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EZETIMIBE – EZETROL ®

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Com­mu­ni­qué de presse MSD-Chi­bret et Sche­ring-Plough AMM Euro­péenne
07/03/2003


MSD-Chi­bret et Sche­ring-Plough viennent d’an­non­cer qu’E­ZE­TROL ® (eze­ti­mibe) est arri­vé avec suc­cès au terme de la Pro­cé­dure de Recon­nais­sance Mutuelle (PRM) de l’U­nion européenne.

L’e­ze­ti­mibe est le pre­mier inhi­bi­teur de l’ab­sorp­tion intes­ti­nale du cho­les­té­rol et la pre­mière inno­va­tion dans la prise en charge de l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie (sur­charge en cho­les­te­rol) depuis l’in­tro­duc­tion des sta­tines en Europe à la fin des années 1980.

Cette inno­va­tion sera intro­duite dans les pays de l’U­nion euro­péenne (confor­mé­ment aux régle­men­ta­tions des mar­chés locaux) après obten­tion des auto­ri­sa­tions néces­saires en matière de prix et/ou de remboursement.

Selon l’en­quête EUROASPIRE II (Euro­pean Heart Jour­nal (1998) 19, 1424–1503), com­man­di­tée par la Euro­pean Socie­ty of Car­dio­lo­gy, seule la moi­tié des patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques trai­tés en Europe atteignent les objec­tifs thé­ra­peu­tiques recom­man­dés en matière de cho­les­té­rol. Dans des études sépa­rées conduites récem­ment en Europe, 50 à 80 % des patients coro­na­riens selon les pays n’at­teignent pas le taux cible de cholestérol.

Chez des patients dont l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie est jugée insuf­fi­sam­ment abais­sée par une sta­tine non asso­ciée, l’ad­jonc­tion d’é­zé­ti­mibe (Eze­trol°) per­met-elle une meilleure pré­ven­tion cli­nique des évé­ne­ments car­dio­vas­cu­laires que les stra­té­gies thé­ra­peu­tiques actuelles, et au prix de quels risques à long terme ? On ne le sait pas.
L’in­té­rêt éven­tuel de l’é­zé­ti­mibe non asso­cié n’est pas mieux éta­bli : pas de cri­tère cli­nique dans les essais ver­sus pla­ce­bo, pas de preuve de supé­rio­ri­té sur d’autres trai­te­ments dis­po­nibles ayant, eux, un inté­rêt cli­nique éta­bli. En l’é­tat actuel du dos­sier, l’é­zé­ti­mibe ne devrait être pro­po­sé que dans le cadre d’es­sais com­pa­ra­tifs rigou­reux. Rev Pres­crire 2004 ; 24 (251) : 405–409

Le cho­les­té­rol pro­vient de deux sources principales :

  • la syn­thèse par le foie (prin­ci­pa­le­ment) Les sta­tines inhibent la bio­syn­thèse du cho­les­té­rol dans le foie.
  • l’ab­sorp­tion intes­ti­nale à par­tir des réserves de cho­les­té­rol consti­tuées par le cho­les­té­rol biliaire et le cho­les­té­rol ali­men­taire. Eze­trol °, par un méca­nisme d’ac­tion ori­gi­nal, inhibe l’ab­sorp­tion du cho­les­té­rol dans l’intestin.

Eze­trol °, pres­crit avec une sta­tine, peut per­mettre une réduc­tion plus impor­tante du cho­les­té­rol, dans la mesure où la co-admi­nis­tra­tion contri­bue à contrô­ler les deux prin­ci­pales sources de cho­les­té­rol grâce à cette double inhi­bi­tion. Ceci devrait per­mettre à un plus grand nombre de per­sonnes malades d’at­teindre les taux de cho­les­té­rol sou­hai­tés par rap­port à ce qui est pos­sible avec les sta­tines seules.

Une étude d’ef­fi­ca­ci­té et de tolé­rance de l’e­ze­ti­mibe (10 mg/j) — lors­qu’elle est asso­ciée à un trai­te­ment par sta­tine (quel qu’il soit) et n’ayant pas per­mis d’at­teindre les objec­tifs recom­man­dés — a été réa­li­sée chez 769 patients de 60 ans d’âge moyen (38% d’hommes).
Cette étude, pré­sen­tée par Harold Bays, Louis­ville, Ken­tu­cky met en évi­dence une baisse signi­fi­ca­tive moyenne de 25 % du LDL-cho­les­té­rol sous sta­tine plus eze­ti­mibe ver­sus 4 % seule­ment sous sta­tine plus pla­ce­bo, une baisse des tri­gly­cé­rides de res­pec­ti­ve­ment 14 % ver­sus 3% et enfin une hausse modé­rée mais signi­fi­ca­tive du HDL-cho­les­té­rol, res­pec­ti­ve­ment 3 % ver­sus 1%.

L’e­ze­ti­mibe inhibe l’ab­sorp­tion intes­ti­nale du cho­les­té­rol sans alté­ra­tion de l’ab­sorp­tion des vita­mines lipo­so­lubles et des tri­gly­cé­rides et les risques d’in­te­rac­tion médi­ca­men­teuse sont qua­si­ment inexis­tants : seule la cho­les­ty­ra­mine dimi­nue le taux sérique d’e­ze­ti­mibe. La « longue demi-vie » per­met une seule prise quotidienne.

Eze­trol ° sera indi­qué en asso­cia­tion avec une sta­tine en trai­te­ment d’ap­point au régime ali­men­taire chez les patients atteints d’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie pri­maire qui ne sont pas contrô­lés de manière adé­quate par une sta­tine admi­nis­trée seule. Eze­trol ° est éga­le­ment indi­qué en mono­thé­ra­pie en trai­te­ment d’ap­point au régime ali­men­taire chez les patients atteints d’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie pri­maire pour les­quels le trai­te­ment par sta­tine n’est pas appro­prié ou n’est pas bien tolé­ré. Eze­trol ° est par ailleurs indi­qué en trai­te­ment d’ap­point au régime ali­men­taire pour uti­li­sa­tion en mono­thé­ra­pie chez les patients souf­frant de sito­sté­ro­lé­mie fami­liale homo­zy­gote (une forme grave et rare de trouble des lipides) et en co-admi­nis­tra­tion avec une sta­tine chez les patients souf­frant d’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie fami­liale homo­zy­gote (mala­die très sévère met­tant en jeu le pro­nos­tic vital des per­sonnes qui en sont atteintes).

Contacts Presse :
Joëlle Dar­mu­zey tel : 01 47 54 88 11 e‑mail : joelle_darmuzey@merck.com
Caro­line Ben­sous­san tél : 01 47 54 87 32 e‑mail : caroline_bensoussan@merck.com

A suivre, donc…

Suite 1… (30/04/2003)

Fru­chart J‑C :  » Evol­ving spec­trum of cho­les­te­rol mana­ge­ment. » Sym­po­sium satel­lite. Cho­les­te­rol absorp­tion inhi­bi­tors : sha­ping the future of lipid mana­ge­ment. 6ème ECE, Lyon, 26–30 avril 2003.

Alors que le LDL-cho­les­té­rol est clai­re­ment dési­gné comme le mar­queur prin­ci­pal par les grandes études épi­dé­mio­lo­giques (Fra­min­gham Heart Stu­dy aux USA, PROCAM en Europe) et que les sta­tines sont lar­ge­ment uti­li­sées, le résul­tat demeure insuf­fi­sante en pratique.

Ain­si, toutes les enquêtes conduites sur le ter­rain, comme EUROASPIRE I et II, montrent qu’un pour­cen­tage encore très éle­vé de patients ne sont pas trai­tés . En outre, par­mi les sujets qui le sont, seul un sur deux par­vient aux objec­tifs fixés par les socié­tés savantes en termes de LDL‑C.

Les causes de cet échec rela­tif sont évi­dem­ment mul­tiples, mais pour J‑C Fru­chart, il convient à côté des insuf­fi­sances du dépis­tage, d’insister sur les limites actuelles des sta­tines. Cer­taines tiennent à la tolé­rance de ces molé­cules qui sont sus­cep­tibles, on le sait, d’entraîner des atteintes mus­cu­laires impo­sant l’arrêt de la thé­ra­peu­tique. D’autres, moins connues des pra­ti­ciens, sont liées à la courbe dose réponse rela­ti­ve­ment plate de ces médi­ca­ments résu­mée par la règle des 6. En effet, quelque soit la sta­tine consi­dé­rée, le dou­ble­ment de la poso­lo­gie ini­tiale, ne per­met qu’une dimi­nu­tion sup­plé­men­taire de 6 % envi­ron du LDL‑C, ce qui revient à dire que la mul­ti­pli­ca­tion (par étapes) par 8 de la dose ini­tiale de sta­tine (de 10 à 80 mg) ne per­met d’obtenir qu’une baisse sup­plé­men­taire du LDL‑C d’environ 18% environ.

C’est pour toutes ces rai­sons que la mise à dis­po­si­tion pro­chaine aux pra­ti­ciens d’une nou­velle classe d’hypocholestérolémiants, les inhi­bi­teurs sélec­tifs de l’absorption du cho­les­té­rol consti­tue­ra un pro­grès déci­sif. Cette nou­velle famille de médi­ca­ments, dont le chef de file est l’ezetimibe, agit en effet par un méca­nisme com­plé­men­taire de celui des sta­tines. Alors que celles-ci dimi­nuent la syn­thèse endo­gène du cho­les­té­rol, l’ezetimibe inhibe sélec­ti­ve­ment l’absorption intes­ti­nale du cho­les­té­rol ali­men­taire et biliaire.

Au cours des études cli­niques, en mono­thé­ra­pie, l’ezetimibe à la dose de 10 mg par jour entraîne une baisse moyenne de 17 % du LDL‑C. Son inté­rêt est majeur en co-admi­nis­tra­tion avec une sta­tine. Dans ce cadre, eze­ti­mibe asso­cié à n’importe qu’elle sta­tine per­met une baisse sup­plé­men­taire moyenne de 18 à 21 % du LDL‑C, une effi­ca­ci­té du même ordre que celle atteinte avec trois dou­ble­ments suc­ces­sifs de la dose de la statine.

Selon J‑C Fru­chart, l’intérêt de l’ezetimibe dans la prise en charge des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies devrait être ren­for­cé au cours des pro­chaines années par les nou­velles recom­man­da­tions que pré­pare la Socié­té Inter­na­tio­nale d’Athérosclérose. Celles-ci fixe­ront en effet comme objec­tif en pré­ven­tion secon­daire un taux de LDL‑C infé­rieur à 100 mg/dl (un gramme/L), seuil que l’on sait dif­fi­cile à atteindre en pra­tique avec une sta­tine en mono­thé­ra­pie.
Dr Gilles Haroche

Suite 2… (16/05/2003)
Carte d’identité phar­ma­co­lo­gique du pre­mier inhi­bi­teur de l’absorption intes­ti­nale du cholestérol

Date de créa­tion : 16 mai 2003 L’absorption intes­ti­nale du cho­les­té­rol ali­men­taire et biliaire est un pro­ces­sus bio­lo­gique com­plexe qui débute avec sa solu­bi­li­sa­tion micel­laire. C’est à par­tir des micelles que le cho­les­té­rol est ensuite trans­por­té vers la sur­face de la bor­dure en brosse des enté­ro­cytes pour abou­tir enfin au réti­cu­lum endo­plas­mique. Au sein de celui-ci, inter­vient l’estérification du cho­les­té­rol par une enzyme, l’acyl-CoA : cho­les­té­rol acyl­trans­fé­rase ou ACAT. Les chy­lo­mi­crons ain­si for­més sont ensuite sécré­tés dans la lymphe et ame­nés au foie qui assure leur éli­mi­na­tion. L’inhibition de l’absorption du cho­les­té­rol consti­tue une approche phar­ma­co­lo­gique par­ti­cu­liè­re­ment per­ti­nente des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies, car elle a des consé­quences bio­lo­giques mul­tiples : dimi­nu­tion de son apport et de son sto­ckage hépa­tiques, dimi­nu­tion de la pro­duc­tion du LDL-cho­les­té­rol (LDL‑C) et aug­men­ta­tion de sa clai­rance hépa­tique. Il en résulte une dimi­nu­tion des taux plas­ma­tiques du LDL‑C, ce qui est l’objectif thé­ra­peu­tique à atteindre. L’ezetimibe (Eze­trol) est le chef de file d’une nou­velle classe phar­ma­co­lo­gique. Son action puis­sante et sélec­tive s’exprime par l’inhibition de l’absorption intes­ti­nale du cho­les­té­rol biliaire et ali­men­taire, sans que le trans­port intes­ti­nal des vita­mines lipo­so­lubles, des tri­gly­cé­rides ou encore des acides biliaires soit pour autant affec­té. Le médi­ca­ment inter­agit avec une pro­téine mem­bra­naire au niveau des enté­ro­cytes de la bor­dure en brosse de l’intestin grêle. Les études pré­cli­niques ont mon­tré que l’ezetimibe subis­sait une gly­cu­ro­con­ju­gai­son au sein de la paroi intes­ti­nale et du foie pour abou­tir à un méta­bo­lite bio­lo­gi­que­ment actif. Ce der­nier et /ou l’ezetimibe lui-même subissent une re-cir­cu­la­tion enté­ro-hépa­tique qui per­met l’apport répé­té du prin­cipe actif au niveau de l’entérocyte, son site d’action pri­maire, tout en limi­tant sa dif­fu­sion péri­phé­rique. L’ezetimibe n’a pas d’effet signi­fi­ca­tif sur les enzymes impli­quées dans le méta­bo­lisme, notam­ment ceux du cyto­chrome P450, ce qui limite le risque d’interactions médi­ca­men­teuses. Les modèles pré-cli­niques ont en outre démon­tré : 1) les pro­prié­tés hypo­cho­les­té­ro­lé­miantes et anti-athé­ro­sclé­reuses de l’ezetimibe uti­li­sé en mono­thé­ra­pie ; 2) la syner­gie d’action avec les sta­tines. Chez les ani­maux de labo­ra­toire, sou­mis à un régime enri­chi en graisses, l’ezetimibe réduit les taux plas­ma­tiques de cho­les­té­rol total et de LDL-cho­les­té­rol de manière dose-dépen­dante. Dans un modèle d’athérosclérose (sou­ris kno­ckout atteinte d’un défi­cit en apo E), le médi­ca­ment : 1) réduit de 60 % les taux de cho­les­té­rol, prin­ci­pa­le­ment ceux de VLDL- et de LDL‑C ; 2) inhibe l’athérogenèse caro­ti­dienne (réduc­tion de 97 %) et aor­tique (réduc­tion de 71 à 87 %). Chez le chien nor­ma­le­ment ali­men­té, la co-admi­nis­tra­tion de l’ezetimibe et d’une sta­tine abou­tit à une dimi­nu­tion du cho­les­té­rol plas­ma­tique qui dépasse celle obte­nue en mono­thé­ra­pie. En phar­ma­co­ci­né­tique humaine, la demi-vie d’élimination ter­mi­nale d’ezetimibe (30 heures) per­met l’administration en une prise unique quo­ti­dienne. Entre 2,5 mg et 10 mg/ j, la rela­tion dose-effet est linéaire, mais la dose thé­ra­peu­tique opti­male est de 10 mg. En phar­ma­co­lo­gie cli­nique, l’ezetimibe (10 mg/j) dimi­nue l’absorption intes­ti­nale du cho­les­té­rol de 54 % chez des malades atteints d’une hyper­cho­les­té­ro­lé­mie. Par phé­no­mène de contre régu­la­tion la syn­thèse hépa­tique du cho­les­té­rol aug­mente paral­lè­le­ment en moyenne de 89 %, avec pour résul­tante des taux plas­ma­tiques de cho­les­té­rol total et de LDL‑C qui dimi­nuent signi­fi­ca­ti­ve­ment de 18 % en moyenne. Ceux d’autres sté­rols déri­vés des plantes, tels le sito­sté­rol et le cam­po­sté­rol, qui ne sont pas pro­duits par syn­thèse endo­gène, baissent aus­si res­pec­ti­ve­ment de ‑41 % et de ‑48 % (Sud­hop, Cir­cu­la­tion 2002). Aucune inter­ac­tion phar­ma­co­ci­né­tique n’a été mise en évi­dence notam­ment avec les sta­tines et les fibrates, ni avec les anti­vi­ta­mines K, les anti­dia­bé­tiques oraux ou les anti­acides. Dans les études de phase II et de phase III, l’ezetimibe, en mono­thé­ra­pie ou en asso­cia­tion avec une sta­tine, réduit les taux de LDL‑C de 18 % à 20 %. Paral­lè­le­ment, ceux de HDL‑C aug­mentent en moyenne de 3 % à 4 %, tan­dis que ceux des tri­gly­cé­rides dimi­nuent de 7 % à 11 %. Ce médi­ca­ment qui vient de rece­voir son Auto­ri­sa­tion de Mise sur le Mar­ché euro­péenne sera mis à la dis­po­si­tion des pra­ti­ciens fran­çais dans les mois à venir. Son pro­fil phar­ma­co­lo­gique le des­tine tout par­ti­cu­liè­re­ment au trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies modé­rées ou sévères et deux indi­ca­tions sont pré­co­ni­sées : 1) asso­cia­tion avec une sta­tine quand la baisse du LDL‑C n’est pas contrô­lée de façon appro­priée par une sta­tine seule ; 2) mono­thé­ra­pie en cas de mau­vaise tolé­rance aux sta­tines ou lorsqu’un trai­te­ment par sta­tine est inap­pro­prié. Dr Phi­lippe Tellier

Van Heek M, Davis H. : “Phar­ma­co­lo­gy of eze­ti­mibe.” Eur Heart J 2002 ; 4 (Sup­pl J): J5-J8. © Copy­right 2003 http://www.jim.fr

L’ezetimibe aurait une action syner­gique avec les sta­tines sur la CRP Date de créa­tion : 21 juin 2003 Le rôle patho­gé­nique de l’inflammation dans l’installation et la pro­gres­sion de l’athérosclérose est étayé par de nom­breux tra­vaux expé­ri­men­taux conduits chez l’animal et cor­ro­bo­ré par plu­sieurs études épi­dé­mio­lo­giques récentes. C’est ain­si que Rid­ker et coll. en 2002 ont mon­tré, dans un tra­vail ayant por­té sur 27 939 femmes de plus de 45 ans, que le risque ajus­té de sur­ve­nue d’un pre­mier évé­ne­ment vas­cu­laire en 8 ans est mul­ti­plié par 2,3 chez les 20 % de sujets ayant les taux de CRP les plus éle­vés par rap­port aux 20 % ayant les taux les plus bas (2). S’il est pré­ma­tu­ré d’affirmer que la CRP est un fac­teur de risque vas­cu­laire réel­le­ment indé­pen­dant des taux de LDL-cho­les­té­rol, ces tra­vaux ont sus­ci­té de mul­tiples publi­ca­tions sur les effets des trai­te­ments hypo­li­pé­miants envers ce mar­queur. De toutes ces études il res­sort que les sta­tines, paral­lè­le­ment à la baisse du LDL‑C, entraînent une dimi­nu­tion des taux de CRP. Pour cer­tains, cet effet des sta­tines sur la CRP contri­bue­rait d’ailleurs à expli­quer pour par­tie la baisse de la mor­bi-mor­ta­li­té vas­cu­laire obser­vée, notam­ment dans l’étude 4S avec la sim­vas­ta­tine, quel que soit le taux ini­tial de LDL-cho­les­té­rol. Peut-on attendre éga­le­ment une action sur la CRP des nou­velles classes d’hypocholestérolémiants, qui vont pro­chai­ne­ment élar­gir notre arse­nal thé­ra­peu­tique,? Qu’en est-il en par­ti­cu­lier de l’ezetimibe, pre­mier inhi­bi­teur sélec­tif de l’absorption intes­ti­nale du cho­les­té­rol, qui sera mis à la dis­po­si­tion des pra­ti­ciens fran­çais dans quelques semaines ? C’est à cette ques­tion qu’ont essayé de répondre Phi­lip Sager et coll. dans un tra­vail pré­sen­té der­nier congrès de l’American Col­lege of Car­dio­lo­gy qui s’est tenu en avril 2003 à Chi­ca­go. Six cent soixante-huit patients pré­sen­tant un LDL-cho­les­té­rol entre 1,45 et 2,50 g/l et des tri­gly­cé­rides infé­rieurs à 3,5 g/l ont été inclus dans cette étude pros­pec­tive ran­do­mi­sée en double aveugle. Les résul­tats après 12 semaines en terme de LDL‑C et de CRP de 10 sché­mas thé­ra­peu­tiques dif­fé­rents ont été com­pa­rés : eze­ti­mibe 10 mg/j seul, sim­vas­ta­tine seule à des poso­lo­gies de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg/j, eze­ti­mibe 10 mg/j asso­cié à la sim­vas­ta­tine à l’une des 4 doses pré­cé­dentes, pla­ce­bo En terme de cho­les­té­rol les résul­tats confirment ceux des mul­tiples études conduites avec Eze­ti­mibe asso­ciée à une sta­tine : la baisse moyenne du LDL‑C chez les patients trai­tés par l’association a été supé­rieure à celle obser­vée chez les malades sous sim­vas­ta­tine seule (49,9 % contre 36,1 % ; P<0,01). L’association eze­ti­mibe + sim­vas­ta­tine s’est révé­lée supé­rieure à la sim­vas­ta­tine seule quelle que soit la dose de sta­tine uti­li­sée. Fait nou­veau, la même syner­gie a été obser­vée sur les taux de CRP. Ain­si, la baisse moyenne des taux de CRP consta­tée sous sim­vas­ta­tine seule a été de 18,2 % contre 34,8 % lors de l’association avec l’ezetimibe (P<0,01). En valeur abso­lue, les taux de CRP médians (poo­lés) sous sim­vas­ta­tine seule étaient de 2,15 g/l contre 1,8 g/l sous l’association eze­ti­mibe-sta­tine (P=0,03). La baisse des taux de CRP obser­vée sous l’association eze­ti­mibe-10 mg de sim­vas­ta­tine était com­pa­rable à celle obte­nue sous 80 mg de cette sta­tine seule. Il est évi­dem­ment trop tôt pour inter­pré­ter de façon défi­ni­tive ces résul­tats. Il semble néan­moins que l’on puisse pen­ser qu’au delà de sa syner­gie d’action avec les sta­tines sur les taux de LDL‑C, l’ezetimibe puisse éga­le­ment reven­di­quer une telle syner­gie sur cer­tains effets extra-lipi­diques des sta­tines. L’importance cli­nique de ces consta­ta­tions bio­lo­giques pré­li­mi­naires reste bien sûr à pré­ci­ser. © Copy­right 2003 http://www.jim.fr Dr Céline Dupin

SUITE 3
1) Sager Ph et coll. : “ C‑reactive pro­tein is redu­ced during eze­ti­mibe coad­mi­nis­tra­tion with sim­vas­ta­tin in patients with pri­ma­ry hyper­cho­les­te­ro­le­mia.” Com­mu­ni­ca­tion à la réunion de l’American Col­lege of Car­dio­lo­gy, Chi­ca­go, avril 2003.

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