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GENERIQUES ET SUBSTITUTION quo et quomodo ?

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Dr Jean-Jacques Zambrowski
Pro­fes­seur asso­cié – Uni­ver­si­té René Des­cartes- Paris V
Consul­tant en Stra­té­gies et Eco­no­mie de la santé

Atten­dus par les uns, redou­tés par les autres, les géné­riques ont agi­té le monde de la san­té depuis la publi­ca­tion des Ordon­nances d’avril 1996 leur don­nant un exis­tence légale. Les textes publiés au Jour­nal Offi­ciel du 12 juin 1999 ont par­ache­vé le dis­po­si­tif, en pré­ci­sant les moda­li­tés de la sub­sti­tu­tion désor­mais acces­sible au pharmacien.
L’enjeu est impor­tant, tant en termes finan­ciers et éco­no­miques qu’en termes d’image et de rela­tions du phar­ma­cien avec les autres pro­fes­sion­nels de san­té et avec la population.

Ce que sont les génériques…et ce qu’ils ne sont pas !

Issu des Ordon­nances du 24 avril 1996 – le fameux Plan Jup­pé – , l’article L. 601–6 du code de la san­té publique énonce que : Est géné­rique d ’une spé­cia­li­té une autre spé­cia­li­té ayant

  • la même com­po­si­tion qua­li­ta­tive et quan­ti­ta­tive en prin­cipes actifs,
  • la même forme pharmaceutique,
  • et dont la bioé­qui­va­lence à l’autre spé­cia­li­té a été démon­trée par des études appro­priées de biodisponibilité.

Rete­nons donc qu’un géné­rique est une spé­cia­li­té phar­ma­ceu­tique de plein droit, qui doit faire à ce titre l’objet d’une Auto­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché au même titre que la spé­cia­li­té à laquelle il se réfère. En pra­tique, le dos­sier de demande d’AMM sou­mis à l’AFSSPS (ex-Agence du Médi­ca­ment) est essen­tiel­le­ment consti­tué de la par­tie II du dos­sier clas­sique, c’est-à-dire de tout ce qui a trait à la qua­li­té phar­ma­ceu­tique, au mode de fabri­ca­tion et de contrôle, tant des matières pre­mières que du pro­duit fini, voire du condi­tion­ne­ment primaire.
Il faut savoir que ce dos­sier fait l’objet d’une ana­lyse des plus rigou­reuses de la part des éva­lua­teurs internes et des experts de l’Agence. Aus­si le délai moyen entre le dépôt d’un dos­sier et la signa­ture de l’AMM est-il de neuf mois environ.

Rete­nons aus­si que si le prin­cipe actif est rigou­reu­se­ment iden­tique, qua­li­ta­ti­ve­ment et quan­ti­ta­ti­ve­ment, les exci­pients et adju­vants peuvent être dif­fé­rents. Plus trou­blant encore pour les défen­seurs de la simi­li­tude abso­lue, le légis­la­teur a spé­ci­fié qu’au regard de ce fameux art. L. 601–6, toutes les formes orales à libé­ra­tion immé­diate pou­vaient être consi­dé­rées comme un même forme phar­ma­ceu­tique : un com­pri­mé dra­géi­fié peut ain­si être « géné­ri­qué » sous forme de gélule, de cap­sule, voire de gra­nu­lés ou de sus­pen­sion buvable.

L’es­sen­tiel est que le géné­rique soit rigou­reu­se­ment bioé­qui­valent, ce qui signi­fie qu’il doit se dis­tri­buer dans l’or­ga­nisme exac­te­ment comme le pro­duit de réfé­rence : même ciné­tique, mêmes taux, etc. D’où natu­rel­le­ment mêmes effets atten­dus, tant posi­tifs… qu’indésirables !


Un géné­rique n’est donc pas un sous-pro­duit, un ersatz !
Pour les experts en galé­nique et en phar­ma­co­ci­né­tique, cer­tains géné­riques sont plu­tôt mieux conçus et mieux réa­li­sés que leur pro­duit de réfé­rence, dont la for­mule mise au point il y a 25 ou 30 ans n’a pas tou­jours béné­fi­cié des pro­grès de la tech­no­lo­gie phar­ma­ceu­tique. En tout état de cause, la qua­li­té des géné­riques est garan­tie par le label que consti­tue l’AMM, et par les contrôles ité­ra­tifs qu’exercent avec rigueur les ins­pec­teurs et les labo­ra­toires de l’Agence.

Un géné­rique n’est pas davan­tage une copie. C’est la ver­sion, par le labo­ra­toire X ou Y, d’un grand clas­sique de la pres­crip­tion, dont le bre­vet est venu à échéance 15 ans après la pre­mière AMM en France. La molé­cule – et l’expérience cli­nique qui s’y attache – appar­tiennent alors au patri­moine scien­ti­fique de l’humanité, comme cela est le cas pour les œuvres lit­té­raires, musi­cales, ciné­ma­to­gra­phiques, etc.

C’est à l’AFSSPS, qui ana­lyse les dos­siers et délivre les AMM, qu’il appar­tient désor­mais de publier régu­liè­re­ment le Réper­toire offi­ciel des Groupes géné­riques, chaque groupe étant consti­tué d’un pro­duit de réfé­rence et des divers géné­riques dûment recon­nus équi­va­lents par les experts de l’Agence.
Seul ce réper­toire peut en droit ser­vir de base à la substitution.
Il est impor­tant de noter que depuis sa seconde édi­tion, publiée au J.O. du 12 juin 1999, le Réper­toire com­porte pour chaque pro­duit cité, pro­duit de réfé­rence ou géné­rique, les éven­tuels « exci­pients à effets notoires ».
Ces exci­pients ou adju­vants sont défi­nis comme des ingré­dients pou­vant géné­rer des effets indé­si­rables pour des caté­go­ries par­ti­cu­lières de patients et dont la pré­sence peut néces­si­ter des pré­cau­tions par­ti­cu­lières d’emploi.

Ce qu’est le droit de substitution…et ce qu’il n’est pas

Dans tous les pays où l’offre géné­riques s’est déve­lop­pée depuis une à deux décen­nies, les phar­ma­ciens ont fait valoir qu’il était dérai­son­nable qu’ils aient à sto­cker la tota­li­té des ver­sions d’un même médi­ca­ment, mises le plus sou­vent à dis­po­si­tion par de mul­tiples labo­ra­toires. Dès lors que ces pro­duits sont répu­tés iden­tiques, ils doivent être interchangeables.
C’est là pré­ci­sé­ment que se situent l’étendue et les limites du droit de sub­sti­tu­tion accor­dé aux phar­ma­ciens fran­çais par l’article 29 de la loi de finan­ce­ment de la sécu­ri­té sociale pour 1999, com­plé­tant les dis­po­si­tions bien connues de l’art. L. 512–3 du code de la san­té publique, selon lequel « le phar­ma­cien ne peut déli­vrer un médi­ca­ment ou pro­duit autre que celui qui a été pres­crit qu’a­vec l’ac­cord exprès et préa­lable du pres­crip­teur, sauf en cas d’ur­gence et dans l’in­té­rêt du patient. » Les dis­po­si­tions nou­velles ajoutent désor­mais : « Tou­te­fois, il peut déli­vrer par sub­sti­tu­tion à la spé­cia­li­té pres­crite une spé­cia­li­té du même groupe géné­rique à condi­tion que le pres­crip­teur n’ait pas exclu cette pos­si­bi­li­té, pour des rai­sons par­ti­cu­lières tenant au patient, par une men­tion expresse por­tée sur la pres­crip­tion […] »
Le décret du 11 juin 1999 pré­cise les moda­li­tés d’application de ce texte, appli­cables au méde­cin d’une part et au phar­ma­cien d’autre part.

Au pres­crip­teur, il est rap­pe­lé qu’il conserve l’initiative de sa pres­crip­tion et qu’il peut s’opposer à ce que le phar­ma­cien fasse usage de son droit de sub­sti­tu­tion. Il est tou­te­fois pré­ci­sé que cette oppo­si­tion ne peut être sys­té­ma­tique, s’appuyant sur des consi­dé­ra­tions idéo­lo­giques ou de principe.
Le nou­vel art. R. 5143 – 11 du code de la san­té publique sti­pule en effet que le méde­cin doit pou­voir jus­ti­fier des rai­sons de son refus, dans le res­pect des règles de la déon­to­lo­gie, auprès du contrôle médi­cal des Caisses, qui devront appré­cier qu’il se fonde bien sur « des rai­sons par­ti­cu­lières liées au patient ». Tech­ni­que­ment, la « men­tion expresse » qui doit figu­rer sur la pres­crip­tion doit être manus­crite, en toutes lettres (« non sub­sti­tuable », et non « NS » !) et appo­sée en face de chaque spé­cia­li­té visée sur l’ordonnance.

La por­tée dis­sua­sive de ces mesures n’a pas échap­pé aux défen­seurs de la liber­té de pres­crip­tion et des pré­ro­ga­tives tra­di­tion­nelles atta­chées à la res­pon­sa­bi­li­té médicale…
Pour aggra­ver leur désar­roi, la tutelle leur rap­pelle en outre les dis­po­si­tions de l’art. L. 162–2‑1 du code de la sécu­ri­té sociale, qui pré­voit que « les méde­cins sont tenus […] dans tous leurs actes et pres­crip­tions, d’observer la plus stricte éco­no­mie com­pa­tible avec la qua­li­té, la sécu­ri­té et l’efficacité des soins. »
C’est jus­te­ment sur ce der­nier seg­ment de phrase que peut légi­ti­me­ment se fon­der le refus de voir une pres­crip­tion faire l’objet d’une sub­sti­tu­tion : chez un malade chro­nique, poly­mé­di­qué, âgé, le chan­ge­ment de forme, de cou­leur ou de marque des médi­ca­ments d’un mois sur l’autre au gré des renou­vel­le­ments ris­que­rait fort d’entraîner des confu­sions ou des défauts d’observance, géné­ra­teurs de défauts d’efficacité ou d’incidents voire d’accidents thé­ra­peu­tiques. Chez ces patients, la sub­sti­tu­tion d’un prin­ceps de l’ordonnance par un géné­rique devra se faire graduellement(un pro­duit par mois par exemple), une fois pour toutes (la marque choi­sie pour sub­sti­tuer devra être main­te­nue lors des renou­vel­le­ments suc­ces­sifs), idéa­le­ment en plein accord entre méde­cin pres­crip­teur et phar­ma­cien dispensateur.

Au phar­ma­cien, il est indi­qué que lorsqu’il « délivre par sub­sti­tu­tion à la spé­cia­li­té pres­crite une spé­cia­li­té du même groupe géné­rique, il doit ins­crire le nom, la forme phar­ma­ceu­tique et le nombre d’unités s’ils sont dif­fé­rents, de la spé­cia­li­té qu’il a déli­vrée. ( art. R. 5143–10)
Jus­qu ’au 31 décembre 2000, le phar­ma­cien devait en outre noter sur la feuille de soins un code iden­ti­fiant le motif de la sub­sti­tu­tion, ce qui le dis­pense d ’indi­quer le code du médi­ca­ment pres­crit et per­met aux Caisses d’évaluer plus aisé­ment le taux de sub­sti­tu­tion réa­li­sé, par rap­port à l’objectif de 35 % en valeur auquel les phar­ma­ciens se sont enga­gés dans le cadre du pro­ces­sus conven­tion­nel et de la fixa­tion du for­fait inté­gré au cal­cul de la nou­velle rémunération.
Il avait été indi­qué d’emblée que la sub­sti­tu­tion devrait se faire « sans sur­coût signi­fi­ca­tif pour les Caisses ». C’est ce que pré­voit l’art. L. 162–16 du code de la sécu­ri­té sociale :
« Lorsque le phar­ma­cien d’of­fi­cine délivre[…] une spé­cia­li­té [d ’un groupe géné­rique, prin­ceps inclus] autre que celle qui a été pres­crite, cette sub­sti­tu­tion ne doit pas entraî­ner une dépense sup­plé­men­taire pour l’as­su­rance mala­die supé­rieure à un mon­tant […] » que l’arrêté du 11 juin 1999 fixe à 50 cen­times. Ain­si est défi­ni le « tun­nel » aux termes duquel le phar­ma­cien peut sub­sti­tuer libre­ment à l’intérieur d’un même groupe géné­rique, sous réserve que le prix public du pro­duit dis­pen­sé n’excède pas celui du pro­duit pres­crit de plus de 0,50 F.

Rete­nons donc que la sub­sti­tu­tion est un droit accor­dé au phar­ma­cien de choi­sir la marque du pro­duit avec lequel il entend hono­rer une pres­crip­tion. Ce n’est donc pas autre chose que ce que fai­sait jadis le phar­ma­cien lors­qu’il choi­sis­sait le four­nis­seur d’un prin­cipe actif pour réa­li­ser une pré­pa­ra­tion magis­trale, pas autre chose que ce qui se passe lors de la dis­pen­sa­tion d’un remède homéo­pa­thique pres­crit par un méde­cin. Ce n’est donc en aucune façon une alté­ra­tion de la pres­crip­tion, qui por­te­rait atteinte à une pré­ro­ga­tive du méde­cin et consti­tue­rait un délit d’exer­cice illé­gal de la médecine…

Ce que risque le pharmacien…et ce qu’il ne risque pas

S’agissant de la res­pon­sa­bi­li­té du phar­ma­cien, il convient d’insister sur le fait qu’elle n’est glo­ba­le­ment pas modi­fiée : le pres­crip­teur conserve toute la res­pon­sa­bi­li­té de sa pres­crip­tion, puisqu’il a choi­si le prin­cipe actif, le dosage, la poso­lo­gie, la durée du trai­te­ment ; le phar­ma­cien demeure quant à lui res­pon­sable de la dis­pen­sa­tion, c’est à dire du contrôle de la pres­crip­tion et de son exé­cu­tion. Reste tou­te­fois la ques­tion des fameux « exci­pients à effet notoire ». Le réper­toire offi­ciel de l’A­gence met en lumière la pré­sence de nombre d’ex­ci­pients colo­rants et adju­vants entrant dans cette caté­go­rie, tant dans la for­mule de nom­breux pro­duits de réfé­rence que dans celles de géné­riques. Dans cer­tains cas, le prin­ceps en contient tan­dis que cer­tains de ses géné­riques en sont exempts, dans d’autres cas c’est l’in­verse, par­fois les deux en contiennent et ce sont ou ce ne sont pas les mêmes… bref, il y a de quoi s’y perdre !

Il convient dans un pre­mier temps de rame­ner les choses à leur valeur réelle : le plus sou­vent « dénon­cé » de ces « E.E.N. » est le lac­tose. Il existe certes des sujets into­lé­rants au lac­tose. Mais on voit mal com­ment un sujet, adulte ou enfant, qui souf­fri­rait d’une telle into­lé­rance, ne serait pas au cou­rant. Une rapide ques­tion, ou, mieux, une anno­ta­tion dans le dos­sier du patient s’il est un client régu­lier de la phar­ma­cie, per­mettent de s’af­fran­chir de la qua­si-tota­li­té des doutes au moment de la sub­sti­tu­tion. Pour autant, l’ad­mi­nis­tra­tion a édic­té, en annexe à la déci­sion du direc­teur de l’A­gence qui publie le réper­toire, une recom­man­da­tion qui paraît de pur bon sens : lorsque le pro­duit pres­crit ne com­porte pas d’E.E.N., il faut veiller à ne pas en intro­duire si on opère une sub­sti­tu­tion ; et si le pro­duit pres­crit en com­porte, il convient de ne lui sub­sti­tuer qu’un pro­duit conte­nant le(s) même(s), ou mieux, moins ou aucun. En clair, cela revient à s’as­su­rer que la sub­sti­tu­tion n’in­tro­duit pas d’E.E.N. nou­veau dans le régime thé­ra­peu­tique du malade. Rien qui ne soit dans la logique de pré­cau­tion à laquelle le phar­ma­cien est déjà sen­si­bi­li­sé. Si le phar­ma­cien opère selon ces règles, aucune faute per­son­nelle ne peut lui être impu­tée et sa res­pon­sa­bi­li­té n’est pas autre­ment engagée.

Les géné­riques : une double oppor­tu­ni­té pour le pharmacien

Reste que cer­tains phar­ma­ciens s’in­quiètent de devoir com­pul­ser force docu­ments pour tenir compte du « tun­nel » de 0,50 F , des E.E.N., etc.
En tout état de cause, cette situa­tion ne per­du­re­ra sans doute pas très long­temps : s’ils veulent que leurs pro­duits puissent par­ti­ci­per plei­ne­ment au sys­tème nou­vel­le­ment mis en place, les indus­triels ne man­que­ront pas de pro­cé­der aux ajus­te­ments appro­priés. Nul doute que les prix ten­dront à s’a­li­gner et que les plus déran­geants des E.E.N. dis­pa­raî­tront pro­gres­si­ve­ment des formules…
Nul doute aus­si que les logi­ciels offi­ci­naux inté­gre­ront très vite les outils simples per­met­tant à tout phar­ma­cien ou pré­pa­ra­teur de vali­der ins­tan­ta­né­ment les dif­fé­rents para­mètres de la dispensation.

Fina­le­ment, que retenir ?

D’a­bord que le droit de sub­sti­tu­tion consti­tue une avan­cée impor­tante pour le phar­ma­cien. De par les pré­cau­tions qui l’en­cadrent, le droit de sub­sti­tu­tion consacre le double rôle du phar­ma­cien, pro­fes­sion­nel de san­té auteur d’actes res­pon­sables et acteur de la sau­ve­garde de l’as­su­rance mala­die, double rôle défi­ni par le Code de déontologie.
Ensuite, les méca­nismes inci­ta­tifs mis en place pour les géné­riques donnent au phar­ma­cien une occa­sion d’a­mé­lio­rer sa marge opé­ra­tion­nelle, puis­qu’il achète moins cher – et même deux fois moins cher, cumu­lant le béné­fice d’un prix plus bas de – 30 % en moyenne et d’une remise pou­vant atteindre 10,74 % du PFHT – et qu’il béné­fi­cie de la même rému­né­ra­tion en francs que celle cal­cu­lée pour le pro­duit de réfé­rence. Au sur­plus, si la pro­fes­sion réa­lise l’ob­jec­tif de sub­sti­tu­tion à hau­teur de 35 % en valeur auquel elle s’est enga­gée, la part for­fai­taire de sa nou­velle rému­né­ra­tion (pré­vue au 01.09.1999) sera main­te­nue à 3,50 F, tan­dis qu’elle serait réduite de 0,10 F, voire davan­tage, si l’ob­jec­tif n’é­tait pas atteint au 29 avril 2000.

Nou­veaux pro­duits, nou­veau mar­ché, nou­velles règles, nou­velle dis­pen­sa­tion, nou­velle éco­no­mie : et dire que cer­tains pré­tendent que le phar­ma­cien n’est pas ouvert au changement !

Dr Jean-Jacques Zambrowski
Pro­fes­seur asso­cié – Uni­ver­si­té René Des­cartes- Paris V
Consul­tant en Stra­té­gies et Eco­no­mie de la santé

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