les hommes) ;
• Pertes de mémoire, dépres­sion, démence, Alz­hei­mer et mala­die de Par­kin­son chez les plus âgés.

Outre ces effets sus­pec­tés, on note aus­si des affec­tions ocu­laires plus par­ti­cu­liè­re­ment la cata­racte. Il est remar­qué éga­le­ment un risque éle­vé d’accident vas­cu­laire céré­bral (AVC). La revue Pres­crire en énu­mère d’autres :

• Ver­tiges,
• Insom­nie ;
• Atteintes des ten­dons (rares) ;
• Pan­créa­tites (rares)
• Réac­tions cuta­nées, etc.

Notons que ces effets sont sus­pec­tés. Il en a d’autres qui sont essen­tiel­le­ment connus comme éma­na­tion du trai­te­ment par sta­tines. Ce sont les risques hépa­tiques, dia­bé­tiques et mus­cu­laires.

Risques hépatiques des statines

Au début du trai­te­ment avec les sta­tines, des alté­ra­tions de la fonc­tion hépa­tique peuvent être obser­vées. Mais ras­su­rez-vous, il s’agit des cas assez limi­tés soit 1 à 3 %. Ces atteintes sont pour la plu­part des cas bénins et passagers.

La HAS recom­mande à cet effet la mesure sys­té­ma­tique des enzymes hépa­tiques chez les patients trai­tés par hypo­li­pé­miant, notam­ment :

• Avant le traitement ;
• 8 semaines après le début du trai­te­ment ou après toute aug­men­ta­tion de la dose du médicament ;
• Chaque année, lorsque les enzymes hépa­tiques sont en des­sous de 3 fois la nor­male. Rap­pe­lons que les enzymes hépa­tiques sont entre autres ala­nine – ami­no­trans­fé­rase ou ALAT.

Par ailleurs, si les enzymes hépa­tiques sont éle­vées, mais infé­rieures à 3 fois la nor­male, la HAS recom­mande ce qui suit :

• Pour­suivre le trai­te­ment d’une part ;
• Contrô­ler les enzymes hépa­tiques après 4 à 6 semaines d’autre part.

Par contre, si les enzymes hépa­tiques sont égales ou supé­rieures à 3 fois la nor­male, elle recommande :

• Arrê­ter les enzymes hépa­tiques après 4 à 6 semaines ;
• Réin­tro­duire avec pru­dence le trai­te­ment lorsque les ALAT sont reve­nues à une valeur normale.

Risques de diabète avec les statines

L’ANSM avait rap­por­té en 2012 la mise en évi­dence d’un effet dia­bé­to­gène des sta­tines. Ceux-ci ont été prou­vés par des méta-ana­lyses. D’après une étude géné­tique récente, cet effet est direc­te­ment lié au mode d’action hypo­cho­les­té­ro­lé­miant des statines.

Ce risque de sur­ve­nue de dia­bète est esti­mé entre 9 et 15 %. Tou­te­fois, les auto­ri­tés euro­péennes et amé­ri­caines estiment qu’il n’est pas de nature à remettre en cause le bénéfice/risque des sta­tines. Par contre, ce risque dia­bé­tique lors du trai­te­ment par sta­tines est favo­ri­sé par des fac­teurs de risque préexistants.

Par­mi ceux-ci, on distingue :

• Gly­cé­mie à jeun > 5,6 mmol/L ;
• Indice de masse cor­po­relle (IMC) > 30 kg/m² ;
• Aug­men­ta­tion des triglycérides ;
• Anté­cé­dents d’hypertension artérielle.

Outre la sur­ve­nue d’un dia­bète, une aug­men­ta­tion modé­rée de la gly­cé­mie et de l’HbA1c est pos­sible.

Risques musculaires des statines

L’Afssaps en col­la­bo­ra­tion avec l’Agence euro­péenne d’évaluation (EMEA) a fait un point appro­fon­di sur le risque mus­cu­laire. Le risque mus­cu­laire figure en tête de liste des risques connus avec l’utilisation des statines.

En effet, toutes les sta­tines sont sus­cep­tibles d’entrainer des troubles mus­cu­laires. Ceux-ci se mani­festent de diverses manières chez les patients selon l’Afssaps :

• Un cer­tain nombre de patients pré­sentent des symp­tômes mineurs de type dou­leur ou sen­si­bi­li­té mus­cu­laire inex­pli­quée. On note aus­si la fatigue mus­cu­laire et des crampes. Ces symp­tômes sont asso­ciés ou non à une aug­men­ta­tion modé­rée des CPK soit < 5 fois la norme N ;
• Très rare­ment, une rhab­do­myo­lyse sur­vient, asso­ciée ou non à une insuf­fi­sance rénale. Dans cer­tains cas, elle peut mal­heu­reu­se­ment se révé­ler fatale. La rhab­do­myo­lyse se mani­feste le plus sou­vent quelques jours au début du trai­te­ment, et ce, d’une manière inattendue ;
• Par­mi les symp­tômes obser­vables, on note : myal­gies into­lé­rables, fai­blesse mus­cu­laire impor­tante, des­truc­tion mus­cu­laire mas­sive. Celle-ci est asso­ciée à une élé­va­tion majeure des CPK > 30 ou 40 N et peut conduire à une myo­glo­bi­nu­rie. CPK (créa­tine phos­pho­ki­nase). Le pro­nos­tic dépend de la sévé­ri­té de l’insuffisance rénale associée.

La rhabdomyolyse : prévisible ?

L’Afssaps rap­porte qu’aucun élé­ment cli­nique ni bio­lo­gique n’est de nature à pré­dire la sur­ve­nue d’une rhab­do­myo­lyse. Néan­moins, il existe des situa­tions par­ti­cu­lières sus­cep­tibles de la pro­vo­quer lorsqu’elles sont en place.

Mécanise des effets musculaires

Aucune étude n’a encore éta­bli le méca­nisme des effets mus­cu­laires. On note que cette toxi­ci­té serait la résul­tante d’action des sta­tines, notam­ment l’inhibition de l’HMG-CoA réduc­tase. Celle-ci conduit à l’inhibition de la syn­thèse d’ubiquinones.

Vu tous ces effets indé­si­rables, il est impor­tant de connaître le bon usage des statines.

Recommandations : bon usage des statines

Avant tout pro­pos, il est bien de savoir qu’il n’existe pas de contre-indi­ca­tion d’ordre mus­cu­laire à la pres­crip­tion des sta­tines. Tou­te­fois, il existe des situa­tions à risque qui appellent à l’évaluation soi­gneuse du rap­port-béné­fi­ce/­risque et une sur­veillance par­ti­cu­lière. Il s’agit des cas ci-après :

• Mala­die mus­cu­laire génétique ;
• Anté­cé­dent d’effet indé­si­rable mus­cu­laire à un hypocholestérolémiant.

Par ailleurs, d’autres asso­cia­tions de sta­tines peuvent majo­rer le risque d’atteintes musculaires.

Associations contre-indiquées

La sim­vas­ta­tine et l’atorvastatine, asso­ciées avec itra­co­na­zole, dela­vir­dine, kéto­co­na­zole, anti­pro­téases, sont contre-indi­qués. En effet, cette asso­cia­tion de médi­ca­ments aug­mente les concen­tra­tions de sta­tine. Par consé­quent, il urge d’utiliser une autre sta­tine ou d’interrompre la sta­tine au cours du trai­te­ment associé.

Associations déconseillées

Les asso­cia­tions décon­seillées sont à deux niveaux :

• Toutes les sta­tines sont décon­seillées en asso­cia­tion avec les fibrates. Ces der­niers sont déjà natu­rel­le­ment toxiques au muscle. Tou­te­fois, cette pres­crip­tion est réser­vée à cer­taines hyper­li­pi­dé­mies mixtes sévères ;
• La sim­vas­ta­tine est décon­seillée avec le jus de pam­ple­mousse en rai­son de l’augmentation des concen­tra­tions de cette statine.

Pour plus de pré­cau­tions d’emploi, il est impor­tant de consul­ter l’AMM de chaque médicament.

Dose des statines

Les sta­tines, dont ator­vas­ta­tine, flu­vas­ta­tine et sim­vas­ta­tine, doivent être uti­li­sées à la poso­lo­gie maxi­male auto­ri­sée de 80 mg. Tou­te­fois, cette poso­lo­gie ne peut être envi­sa­gée après 70 ans que sous sur­veillance cli­nique et bio­lo­gique étroite. L’Afssaps rap­pelle qu’il n’y a pas d’indication pour pres­crire d’emblée une forte dose.

L’hypothyroïdie aug­mente de façon consi­dé­rable le risque mus­cu­laire. À cet effet, l’Afssaps recom­mande de la recher­cher ou au besoin, faire un dosage de TSH.

Le dosage de créa­tine phos­pho­ki­nase (CPK) néces­site d’être pra­ti­quée plus de 2 jours après un effort mus­cu­laire intense. Par ailleurs, un contrôle sys­té­ma­tique du dosage des CPK dans les 5 à 7 jours est néces­saire en cas d’augmentation notable.

Notons que les CPK mar­queurs bio­lo­giques de la lyse mus­cu­laire sont peu spé­ci­fiques. Cela, parce qu’elles sont très sen­sibles à l’activité phy­sique. De plus, elles sont d’une grande varia­bi­li­té marquée.

Que faut-il réel­le­ment faire pour un bon dosage des CPK ?

Conditions du dosage des CPK

Un dosage des CPK est à faire avant un trai­te­ment dans les situa­tions à risque. Il faut savoir qu’aucune docu­men­ta­tion scien­ti­fique ne jus­ti­fie la pra­tique d’un dosage ini­tial des CPK dans la popu­la­tion générale.

À cet effet, ce dosage doit être réser­vé exclu­si­ve­ment aux situa­tions à risques suivantes :

• Insuf­fi­sance rénale ;
• Hyper­thy­roï­die ;
• Anté­cé­dents fami­liaux ou per­son­nels de mala­die mus­cu­laire génétique ;
• Anté­cé­dents per­son­nels d’effet indé­si­rable mus­cu­laire avec fibrate ou une statine ;
• Abus d’alcool ;
• Sujet âgé de plus de 70 ans.

Il existe d’autres fac­teurs de risque mus­cu­laire. Dans ce cas, il serait bien de dis­po­ser d’un dosage de réfé­rence en cas d’élévation ulté­rieure sous trai­te­ment. Aus­si, si le taux des CPK s’avère supé­rieur à 5 N, alors, toute pra­tique de trai­te­ment est à surseoir.

Dans ces situa­tions de risque, il est néces­saire de bien éva­luer l’intérêt du trai­te­ment. Il faut éga­le­ment sur­veiller le patient au plan cli­nique. En cas d’apparition d’un symp­tôme mus­cu­laire inex­pli­qué sous trai­te­ment, un dosage CPK doit être pratiqué.

En l’absence des signes cli­niques, la sur­veillance sys­té­ma­tique des CPK n’a pas d’intérêt.

Élévation des CPK

L’élévation impor­tante des CPK s’accompagne d’une petite élé­va­tion des trans­ami­nases d’origine mus­cu­laire. Il est bien de savoir s’il faut donc arrê­ter ou conti­nuer le trai­te­ment dans ces cas.

Si le taux des CPK est supé­rieur à 5 N, il est recom­man­dé d’interrompre le trai­te­ment. En outre, en cas de signes mus­cu­laires impor­tants avec une gêne fonc­tion­nelle régu­lière, l’arrêt du trai­te­ment est à envisager.

Aus­si, si les signes mus­cu­laires sont mineurs et les CPK en des­sous de 5 N, il est pos­sible de conti­nuer le trai­te­ment. De même, à dis­tance de l’arrêt et si l’évolution le permet, il est pos­sible de réin­tro­duire une autre statine.

Cela doit se faire sous sur­veillance avec aug­men­ta­tion pro­gres­sive des doses. Par ailleurs, lorsqu’une mala­die mus­cu­laire est sus­pec­tée, le trai­te­ment doit être néces­sai­re­ment interrompu.

Mais, ras­su­rez-vous, les signes mus­cu­laires s’estompent et dis­pa­raissent en tota­li­té à l’arrêt défi­ni­tif d’un trai­te­ment par sta­tine. En cas de per­sis­tance des troubles mus­cu­laires, une consul­ta­tion est requise pour recher­cher la cause.

Limiter les risques des statines

Pour limi­ter les risques des sta­tines, la HAS recom­mande la prise en charge de tous les fac­teurs de risques. « Les sta­tines dimi­nuent le LDL‑C, mais tous les autres fac­teurs de risque car­dio­vas­cu­laire modi­fiables doivent être pris en charge » :

• Taba­gisme ;
• HTA ;
• Dia­bète ;
• Sur­poids ;
• Séden­ta­ri­té.

La HAS rap­pelle que les mesures hygié­no­dié­té­tiques sont un préa­lable à tout trai­te­ment par sta­tine. En effet, elles dimi­nuent l’apport d’acides gras satu­rés, aug­mentent l’apport d’acides gras ins­tau­rés et la consom­ma­tion de fibres.

Il faut, par ailleurs, uti­li­ser les plus petites doses effi­caces des sta­tines. Rap­pe­lons à cet effet que toutes les sta­tines ne se valent pas. C’est ce qu’affirme la revue Pres­crire selon laquelle, la sim­vas­ta­tine et la pra­vas­ta­tine sont les sta­tines de pre­mier choix. Le méde­cin choi­si­ra donc une sta­tine au cas par cas.