Grâce aux tra­vaux de plu­sieurs scien­ti­fiques, il a été décou­vert que près de 50 % des médi­ca­ments dis­posent d’une struc­ture chi­rale, c’est-à-dire qu’ils sont com­po­sés d’énantiomères. Il s’agit de deux molé­cules qui consti­tuent dans un miroir des images l’une de l’autre sans être super­po­sables. Bien sou­vent, c’est sous la forme d’un mélange dit racé­mique de ces deux enti­tés qu’un médi­ca­ment est pro­po­sé. Ces récentes années, seul un des énan­tio­mères entre dans la com­po­si­tion d’un pro­duit phar­ma­ceu­tique. Une telle démarche devient une norme en rai­son de l’avantage finan­cier et de la faci­li­té à obte­nir un énan­tio­mère. Pour pré­fé­rer cette forme de com­mer­cia­li­sa­tion à celle racé­mique, il faut que le rap­port bénéfice/risque soit impor­tant. Alors, sur le plan thé­ra­peu­tique, un médi­ca­ment énan­tio­mère pos­sède-t-il plus d’intérêt que son équi­valent racé­mique ? Voi­ci le point.

Une démarche utile dans certaines situations pharmacologiques

Le contexte de la phar­ma­co­lo­gie réunit deux dif­fé­rents concepts. L’un désigne la phar­ma­co­dy­na­mie qui consti­tue la science qui étu­die le mode d’action d’un médi­ca­ment. Il s’agit en termes plus simples de ce que le pro­duit fait une fois au sein de l’organisme.

L’autre élé­ment auquel se rap­porte la phar­ma­co­lo­gie est la phar­ma­co­ci­né­tique. Cette der­nière repré­sente la science qui s’intéresse à l’influence de l’organisme sur le médi­ca­ment ou au deve­nir de ce der­nier après avoir été admi­nis­tré.

Les différents cas d’intérêt pharmacologique

Bien qu’ils appar­tiennent à la même struc­ture molé­cu­laire, les énan­tio­mères d’un médi­ca­ment chi­ral sont sus­cep­tibles de se com­por­ter de diverses façons. Ces deux enti­tés consti­tu­tives du pro­duit peuvent en effet pos­sé­der des réac­tions phar­ma­co­lo­giques mul­ti­pli­ca­tives, sous­trac­tives ou additives.

Sur la base des fac­teurs de la phar­ma­co­ci­né­tique et de la phar­ma­co­dy­na­mie, dif­fé­rentes situa­tions sont possibles.

Situa­tion n° 1 

• Les énan­tio­mères pos­sèdent des effets contraires l’un à l’autre. Lorsqu’ils s’associent alors, leurs actions s’annulent. C’est une situa­tion qui sur­vient géné­ra­le­ment lorsque le médi­ca­ment chi­ral doit agir sur des canaux ioniques.
• L’action de l’eutomère (qui consti­tue le plus actif des deux énan­tio­mères) est réduite suite à l’interaction phar­ma­co­ci­né­tique entre les deux énan­tio­mères. Ici, le phé­no­mène se pro­duit sou­vent lorsque le dis­to­mère (énan­tio­mère moins actif) accé­lère la méta­bo­li­sa­tion de l’eutomère.

Situa­tion n° 2

• Une absence totale d’activité de l’un des énantiomères ;
• Une acti­vi­té iden­tique au niveau des deux énantiomères ;
• La durée de rési­dence du médi­ca­ment au sein de l’organisme est plus courte que celle pré­vue. Il s’agit d’une situa­tion qui se mani­feste assez rare­ment.

Situa­tion n° 3

Des acti­vi­tés dif­fé­rentes sont obser­vées au niveau des deux énantiomères.

Situa­tion n° 4

L’action de l’eutomère est opti­mi­sée suite à l’interaction des deux énantiomères.

Les circonstances requises pour séparer deux énantiomères d’une même enzyme

En exa­mi­nant ces quatre situa­tions, il est pos­sible de rete­nir que les deux énan­tio­mères d’un médi­ca­ment chi­ral peuvent être sépa­rés si :

• L’énantiomère exempt de béné­fices contri­bue aux effets indé­si­rables dose-dépendants ;
• Les énan­tio­mères pos­sèdent tous deux des effets indé­si­rables, mais dis­posent de dif­fé­rents bénéfices ;
• À un seul des énan­tio­mères s’attribue un effet indé­si­rable spécifique ;
• Avec uni­que­ment l’utilisation de l’eutomère, il est pos­sible de réduire la taille des com­pri­més (ou des gélules) finaux.

Avec ces dif­fé­rentes condi­tions, la volon­té de sépa­rer les deux énan­tio­mères d’un médi­ca­ment chi­ral afin d’en com­mer­cia­li­ser que le plus actif doit par­tir des don­nées obte­nues suite à l’analyse des carac­té­ris­tiques phar­ma­co­ci­né­tique et phar­ma­co­dy­na­mique de ces der­niers.

Étude pharmacologique de quelques exemples de produits vendus en France

En France, trois médi­ca­ments sont récem­ment ven­dus sous la forme d’un iso­mère bien qu’ils pos­sèdent éga­le­ment un racé­mate. Il s’agit de :

• L’escitalopram ;
• La lévo­cé­ti­ri­zine ;
• La lévo­floxa­cine.

Pour dire s’il existe ou non un inté­rêt thé­ra­peu­tique à pré­fé­rer la com­mer­cia­li­sa­tion d’un médi­ca­ment énan­tio­mère par rap­port à celle d’un pro­duit racé­mique, le rap­port bénéfice/risque de cha­cune de ces molé­cules sera étu­dié. Ce sont les formes énan­tio­mères et racé­miques de ces médi­ca­ments qui seront prises en compte pour éva­luer ce para­mètre.

Le cas de l’escitalopram

L’escitalopram éga­le­ment connu sous le nom de Séro­plex consti­tue l’eutomère et donc l’énantiomère le plus actif du cita­lo­pram, un médi­ca­ment racé­mique aus­si appe­lé Séropram.

Sur la base de la pharmacocinétique

Plu­sieurs élé­ments défi­nissent le carac­tère phar­ma­co­ci­né­tique d’un énan­tio­mère ou d’un médi­ca­ment. Il s’agit de :

• L’absorption et de la dis­po­ni­bi­li­té ;
• La dis­tri­bu­tion et du métabolisme ;
• L’élimination ;
• La tolé­rance et de la sécurité.

Ain­si, en consi­dé­rant le pre­mier point, il faut noter que le cita­lo­pram (pris à 40 mg) tout comme l’escitalopram (consom­mé à 20 mg) atteignent 4 h après leur admi­nis­tra­tion leurs concen­tra­tions plas­ma­tiques les plus éle­vées. La consom­ma­tion d’un repas n’influence l’absorption d’aucun de ces médi­ca­ments.

De même, ces der­niers pos­sèdent tous deux une bio­dis­po­ni­bi­li­té abso­lue avoi­si­nant les 80 %. À pro­pos du deuxième point, il faut rete­nir que l’escitalopram pos­sède une vaste dis­tri­bu­tion tis­su­laire, car son volume de dis­tri­bu­tion va de 12 à 26 L/kg. Les deux molé­cules en étude pos­sèdent une liai­son à leurs prin­ci­paux méta­bo­lites et à leurs pro­téines de l’ordre de 50 à 80 %.

Le méta­bo­lisme du racé­mique s’effectue par oxy­da­tion et celui de l’eutomère se fait via l’action d’enzymes cyto­chromes hépa­tiques. En ce qui concerne le para­mètre de l’élimination, les don­nées d’analyse révèlent que suite à une admi­nis­tra­tion orale, les deux médi­ca­ments pos­sèdent une clai­rance plas­ma­tique de 0,6 L/min.

La demi-vie d’élimination du racé­mique est de 33 h pen­dant que celle du R‑énantiomère est de 30 h. De plus, ce der­nier est éli­mi­né par les reins pen­dant que le cita­lo­pram s’évacue par le foie. Sur la base du der­nier point, il faut dire que l’énantiomère actif du cita­lo­pram pos­sède une tolé­rance accep­table. Ses effets indé­si­rables sont en réa­li­té simi­laires à ceux du racé­mate.

Sur la base de la pharmacodynamie

Selon trois essais, notam­ment réa­li­sés au Cana­da, en Europe et aux États-Unis, il res­sort qu’une dose jour­na­lière de 20 mg de cita­lo­pram par rap­port à 10 mg d’escitalopram s’avère moins effi­cace dans le cadre du trai­te­ment de la dépres­sion sévère.

Outre cela, au niveau de la cor­rec­tion des symp­tômes de la mélan­co­lie et de l’humeur dépres­sive, le R‑énantiomère offre des résul­tats plus satis­fai­sants. En revanche, aux doses quo­ti­diennes de 40 mg pour le cita­lo­pram et de 20 mg pour l’escitalopram, les deux médi­ca­ments sont à éga­li­té dans le cadre du trai­te­ment de troubles paniques.

Le cas de la lévocétirizine

La lévo­cé­ti­ri­zine, aus­si dénom­mée Xyzall consti­tue l’eutomère de la céti­ri­zine, un médi­ca­ment racé­mique com­mer­cia­li­sé sous le nom de Vir­lix ou Zyrtec.

Sur le plan de la pharmacodynamie

Dans le cadre du trai­te­ment de l’allergie cuta­née, divers essais attestent que le S‑énantiomère de (la dex­tro­cé­ti­ri­zine) ne pos­sède aucune action sur l’érythème et les papules. La lévo­cé­ti­ri­zine et la céti­ri­zine réduisent en revanche toutes deux ces pro­blèmes. L’Étude DEVALIA pré­cise cepen­dant que :

• La durée de l’inhibition de la lévo­cé­ti­ri­zine sur les papules est plus longue, soit de 28,4 h contre 24,4 h pour la cétirizine ;
• La lévo­cé­ti­ri­zine pos­sède un taux d’inhibition maxi­mal plus éle­vé (83,8 %) que celui de la céti­ri­zine (79,5 %) ;
• La lévo­cé­ti­ri­zine enre­gistre un taux d’inhibition de la papule plus éle­vé.

Par ailleurs, dans un contexte de trai­te­ment (des symp­tômes) de la rhi­nite aller­gique sai­son­nière, une étude révèle qu’une admi­nis­tra­tion jour­na­lière de 5 mg de lévo­cé­ti­ri­zine s’avère plus effi­cace que celle de 10 mg de céti­ri­zine sur une période d’une semaine.

Sur la base de la pharmacocinétique

Au niveau du fac­teur de l’absorption et de la dis­tri­bu­tion, on retient que com­pa­ra­ti­ve­ment à 20 mg de céti­ri­zine, une dose de 10 mg de lévo­cé­ti­ri­zine est plus rapi­de­ment absor­bée. De même, la valeur du volume de dis­tri­bu­tion de cette der­nière molé­cule est légè­re­ment infé­rieure à celle de la première.

De ce fait, la lévo­cé­ti­ri­zine s’avère moins ris­quée en termes de :

• Inter­ac­tions médicamenteuses ;
• Varia­tions indi­vi­duelles de l’effet thérapeutique ;
• Toxi­ci­té dose-dépen­dante.

Les deux médi­ca­ments pos­sèdent tou­te­fois une bio­dis­po­ni­bi­li­té iden­tique. Par ailleurs, en ce qui concerne le cri­tère de la méta­bo­li­sa­tion et de l’élimination, il faut rete­nir que les molé­cules étu­diées sont toutes méta­bo­li­sées par le CYP 3A4.

De plus, la durée de leur demi-vie d’élimination est presqu’identique. Le R‑énantiomère de la céti­ri­zine pos­sède en revanche un taux de méta­bo­li­sa­tion plus faible, soit de 85,8 %. Sur la base de la tolé­rance et de la sécu­ri­té, les deux molé­cules pro­posent des valeurs proches.

Le cas de la lévofloxacine

Pour le médi­ca­ment racé­mique ofloxa­cine, la lévo­floxa­cine repré­sente un euto­mère, c’est-à-dire un énan­tio­mère R.

Comparaison sur la base de la pharmacodynamie

Ici, il faut rete­nir que sur les bac­té­ries à Gram-posi­tif, la lévo­floxa­cine pos­sède un effet qui est deux fois plus éle­vé que celui de l’ofloxacine. La pre­mière molé­cule est donc plus active que la deuxième. Outre cela, qu’ils soient pro­duc­teurs de bêta-lac­ta­mases ou pas, le Moraxel­la catar­rha­lis et l’Haemophilus influen­zae sont sen­sibles à la lévofloxacine.

Les concen­tra­tions mini­males inhi­bi­trices (CMI) de cette der­nière sont en effet deux fois infé­rieures à celles de l’ofloxacine. Par ailleurs, sur les bac­té­ries anaé­ro­bies strictes, les CMI de la lévo­floxa­cine sont infé­rieures à celles de l’ofloxacine. Il faut pré­ci­ser que spé­ci­fi­que­ment sur les bac­té­roïdes Pep­tos­trep­to­coc­cus sp. et fra­gi­lis, l’activité de la lévo­floxa­cine s’avère plus éle­vée.

En revanche, c’est le racé­mate qui pos­sède une action légè­re­ment plus éle­vée que celle de l’énantiomère R sur les bac­té­ries intra­cel­lu­laires res­pi­ra­toires, car ses CMI sont plus importantes.

Comparaison pharmacocinétique

En consi­dé­rant l’ensemble des fac­teurs défi­nis­sant la phar­ma­co­ci­né­tique, il sem­ble­rait qu’un trai­te­ment de 400 mg d’ofloxacine pos­sède les mêmes effets qu’une admi­nis­tra­tion de 200 mg de lévo­floxa­cine. C’est ce qui res­sort de l’étude de M. Verho at al.

Ain­si, au niveau de l’absorption et de la dis­tri­bu­tion, on retient que la lévo­floxa­cine est plus satis­fai­sante en termes de bio­dis­po­ni­bi­li­té. Outre cela, tout comme la lévo­floxa­cine, l’ofloxacine pos­sède des concen­tra­tions sériques infé­rieures aux taux dans les tis­sus, notam­ment ceux :

• De la prostate ;
• Des glandes salivaires ;
• De la muqueuse oro­pha­ryn­gée ;
• Du paren­chyme pulmonaire.

De ce fait, les deux molé­cules ont une forte affi­ni­té tis­su­laire. Au niveau du fac­teur de la méta­bo­li­sa­tion et de l’élimination, la lévo­floxa­cine et l’ofloxacine sont simi­laires en termes de :

• Inver­sion chi­rale (inexis­tante) ;
• Sta­bi­li­té stéréochimique ;
• Méta­bo­lisme (faible : moins de 5 %) ;
• Excré­tion (par les reins).

Outre cela, l’ofloxacine pos­sède une durée d’action moindre que celle de la lévo­floxa­cine, car sa demi-vie d’élimination va de 5 à 7 h contre 6 à 8 h. Sur la base du cri­tère de la toxi­ci­té et de la sécu­ri­té, il faut rete­nir que les deux molé­cules sont bien tolé­rées. Leurs effets indé­si­rables sont certes faibles, mais ils res­tent tou­te­fois exis­tants.

Une démarche sans intérêt thérapeutique

Sur la base du rap­port bénéfice/risque, aucun des trois médi­ca­ments étu­diés ne pos­sède une supé­rio­ri­té confir­mée à son racé­mate. Il existe un autre médi­ca­ment iso­mère appe­lé éso­mé­pra­zole et dont le pro­duit racé­mique est l’oméprazole par rap­port auquel la presse ISDB tire la même conclusion.

Cepen­dant, il faut pré­ci­ser que seule la lévo­floxa­cine béné­fi­cie d’une preuve d’intérêt thé­ra­peu­tique. Celle-ci ne concerne que sa capa­ci­té à trai­ter les infec­tions res­pi­ra­toires com­mu­nau­taires. De manière géné­rale, il n’existe pas d’avantage sup­plé­men­taire à pré­fé­rer la com­mer­cia­li­sa­tion d’un médi­ca­ment énan­tio­mère plu­tôt qu’une vente sous sa forme racémique.