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L’exenatide – Byetta ®

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1er médi­ca­ment d’une nou­velle classe dans le dia­bète de type 2
64èmes Ses­sions Scien­ti­fiques de l’A­me­ri­can Dia­betes Asso­cia­tion , 3–6 Juin 2004, Orlan­do, Floride
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/MED-INFO-COCHIN/AC/ArchivesRev.asp?Rev=43

MAJ 2010 http://puppem.com/ (cf infra)
MAJ 2008 La Revue Pres­crire (cf infra)

Les résul­tats de plu­sieurs essais contrô­lés ran­do­mi­sés de phase 3 ont mon­tré que cette nou­velle molé­cule, ana­logue syn­thé­tique de l’exendine‑4 iso­lée de la salive du lézard, amé­liore le contrôle de la gly­cé­mie et favo­rise la perte de poids chez les patients atteints de dia­bète de type 2 non contrô­lé par les trai­te­ments disponibles.

L’exenatide agit par le biais des récep­teurs du GLP‑1 (glu­ca­gon-like peptide‑1). Ce pep­tide pro­duit dans l’in­tes­tin, a une action insu­li­no­tro­pique stric­te­ment dépen­dante de l’aug­men­ta­tion de la gly­cé­mie ; il contrôle la vidange gas­trique et inhibe la prise ali­men­taire ain­si que la sécré­tion du glu­ca­gon et de la somatostatine.

L’exenatide 5 ou 10 micro­grammes ou un pla­ce­bo étaient don­nés en sc 2 ou 3 fois/jour en asso­cia­tion aux trai­te­ments oraux que les patients sui­vaient avant inclu­sion (sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant, met­for­mine ou les deux). A 30 semaines, envi­ron 40% des patients des dif­fé­rents essais rece­vant 10 micro­grammes d’exenatide avaient atteint le niveau recom­man­dé d’hémoglobine A1c de 7% ou moins (niveau ini­tial : 8,5%) ; la réduc­tion moyenne était de 1% par rap­port aux patients sous pla­ce­bo. La perte de poids après 30 semaines était de 2,5 kg supé­rieure à celle obser­vée dans les groupes pla­ce­bo. Ces béné­fices étaient main­te­nus à 52 semaines chez les patients ayant conti­nué en ouvert. Les nau­sées repré­sen­taient l’effet indé­si­rable le plus fré­quem­ment rap­por­té. L’incidence d’hypoglycémie bénigne ou modé­rée était de 28% dans les groupes 10 micro­grammes contre 13% dans les groupes placebo.

Amy­lin Phar­ma­ceu­ti­cals et Eli Lil­ly ont dépo­sé auprès de la FDA une demande d’au­to­ri­sa­tion pour ce nou­vel anti­dia­bé­tique. Des ana­logues « sta­bi­li­sés » du GLP‑1 tel le lira­glu­tide, de durée d’action plus longue et auto­ri­sant des injec­tions plus espa­cées, font actuel­le­ment l’objet d’essais cli­niques. Une forme retard de l’exenatide est en déve­lop­pe­ment qui per­met­trait une injec­tion heb­do­ma­daire ou mensuelle.

Escu­lape L’exe­na­tide devra donc com­pa­ré à une insu­li­no­thé­ra­pie asso­ciée au trai­te­ment opti­mal per os. A la dif­fé­rence de l’in­su­line, la perte de poids est intéressante

EXENATIDE
Source : Eli Lil­ly & Com­pa­ny et les labo­ra­toires Amy­lin Phar­ma­ceu­ti­cals, Inc.

L’exe­na­tide est le pre­mier repré­sen­tant d’une nou­velle classe de médi­ca­ments appe­lée mimé­tique incré­tine en cours d’a­na­lyse pour le trai­te­ment du dia­bète de type 2, et montre de nom­breux effets sem­blables à ceux de l’hor­mone incré­tine humaine GLP‑1 (glu­ca­gon-like peptide‑1).
GLP‑1 a de mul­tiples effets sur l’es­to­mac, le foie, le pan­créas et le cer­veau qui tra­vaillent de concert pour amé­lio­rer la glycémie(1).

En plus des études pivots, les résul­tats issus d’un essai croi­sé sépa­ré ont mon­tré que l’exe­na­tide res­ti­tuait la capa­ci­té des cel­lules bêta à pro­duire de l’in­su­line immé­dia­te­ment après un afflux de glu­cose dans le sang, une réac­tion connue sous le nom de réponse insu­li­nique de pre­mière phase ce qui pour­rait s’a­vé­rer impor­tant dans le trai­te­ment du dia­bète de type 2 ‑DNID (Escu­lape : et peut être du syn­drome méta­bo­lique [Lire])
Une réponse insu­li­nique de pre­mière phase est le méca­nisme de sécré­tion d’in­su­line nor­mal que l’on retrouve chez les per­sonnes en bonne san­té et qui se perd dans les pre­miers temps du déve­lop­pe­ment du dia­bète de type 2.

L’exe­na­tide a été sou­mis à l’ad­mi­nis­tra­tion amé­ri­caine Food and Drug Admi­nis­tra­tion pour les per­sonnes atteintes de dia­bète de type 2 dans l’in­ca­pa­ci­té de contrô­ler leur gly­cé­mie avec les trai­te­ments par voie orale classiques.
En décembre 2004, l’exe­na­tide n’est pas auto­ri­sé en Europe.

Lors du 40ème congrès annuel de l’EASD (Euro­pean Asso­cia­tion for the Stu­dy of Dia­betes) qui s’est tenu à Munich en sep­tembre 2004 Eli Lil­ly & Com­pa­ny et les labo­ra­toires Amy­lin Phar­ma­ceu­ti­cals, Inc. ont pré­sen­té les résul­tats d’é­tudes cli­niques pivots de phase III por­tant sur l’exe­na­tide, ain­si qu’un rap­port de don­nées issues d’un essai croi­sé séparé

Les résul­tats issus de trois études pivots montrent que l’exe­na­tide per­met de faire bais­ser le taux de glu­cose dans le sang de manière signi­fi­ca­tive, lors de mesures HbA1c chez des patients n’é­tant pas par­ve­nus à contrô­ler leur taux de gly­cé­mie moyen (sucre dans le sang) avec les trai­te­ments classiques.
En outre, l’ad­mi­nis­tra­tion d’exe­na­tide a éga­le­ment induit une perte de poids.

AMIGO 1 – L’exe­na­tide com­bi­né avec met­for­mine (étude 112)
La pre­mière étude de 30 semaines a exa­mi­né les effets de l’exe­na­tide ou du pla­ce­bo sur 336 patients (durée moyenne de la mala­die : 6 ans) dans l’in­ca­pa­ci­té de sta­bi­li­ser leur taux de gly­cé­mie avec un trai­te­ment uni­que­ment à base de metformine.
Par­mi ces patients, les 46 % du groupe ayant béné­fi­cié d’un dosage à 10 micro­grammes ont obte­nu un taux de l’HbHbA1c infé­rieur ou égal à 7 %. HbA1c est une mesure qui reflète le taux de gly­cé­mie moyen d’une per­sonne sur les trois ou quatre mois précédents.
Au com­men­ce­ment de l’é­tude, le taux moyen de l’HbA1c de tous les sujets était de 8,2 %. A la fin d’é­tude, la moyenne de l’HbA1c dans le groupe des 10 micro­grammes avait bais­sé de 0,9 % (com­pa­ré au groupe placebo).
Ces dimi­nu­tions du taux de l’HbA1c furent accom­pa­gnées d’une perte de poids de 2,5 kg (com­pa­ré au groupe placebo).
L’exe­na­tide fut géné­ra­le­ment bien tolé­rée et l’ef­fet indé­si­rable le plus cou­rant fut une nau­sée légère à modé­rée qui se pro­dui­sit géné­ra­le­ment au début du traitement.

Au cours de cette étude, 45 % des patients pre­nant 10 micro­grammes ont signa­lé des nau­sées contre 23 % dans le groupe placebo.
Le taux d’a­ban­don dû à ces nau­sées fut de 3 % dans le groupe des 10 micro­grammes et de 0 % dans le groupe placebo.
Les taux d’hy­po­gly­cé­mie concor­daient avec l’ef­fet de l’exe­na­tide dépen­dant du glu­cose, sans dif­fé­rence avec les groupes pla­ce­bo et médi­ca­ments (5 % dans chaque groupe).

AMIGO 2 – L’exe­na­tide avec un sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant (étude 113)
La seconde étude de 30 semaines por­tait sur un groupe de 377 sujets dia­bé­tiques dans l’in­ca­pa­ci­té de sta­bi­li­ser leur taux de gly­cé­mie avec des doses maxi­males de sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant, un médi­ca­ment oral classique.
Au début de l’é­tude, le taux moyen de l’HbA1c de tous les patients était de 8,6 %. Les sujets du groupe à 10 micro­grammes d’exe­na­tide ayant sui­vi l’é­tude jus­qu’au bout pré­sen­taient une baisse moyenne du taux de l’HbA1c d’1 % (com­pa­ré au groupe placebo).
Cette réduc­tion s’ac­com­pa­gnait d’une perte de poids moyenne d’en­vi­ron 1 kg (com­pa­ré au placebo).
L’ef­fet indé­si­rable le plus cou­rant fut une nau­sée légère à modé­rée qui se pro­dui­sit géné­ra­le­ment en début d’étude.
Le taux d’a­ban­don dû à ces nau­sées fut de 4 % dans le groupe des 10 micro­grammes et de 0 % dans le groupe placebo.
Comme pré­vu, cer­tains patients pre­nant de l’exe­na­tide en asso­cia­tion avec un sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant ont été atteints d’hy­po­gly­cé­mie légère à modérée.
L’in­ci­dence d’hy­po­gly­cé­mie légère à modé­rée fut de 36 % dans le groupe des 10 micro­grammes et de 3 % dans le groupe placebo.

AMIGO 3 – L’exe­na­tide en asso­cia­tion avec met­for­mine et un sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant (étude 115)
Dans une troi­sième étude de 30 semaines, on a exa­mi­né les effets de l’exe­na­tide sur 733 patients (durée moyenne de la mala­die : 9 ans) dans l’in­ca­pa­ci­té de sta­bi­li­ser leur taux de gly­cé­mie avec un trai­te­ment asso­ciant de la met­for­mine et un sul­fa­mide hypoglycémiant.
Au début de l’é­tude, le taux moyen de l’HbA1c de tous les sujets était de 8,5 %. Par­mi les patients ayant ter­mi­né l’é­tude, 34 % pre­nant 10 micro­grammes d’exe­na­tide ont obte­nu un taux de l’HbA1c infé­rieur ou égal à 7 %. La dimi­nu­tion moyenne dans le groupe des 10 micro­grammes fut d’1 % (com­pa­ré au placebo).
La perte de poids moyenne pour ce même groupe fut de 0,7 kg (com­pa­ré au placebo).
L’ef­fet indé­si­rable le plus cou­rant fut une nau­sée légère à modé­rée qui se pro­dui­sit géné­ra­le­ment en début d’étude.
Dans cette étude, 49 % des patients du groupe des 10 micro­grammes ont repor­té des nau­sées contre 21 % dans le groupe placebo.
Le taux d’a­ban­don dû à ces nau­sées fut de 4 % dans le groupe des 10 micro­grammes et infé­rieur à 1 % dans le groupe placebo.
Comme pré­vu, cer­tains patients pre­nant de l’exe­na­tide en asso­cia­tion avec la met­for­mine et des doses maxi­males de sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant ont été atteints d’hy­po­gly­cé­mie légère à modé­rée, alors que chez les patients pre­nant de la met­for­mine et des doses mini­males de sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant, les cas d’hy­po­gly­cé­mie légère à modé­rée furent plus rares.
L’in­ci­dence glo­bale d’hy­po­gly­cé­mie légère à modé­rée fut de 28 % dans le groupe des 10 micro­grammes et de 13 % dans le groupe placebo.
Un cas d’hy­po­gly­cé­mie sévère fut rap­por­té dans le groupe des 5 micro­grammes de l’étude.
Aucun par­ti­ci­pant n’a aban­don­né l’é­tude pour cause d’hypoglycémie.

. A pro­pos du dia­bète On estime que le dia­bète touche 194 mil­lions d’a­dultes dans le monde(2) et plus de 32 mil­lions d’a­dultes en Europe.(3) Envi­ron 90 à 95 % de ceux qui en sont atteints souffrent du dia­bète de type 2, dans lequel le corps ne pro­duit pas assez d’in­su­line et les cel­lules de l’or­ga­nisme ne réagissent pas nor­ma­le­ment à l’in­su­line. Selon une enquête sur la nutri­tion et la san­té publique du Centre de contrôle et de la pré­ven­tion des mala­dies des Etats-Unis, envi­ron 60 % des patients dia­bé­tiques n’at­teignent pas les taux de l’HbA1c cibles au moyen de leur régime de trai­te­ment actuel. L’UKPDS (Uni­ted King­dom Pros­pec­tive Dia­betes Stu­dy- Enquête sur le dia­bète au Royaume Uni) a mon­tré qu’a­vec chaque pourcent de réduc­tion du taux de l’HbA1c, le taux de com­pli­ca­tions dues au dia­bète dimi­nue de 12 %, le risque de com­pli­ca­tions micro-vas­cu­laires (vue, reins et mala­dies tou­chant les nerfs) dimi­nue de 25 % et le risque d’at­taques car­diaques baisse de 16 %. REFERENCES (1) Kol­ter­man, O, Buse J, Fine­man M, Gaines E, Heintz S, Bic­sak T, Tay­lor K, Kim D, Aispor­na M, Wang Y, Baron A. Syn­the­tic exendin‑4 (exe­na­tide) signi­fi­cant­ly reduces post­pran­dial and fas­ting glu­cose in sub­jects with type 2 diabetes.
Jour­nal of Cli­ni­cal Endo­cri­no­lo­gy & Meta­bo­lism. 2003 ; 88(7):3082–3089
(2) The Inter­na­tio­nal Dia­betes Fede­ra­tion Dia­betes Atlas. Dis­po­nible sous : http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=3B96906B-C026-2FD3-87B73F80BC22682A.
(3) The Inter­na­tio­nal Dia­betes Fede­ra­tion, Dia­betes Atlas. Dis­po­nible sous : http://www.idf.org/e‑atlas/home/index.cfm?node=84.

MAJ 2008
Dia­bète : exé­na­tide, un hypo­gly­cé­miant préoccupant
La Revue Pres­crire : Numé­ro 299, sep­tembre 2008

Suite à une demande de Pres­crire, l’Agence euro­péenne des médi­ca­ments a ren­du publique une liste d’effets indé­si­rables par­fois graves de l’exénatide. L’intérêt de ce médi­ca­ment est de plus en plus mince.

Lors la mise sur le mar­ché de l’exénatide (Byet­ta°), une nou­velle classe d’antidiabétiques, Pres­crire avait noté un inté­rêt éven­tuel de l’exénatide dans quelques rares situa­tions, tout en sou­li­gnant l’absence de pro­grès tan­gible et l’absence de don­nées à long terme.

Depuis, des effets indé­si­rables, dont des pan­créa­tites, ont été régu­liè­re­ment signa­lés et rap­por­tés par Prescrire.

À la demande de Pres­crire, l’Agence euro­péenne du médi­ca­ment (EMEA) a don­né accès à un bilan des effets indé­si­rables rénaux de l’exénatide, que pré­sente Pres­crire dans son numé­ro de septembre.
86 effets indé­si­rables ont été noti­fiés en 5 mois (entre octobre 2006 et mars 2007), prin­ci­pa­le­ment des insuf­fi­sances rénales et des dys­fonc­tion­ne­ments rénaux néces­si­tant par­fois des hémo­dia­lyses. 65 patients avaient un ou plu­sieurs fac­teurs favo­ri­sant une atteinte rénale. Par­mi les 47 patients dont l’évolution est connue, 39 fois les troubles rénaux se sont amé­lio­rés, en géné­ral après l’arrêt de l’exénatide.
La liste des effets indé­si­rables pré­oc­cu­pants de l’exénatide s’allonge et son inté­rêt est de plus en plus mince.
©LRP

Vu d’ailleurs : exé­na­tide (Byet­ta°) dans le trai­te­ment du dia­bète de type 2

L’exé­na­tide (Byet­ta°) est com­mer­cia­li­sé dans plu­sieurs pays d’Eu­rope, aux États-Unis d’A­mé­rique, etc. Voi­ci des extraits des conclu­sions de dif­fé­rentes équipes qui ont fait la syn­thèse des don­nées d’é­va­lua­tion cli­nique de ce médi­ca­ment (bul­le­tins indé­pen­dants de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, bul­le­tins d’a­gences du médi­ca­ment ou de divers autres orga­nismes publics) (tra­duc­tion par nos soins).

Info från Läke­me­dels­ver­ket (Suède) : « Byet­ta° semble être une addi­tion thé­ra­peu­tique inté­res­sante, mais on manque de don­nées sur les effets indé­si­rables à long terme » (1).

Phar­ma-Selec­ta (Pays-Bas) : « Une com­pa­rai­son de l’exé­na­tide à l’in­su­line (…) a mon­tré une dimi­nu­tion simi­laire du taux d’HbA1C. Si la prise de poids est un aspect impor­tant du trai­te­ment par l’in­su­line, alors l’exé­na­tide est une option mais il cause sou­vent des nau­sées » (2).

The Medi­cal Let­ter (États-Unis d’A­mé­rique) : « Ajou­ter des injec­tions d’exé­na­tide (Byet­ta°) au trai­te­ment oral peut amé­lio­rer le contrôle gly­cé­mique à jeun et post­pran­dial sans entraî­ner de prise de poids. Il reste à déter­mi­ner si l’ab­sence de prise de poids est une rai­son suf­fi­sante pour l’es­sayer avant de com­men­cer l’in­su­line » (3).

Notes sur les tech­no­lo­gies de la san­té en émer­gence (Cana­da) : « Les limites de la thé­ra­pie [par l’exé­na­tide] com­prennent la néces­si­té d’une injec­tion deux fois par jour et des nau­sées et vomis­se­ments pos­sibles pou­vant limi­ter les doses. Des études à long terme sont néces­saires afin de déter­mi­ner les effets de l’exé­na­tide sur la mor­bi­di­té et la mor­ta­li­té » (4).

Arz­nei-Tele­gramm (Alle­magne) : « Lors­qu’on l’as­so­cie à la met­for­mine, les hypo­gly­cé­mies ne semblent pas aug­men­ter alors qu’elles aug­mentent net­te­ment quand on l’as­so­cie à un sul­fa­mide hypo­gly­cé­miant. (…) La ques­tion de son béné­fice à long terme et de ses effets indé­si­rables reste ouverte. En prin­cipe, la perte de poids obser­vée sous exé­na­tide est certes sou­hai­table. Mais elle repose en par­tie sur les nau­sées entraî­nées par le pro­duit. (…) Nous ne per­ce­vons pas d’in­di­ca­tion à ce médi­ca­ment coû­teux dans l’é­tat actuel des connais­sances » (5).

TABU (Fin­lande) : « L’exé­na­tide (…) est une alter­na­tive à l’in­su­line tant que la capa­ci­té du pan­créas de sécré­ter de l’in­su­line n’est pas consi­dé­ra­ble­ment dimi­nuée » (6).

MAJ 2010

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