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Dabigatran etexilate – Pradaxa ®

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01/2009 – 10/2012 – 04/2012 – 08/2015

Anti­coa­gu­lant oral (gélules) par inhi­bi­tion de la thrombine.

Pré­sen­ta­tion
—- Pra­daxa 150 mg (depuis le 31/08/2012)
—- Pra­daxa 110 mg pour les cas généraux
—- Pra­daxa 75 mg pour les cas par­ti­cu­liers : plus de 75 ans, insuf­fi­sant rénaux (Clai­rance créa­ti­nine entre 30 ‑50 ml/mn) et chez les patients trai­tés par amio­da­rone (10/30 gel/boite – 83,39 euros la boite de 30)

MAJ 08/2015
Baisse du taux de rem­bour­se­ment le 1er sep­tembre 2015

Le taux de rem­bour­se­ment de l’an­ti­coa­gu­lant direct PRADAXA gélule (dabi­ga­tran) passe de 65 % à 30 % à par­tir du 1er sep­tembre 2015. Cette baisse de taux suit l’a­vis de la Com­mis­sion de la Trans­pa­rence émis en décembre 2014. Ce taux de rem­bour­se­ment à 30 % était recom­man­dé par la Com­mis­sion de la Trans­pa­rence dans un avis du 17 décembre 2014 selon lequel elle a jugé le ser­vice médi­cal ren­du (SMR) de PRADAXA modé­ré, alors qu’elle a conclu à un SMR impor­tant pour l’a­pixa­ban (ELIQUIS) et le riva­roxa­ban (XARELTO).
Le riva­roxa­ban et l’a­pixa­ban ont été plus effi­caces que l’é­noxa­pa­rine sur le cri­tère ETEV + décès, sans aug­men­ta­tion du risque hémor­ra­gique dans les études pivot ; en pré­ven­tion de l’ac­ci­dent vas­cu­laire céré­bral (AVC) et de l’embolie sys­té­mique (ES) chez les patients ayant une fibril­la­tion auri­cu­laire non val­vu­laire (FANV) et pré­sen­tant un ou plu­sieurs fac­teurs de risque L’a­pixa­ban (ELIQUIS) est l’an­ti­coa­gu­lant qui a le mieux démon­tré, en terme de niveau de preuve, son inté­rêt en com­pa­rai­son à la war­fa­rine. Le méca­nisme d’ac­tion du dabi­ga­tran (inhi­bi­teur direct, com­pé­ti­tif et réver­sible de la throm­bine) dif­fère de celui de l’a­pixa­ban et du riva­roxa­ban, ces der­niers étant des inhi­bi­teurs directs du fac­teur Xa.

 

 Le dabi­ga­tran 150 mg 
[Lire]

Résu­mé des indi­ca­tions / rem­bour­se­ment, selon le dosage et le boî­tage :
PRADAXA 75 mg, PRADAXA 110 mg sont indi­qués en pré­ven­tion pri­maire des évé­ne­ments throm­boem­bo­liques vei­neux chez les patients adultes ayant béné­fi­cié d’une chi­rur­gie pro­gram­mée pour pro­thèse totale de hanche ou de genou (cf infra).

PRADAXA 110 mg et PRADAXA 150 mg sont indi­qués en pré­ven­tion de l’ac­ci­dent vas­cu­laire céré­bral (AVC) et de l’embolie sys­té­mique chez les patients adultes pré­sen­tant une fibril­la­tion atriale non val­vu­laire (FA) asso­ciée à un ou plu­sieurs des fac­teurs de risque [Lire]

Meta-ana­ly­sis of new oral anti­coa­gu­lants ver­sus war­fa­rin for AF
Source : Ame­ri­can Jour­nal of Car­dio­lo­gy – Avril 2012
Il appa­raît donc que chez les patients en FA, les nou­veaux anti­coa­gu­lants sont plus effi­caces que la war­fa­rine en pré­ven­tion des AVC et des embo­lies sys­té­miques. Compte tenu du fait qu’ils s’ac­com­pagnent d’une dimi­nu­tion des sai­gne­ments intra­crâ­niens, ils semblent avoir un pro­fil de sécu­ri­té favo­rable et consti­tuent une alter­na­tive pro­met­teuse à l’u­sage de la war­fa­rine. [Lire]

Les nou­veaux anti­coa­gu­lants oraux (dabi­ga­tran et riva­roxa­ban) dans la fibril­la­tion auriculaire
Point d’in­for­ma­tion Afssaps – Avril 2012
Le dabi­ga­tran (PRADAXA), inhi­bi­teur direct de la throm­bine, et le riva­roxa­ban (XARELTO), inhi­bi­teur direct du fac­teur Xa, sont indi­qués dans la pré­ven­tion des évé­ne­ments throm­boem­bo­liques vei­neux post-inter­ven­tion chi­rur­gi­cale pro­gram­mée pour pro­thèse totale de hanche ou de genou. Ils viennent d’obtenir une exten­sion d’indication pour la pré­ven­tion de l’accident vas­cu­laire céré­bral et de l’embolie sys­té­mique dans la fibril­la­tion auri­cu­laire non val­vu­laire. Suite à des signa­le­ments d’accidents hémor­ra­giques graves, l’Afssaps sou­haite rap­pe­ler les pré­cau­tions d’emploi s’attachant à ces spé­cia­li­tés. [Lire]

La FDA approuve le dabi­ga­tran dans la FA
22 octobre 2010 – www.theheart.org
La déci­sion était en fait atten­due, puisque les experts du Car­dio­vas­cu­lar and Renal Drug advi­so­ry Com­mit­tee de l’A­gence s’é­taient pro­non­cés à l’u­na­ni­mi­té en faveur de cette appro­ba­tion en sep­tembre dernier.
La ques­tion de la dose res­tait cepen­dant en sus­pens. Dans l’é­tude RE-LY, deux doses de dabi­ga­tran avaient été com­pa­rées à la war­fa­rine : 2x150 mg/j et 2x110 mg/j. Et seule la forte dose s’é­tait révé­lée supé­rieure, tan­dis que la dose de 2x110 mg n’é­tait, elle, que non infé­rieure à la war­fa­rine. L’in­di­ca­tion de cette dose chez des patients à risque éle­vé de sai­gne­ments, en par­ti­cu­lier les patients très âgés, avait été envi­sa­gée par cer­tains experts du comi­té. Mais au final, seule la forte dose a été rete­nue par la FDA chez les patients tout venants.
En cas d’in­suf­fi­sance rénale sévère, en revanche, la FDA a choi­si de des­cendre la poso­lo­gie à 2x75 mg/j, et ceci, alors que cette dose n’a pas été éva­luée dans RE-LY.

MAJ 08/2009
Le dabi­ga­tran ver­sus war­fa­rine (Cou­ma­dine ®) en pré­ven­tion des AVC sur FA [Lire]
Selon l’Af­ssaps (04/2012) le risque hémor­ra­gique est glo­ba­le­ment simi­laire à celui des AVK (cou­ma­dine).
Dans les essais cli­niques, la fré­quence des sai­gne­ments est glo­ba­le­ment simi­laire sous dabi­ga­tran ou riva­roxa­ban et sous war­fa­rine (COUMADINE). Cepen­dant, des études montrent que sous dabi­ga­tran ou riva­roxa­ban le risque d’hémorragies gas­tro-intes­ti­nales est plus éle­vé que sous war­fa­rine et le risque d’hémorragies intra­crâ­niennes est moins éle­vé que sous warfarine.
Il n’y a pas d’étude com­pa­ra­tive avec la fluin­dione (PREVISCAN) ou l’acénocoumarol (SINTROM). [Lire]
Revoir : Pré­fé­rer la war­fa­rine (Cou­ma­dine ®) [Lire]

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 Le dabi­ga­tran est asso­cié à un sur-risque d’évènements coronariens
Doc­teur Théo­do­ra Angoul­vant – CRPV de Tours in Bip 31 N° 3 2012

. L’étude ayant démon­tré son béné­fice dans dans la pré­ven­tion des acci­dents embo­liques arté­riels en cas de fibril­la­tion auri­cu­laire non val­vu­laire (étude RE-LY) avait mon­té un sur­croît de risque d’infarctus du myo­carde chez les patients trai­tés par dabi­ga­tran par rap­port à ceux trai­tés par warfarine.

Pour éva­luer ce sur­croît de risque, des auteurs ont réa­li­sé la méta-ana­lyse des essais cli­niques ran­do­mi­sés ayant éva­lué le dabi­ga­tran. Le risque coro­na­rien était signi­fi­ca­ti­ve­ment aug­men­té (RR=1,33, p=0,03) chez les 19763 patients trai­tés par dabi­ga­tran ver­sus les 10431 patients trai­tés par war­fa­rine, enoxa­pa­rine ou pla­ce­bo. Ce sur-risque était sur­tout visible dans les études où les patients en fibril­la­tion auri­cu­laire étaient trai­tés pen­dant plu­sieurs mois. Ce nou­veau risque s’ajoute au risque hémor­ra­gique du dabi­ga­tran qui a don­né lieu à une alerte de l’ANSM, ce d’autant qu’on ne dis­pose pas de sur­veillance bio­lo­gique de rou­tine, ni de trai­te­ment cor­rec­teur en cas d’accident hémorragique.

Il est donc par­ti­cu­liè­re­ment impor­tant de bien éva­luer pour chaque patient le rap­port bénéfice/risques du dabi­ga­tran en cas de fibril­la­tion auri­cu­laire. (Arch Intern Med 2012, 172, 397–402 et Actual Phar­ma­col Clin 2012, 92, 3) ».

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 Indi­ca­tion initiale
Pré­ven­tion pri­maire des évè­ne­ments throm­boem­bo­liques vei­neux chez les patients adultes après chi­rur­gie pro­gram­mée pour pro­thèse totale de hanche (PTH) et de genou (PTG)
Le dosage uti­li­sé en Pra­daxa gélule à 110 mg

Poso­lo­gie sauf cas particulier
Le jour de l’in­ter­ven­tion : 1 à 4 heures après 1gélule 110 mg
Les jours sui­vants : 2 gélules 110 mg en une prise

NB : Si le trai­te­ment n’est pas ins­tau­ré le jour de l’in­ter­ven­tion, la poso­lo­gie est de 2 gélules/jour dès la pre­mière prise.
Pour le pas­sage d’un anti­coa­gu­lant injec­table au Pra­daxa, aucune don­née n’é­tant dis­po­nible, il n’est pas recom­man­dé de che­vau­che­ment et d’ins­tau­rer le trai­te­ment par Pra­daxa avant le moment où la pro­chaine dose d’an­ti­coa­gu­lant devait être injectéeB.

Les durées totales de trai­te­ment sont 10 jours pour une PTG et 28 à 35 jours pour une PTH

L’ad­mi­nis­tra­tion conco­mi­tante de Pra­daxa et d’autres anti­coa­gu­lants et anti­pla­quet­taires est bien évi­dem­ment déconseillée

Deux cas de sur­do­sage en dabi­ga­tran relancent le débat sur les doses
10 août 2011 Dr Cathe­rine Des­mou­lins http://www.theheart.org/article/1261927.do

Une équipe de l’hô­pi­tal Lari­boi­sière (Paris) publie dans les Archives of Inter­nal Medi­cine deux cas de per­sonnes âgées ayant pré­sen­té des signes cli­niques d’an­ti­coa­gu­la­tion exces­sive sous dabi­ga­tran (Pra­daxa®, Boeh­rin­ger Ingel­heim) dont le sur­do­sage a été confir­mé par mesure de concen­tra­tion plas­ma­tique de dabi­ga­tran. [1] Dans les deux cas, le dabi­ga­tran était pres­crit en pré­ven­tion des acci­dents throm­boem­bo­liques arté­riels chez des per­sonnes en fibril­la­tion auri­cu­laire (FA). Il s’a­gis­sait de femmes à la fois très âgées et de petit poids (< 50 kg).

Signa­lons que la pres­crip­tion à visée pré­ven­tive dans la FA est actuel­le­ment hors AMM en France et que seule la pres­crip­tion en « pré­ven­tion des acci­dents throm­boem­bo­liques vei­neux dans le cadre d’une chi­rur­gie pro­gram­mée de la hanche et du genou » est auto­ri­sée. Cepen­dant, la pres­crip­tion dans cette indi­ca­tion (FA) a reçu un avis favo­rable de l’a­gence euro­péenne EMA en avril der­nier et est auto­ri­sée aux États-Unis depuis quelques mois.

De quoi ali­men­ter la polé­mique sur la ques­tion du choix des doses de dabi­ga­tran. Rap­pe­lons qu’en cas d’in­suf­fi­sance rénale, les États-Unis ont opté pour la dose de 75 mg x 2/j au lieu de 110 mg x 2/j en Europe (avis posi­tif de l’E­MA en avril 2011). À noter que la dose de 75 mg x 2 rete­nue Outre-Atlan­tique n’a pas été tes­tée dans l’es­sai RE-LY.

Chez le patient sans fac­teur de risque par­ti­cu­lier, la dose de 150 mg x 2/j a été rete­nue de part et d’autre de l’At­lan­tique. Ce choix découle des résul­tats de l’es­sai RE-LY qui montrent la supé­rio­ri­té du dabi­ga­tran sur la war­fa­rine avec la dose de 150 mg et l’é­qui­va­lence entre les deux trai­te­ments avec la dose de 110 mg.

« À la dose de 110 mg, les patients de plus de 75 ans avaient plus d’hé­mor­ra­gies majeures sous dabi­ga­tran dans RE-LY » pré­cisent, dans leur intro­duc­tion, les auteurs de la publi­ca­tion des Archives.

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