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Gleevec ® (imatinib mesylate), Inhibiteurs de tyrosine kinase

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Trai­te­ment de la Leu­cé­mie Myé­loïde Chro­nique (LMC) à celui des can­cers bron­chiques à petites cellules.

Le Glee­vec ou STI-571 est le pre­mier médi­ca­ment anti-can­cé­reux de sa caté­go­rie : il fait par­tie des « anti-tyro­sine-kinases ». Il est uti­li­sé spé­ci­fi­que­ment dans la trai­te­ment de cer­taines leu­cé­mies myé­loïdes chro­niques (LMC). Ce médi­ca­ment empêche l’ac­tion d’une enzyme (la tyro­sine-kinase), enzyme qui contrôle le déve­lop­pe­ment et la mort des cel­lules can­cé­reuses de la LMC qui sont « Chro­mo­some Phi­la­del­phie posi­tives » (95% des LMC).
Voir éga­le­ment : www.newcmldrug.com/
Voir éga­le­ment : http://www.gleevec.com/
Faq about Glee­vec ° http://newscenter.cancer.gov

La FDA (Food and Drug Admi­nis­tra­tion) a approu­vé la mise sur le mar­ché amé­ri­cain de la pilule Glee­vec, effi­cace contre un can­cer du sang jus­qu’a­lors incu­rable, la leu­cé­mie myé­loïde chro­nique (LMC).
Le prin­cipe de ce médi­ca­ment per­met d’é­par­gner les cel­lules saines et de cibler les pro­téines qui se dérèglent à l’in­té­rieur des pro­téines cancéreuses.

L’é­tude réa­li­sée sur 532 patients, a démon­tré que 90% d’entre eux ont retrou­vé un niveau nor­mal de glo­bules blancs suite à la prise du Gli­vec, qui est admi­nis­tré à rai­son de quatre pilules par jour.

Les tyro­sines kinases sont des enzymes clés du contrôle posi­tif de la mul­ti­pli­ca­tion cel­lu­laire . Fré­quem­ment des muta­tions de pro­to onco­gènes en onco­gènes sont dues jus­te­ment à des muta­tions du domaine kinase ren­dant l’ac­ti­vi­té tyro­sine kinase consti­tu­tive et non régu­lable. C’est notoi­re­ment le cas dans la LMC ou la trans­lo­ca­tion (9;22) abou­tit à l’ex­pres­sion d’une pro­téine de fusion bcr-abl qui pos­sède une acti­vi­té tyro­sine kinase per­ma­nente. Il a été clai­re­ment démon­tré que cette acti­vi­té tyro­sine kinase consti­tu­tive est le pri­mum movens de la LMC.

Compte tenu de ces faits des essais d’in­hi­bi­tion de l’ac­ti­vi­té tyro­sine kinase ont été très tôt ten­tés dans le but d’ar­rê­ter voire de sup­pri­mer la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules trans­for­mées de cette façon. Les pre­miers essais ont eu lieu avec des anti­corps mono­clo­naux. La décou­verte de petites molé­cules inhi­bi­trices de l’ac­ti­vi­té tyro­sine kinase, par inter­fé­rence avec la liai­son à l’ATP, a gran­de­ment amé­lio­ré les résul­tats obte­nus in vitro, com­pa­ra­ti­ve­ment à ceux obte­nus avec les anti­corps monoclonaux.

Plus petits, la péné­tra­tion intra-cel­lu­laire des ces com­po­sés est bien meilleure, de plus leur inter­ac­tion avec le site tyro­sine kinase peut être étu­dié par cris­tal­lo­gra­phie X. Avec le desi­gn infor­ma­tique ce type d’é­tude faci­lite la syn­thèse de nou­veaux com­po­sés pos­sé­dant de meilleures acti­vi­tés inhi­bi­trices de l’ac­ti­vi­té enzy­ma­tique. Ain­si a été obte­nu un com­po­sé, le STI 571, déri­vé de la 2 phe­no­la­mi­no­py­ri­mi­dine qui inhibe très for­te­ment l’ac­ti­vi­té tyro­sine kinase des pro­téines codées par les gènes v‑abl, c‑abl , et sur­tout ber-abl. Son action inhi­bi­trice repose sur son acti­vi­té com­pé­ti­trice avec l’ATP au niveau de la poche de liai­son de la pro­téine avec ce der­nier. Ce com­po­sé, admi­nis­tré par voie orale, a déjà été l’ob­jet d’un essai de phase 1 dans la LMC .

Le STI 571 a démon­tré éga­le­ment in vitro une acti­vi­té inhi­bi­trice vis-à-vis d’autres tyro­sines kinases que celles des pro­téines de la famille abl notam­ment vis-à-vis de celles de c‑Kit et du PDGF. Kit est un récep­teur de fac­teur de crois­sance mieux connu des héma­to­logues que des can­cé­ro­logues : son ligand est le Mast Cell Fac­tor ou fac­teur Steel qui pos­sède un rôle capi­tal dans la mul­ti­pli­ca­tion de la dif­fé­ren­cia­tion des pré­cur­seurs pré­coces héma­to­poïé­tiques. Kit est éga­le­ment expri­mé à la sur­face d’autres types cel­lu­laires que les pro­gé­ni­teurs héma­to­poïé­tiques : méla­no­cytes, cel­lules ger­mi­nales et cel­lules de can­cers bron­chiques à petites cel­lules (CBPC). Ces der­nier expriment éga­le­ment son ligand, le fac­teur steel.

(1) Aaron­son SA. Growth fac­tors and can­cer. Science. 1991 Nov 22;254(5035):1146–53. Review.
(2) Dru­ker B, Tal­paz M, Res­ta D et al. Cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty of an abl spe­ci­fic tyro­sine kinase inhi­bi­tor as tar­ge­ted the­ra­py for chro­nic mye­lo­ge­nous leu­kae­mia. Blood 1999 ; 94, abs­tract 368.
(3) Krys­tal GW, Hon­sa­wek S, Litz J, Buch­dun­ger E. The selec­tive tyro­sine kinase inhi­bi­tor STI571 inhi­bits small cell lung can­cer growth. Clin Can­cer Res. 2000 Aug;6(8):3319–26.

MAJ 05/2002
38ème réunion de l’ASCO : L’imatinib devient le trai­te­ment de pre­mière ligne de la LMC

En 2001, l’imatinib (ancien­ne­ment STI571, com­mer­cia­li­sé en Europe sous le nom de Gli­vec), a démon­tré son effi­ca­ci­té dans les leu­cé­mies myé­loïdes chro­niques (LMC) réfrac­taires à l’interféron. Il était donc natu­rel, que, compte tenu du pro­grès consi­dé­rable repré­sen­té par cet inhi­bi­teur sélec­tif de la tyro­sine kinase, l’imatinib soit com­pa­ré au trai­te­ment de réfé­rence de pre­mière ligne de la LMC avec chro­mo­some Phi­la­del­phie, l’association inter­fé­ron plus cyta­ra­bine ou Ara‑C.

Les résul­tats de cette étude mul­ti­cen­trique inter­na­tio­nale ayant inclus 1106 patients viennent d’être pré­sen­tés à l’ASCO par Brian Dru­ker de l’université de Portland.
Sur les trois cri­tères de juge­ment prin­ci­paux l’imatinib s’est révé­lé très net­te­ment supé­rieur au trai­te­ment classique :

  • 7 % des malades sous inter­fé­ron ont pré­sen­té une réponse cyto­gé­né­tique com­plète à un an contre 68 % sous imatinib ;
  • 19 % des sujets sous inter­fé­ron ont vu leur mala­die pro­gres­ser à un an contre 4 % sous imatinib ;
  • 23 % des patients sous inter­fé­ron ont dû inter­rompre leur trai­te­ment du fait d’effets secon­daires contre moins de 1 % dans le groupe ima­ti­nib.

    Pour Brian Dru­ker l’imatinib doit donc deve­nir dès aujourd’hui le trai­te­ment de réfé­rence de pre­mière ligne de la LMC avec chro­mo­some Philadelphie.
    Il reste à déter­mi­ner chez quels malades un essai d’arrêt du trai­te­ment pour­ra être ten­té et si cette molé­cule révo­lu­tion­naire peut être pro­po­sée avant ou à la place d’une greffe de moelle, seul trai­te­ment actuel à visée cura­tive dans la LMC. (Source : Jim Online 2002.)

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