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Les hépatites médicamenteuses : formes, symptômes et traitements

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Les hépa­tites médi­ca­men­teuses sont des inflam­ma­tions du foie, qui sont asso­ciées à la prise de cer­tains médi­ca­ments spé­ci­fiques. Elles existent sous plu­sieurs formes, cha­cune avec des mani­fes­ta­tions dif­fé­rentes. Les com­pli­ca­tions et les consé­quences de ces hépa­tites sur la san­té géné­rale peuvent varier d’un sujet à un autre. Quelles sont les hépa­tites médi­ca­men­teuses ? Quels en sont les divers types et com­ment se manifestent-elles ?

Les hépatites médicamenteuses : de quoi s’agit-il ?

Une hépa­tite médi­ca­men­teuse, aus­si connue sous le nom d’inflammation du foie, est la consé­quence de l’u­ti­li­sa­tion de cer­tains médi­ca­ments toxiques au foie. Elle peut être pro­vo­quée par un médi­ca­ment toxique pour le foie, ou par l’in­to­lé­rance du foie à un pro­duit chi­mique, comme dans les situa­tions d’in­suf­fi­sance hépa­tique. L’hé­pa­tite cyto­ly­tique est le terme uti­li­sé lors­qu’un médi­ca­ment contre l’hé­pa­tite entraîne la mort des cel­lules hépa­tiques. Cer­tains médi­ca­ments, comme le para­cé­ta­mol, sont toxiques pour le foie à fortes doses et peuvent entraî­ner une hépa­tite médicamenteuse.

Il est actuel­le­ment plus facile de faire une liste de médi­ca­ments qui n’ont jamais été liés au déve­lop­pe­ment de lésions hépa­tiques, que de déter­mi­ner tous les médi­ca­ments qui sont en causes des hépa­tites médi­ca­men­teuses. En fait, cette der­nière liste ne cesse de s’al­lon­ger avec le temps, même s’il est sage d’o­mettre tout médi­ca­ment n’é­tant pas abso­lu­ment néces­saire pour trai­ter toute patho­lo­gie hépa­tique d’o­ri­gine obscure.

De même, il est cru­cial de faire des recherches appro­fon­dies sur toute consom­ma­tion de médi­ca­ment, qu’elle soit récente ou ancienne, chez les patients pré­sen­tant tout type de patho­lo­gie hépa­tique. Théo­ri­que­ment, un médi­ca­ment peut être nocif, soit en rai­son d’une toxi­ci­té constante et repro­duc­tible qui dépend de la dose admi­nis­trée, soit en rai­son d’une idio­syn­cra­sie impré­vi­sible qui n’est pas repro­duc­tible chez le patient et qui ne dépend pas de la dose admi­nis­trée. En effet, il est très dif­fi­cile de déter­mi­ner avec pré­ci­sion quel médi­ca­ment est res­pon­sable d’une hépa­tite médi­ca­men­teuse, puisque le patient peut en prendre plusieurs.

Par ailleurs, le méde­cin n’est pas tou­jours au cou­rant de tous les médi­ca­ments que prend le patient. Le prin­ci­pal cou­pable peut ain­si être caché sous des ordon­nances auto-écrites qui semblent appro­priées. La réin­tro­duc­tion du médi­ca­ment incri­mi­né après le trai­te­ment de l’hé­pa­tite et la sus­pen­sion de l’u­ti­li­sa­tion du médi­ca­ment est sans aucun doute une méthode de diag­nos­tic fiable.

Il est clair que l’on peut impu­ter la res­pon­sa­bi­li­té de l’hé­pa­tite au médi­ca­ment en cause, si cette réin­tro­duc­tion est sui­vie d’une réap­pa­ri­tion des symp­tômes cli­niques et bio­lo­giques de la mala­die. La réin­tro­duc­tion ne pro­voque pas tou­jours la mala­die hépa­tique, et il n’est pas éthi­que­ment appro­prié de le faire, à moins que le médi­ca­ment ne soit vrai­ment néces­saire au trai­te­ment du patient. Au contraire, le pro­blème sous-jacent est géné­ra­le­ment trop impor­tant pour être justifié.

Les différentes formes d’hépatites médicamenteuses

Selon leurs mani­fes­ta­tions et les com­pli­ca­tions aux­quelles elles peuvent conduire, les hépa­tites médi­ca­men­teuses existent en plu­sieurs formes dont les deux plus impor­tantes sont les formes cho­les­ta­tique et cyto­ly­tique.

Les hépatites médicamenteuses cholestatiques

La cho­les­tase intra-hépa­tique est la prin­ci­pale carac­té­ris­tique de la forme cho­les­ta­tique des hépa­tites médi­ca­men­teuses. Cette forme asso­cie une aug­men­ta­tion pré­fé­ren­tielle de la bili­ru­bine, à une élé­va­tion des phos­pha­tases alca­lines, les trans­ami­nases res­tant à des niveaux nor­maux ou légè­re­ment éle­vés. L’é­cho­to­mo­gra­phie hépa­tique, qui montre des voies biliaires intra et extra-hépa­tiques nettes, non obs­truées et non dila­tées, confirme le carac­tère intra-hépa­tique de la cho­les­tase. En cas de doute, une cho­lan­gio­gra­phie trans­hé­pa­tique ou, plus impor­tant encore, une cho­lan­gio­gra­phie rétro­grade peut confir­mer l’ab­sence d’obs­truc­tion des voies biliaires. Ces tests sont plus faciles à inter­pré­ter lorsque les voies biliaires ne sont pas dilatées.

Une biop­sie hépa­tique révèle l’his­to­lo­gie de la cho­les­tase, une fois son carac­tère intra-hépa­tique éta­bli. En effet, la nécrose hépa­to­cy­taire aura dis­pa­ru ou serait deve­nue minime, et il n’y a plus d’in­fil­tra­tion inflam­ma­toire du paren­chyme hépa­tique. Lors de la prise d’un type de cho­les­tase sans médi­ca­ment, l’hépatite est sou­vent réversible.

Les hépatites médicamenteuses cytolytiques

Les hépa­tites cyto­ly­tiques se démarquent de celles cho­les­ta­tiques en divers points. Elles se carac­té­risent essen­tiel­le­ment par une cyto­lyse domi­nante ain­si qu’une aug­men­ta­tion des transaminases.

Dans une cer­taine mesure cepen­dant, les chiffres obser­vés au cours de la néphrite virale ne cor­res­pondent pas à l’é­lé­va­tion des trans­ami­nases. Il est rare qu’un blo­cage des voies biliaires à l’in­té­rieur ou à l’ex­té­rieur du foie pro­voque une hépa­tite, en rai­son de sa pré­do­mi­nance dans les formes cyto­ly­tiques. Par consé­quent, l’é­cho­to­mo­gra­phie n’est pas néces­saire et la biop­sie hépa­tique révèle la nécrose lobu­laire cen­trale la plus sévère ou, occa­sion­nel­le­ment, une nécrose en pont entre une veine lobu­laire cen­trale et une porte ou entre deux veines lobu­laires cen­trales.

Il existe aus­si plu­sieurs carac­té­ris­tiques his­to­lo­giques, dont l’ab­sence d’in­fil­tra­tion inflam­ma­toire, l’as­so­cia­tion à une stase, et enfin la pré­sence d’une gly­cé­mie anor­male (ce qui est rare dans les hépa­tites virales), qui per­mettent fré­quem­ment de dis­tin­guer une hépa­tite trai­tée avec des médi­ca­ments et une hépa­tite qui ne l’est pas. Dans un cas sur cinq envi­ron, on peut remar­quer des symp­tômes graves, voire mor­tels. À ces formes pures ou cyto­ly­tiques de cho­les­tase, s’a­joutent des formes mixtes asso­ciant cho­les­tase et cyto­lyse à divers degrés.

Quels sont les médicaments à l’origine des hépatites médicamenteuses

Il est très dif­fi­cile d’énumérer de façon exhaus­tive tous les médi­ca­ments pou­vant être à l’origine des hépa­tites médi­ca­men­teuses. Mais, les plus fré­quents sont le para­cé­ta­mol, le maléate de per­hexil­line, les phé­no­tia­zines, etc.

Le paracétamol

Ce médi­ca­ment anal­gé­sique et anti-inflam­ma­toire est lar­ge­ment uti­li­sé, en par­tie parce qu’il n’est pas nocif pour le mucus gas­tro-intes­ti­nal. Des doses mas­sives de para­cé­ta­mol sont consom­mées de plus en plus cou­ram­ment. Ain­si, suite à l’in­ges­tion de 10 g de para­cé­ta­mol, 48 heures plus tard, on observe un ictère cyto­ly­tique avec des trans­ami­nases for­te­ment aug­men­tées. On observe une chute rapide du taux de pro­throm­bine, la mise en place d’une encé­pha­lo­pa­thie hépa­tique ain­si qu’une pro­gres­sion expo­nen­tielle de la mala­die entre le cin­quième et le dixième jour. La N-acé­tyl­cys­téine est le remède le plus effi­cace contre une intoxi­ca­tion au para­cé­ta­mol.

Ce pro­duit, géné­ra­le­ment admi­nis­tré par voie vei­neuse, est uti­li­sé comme flui­di­fiant des sécré­tions bron­chiques. La dose recom­man­dée de N‑acétylcystéine, un pré­cur­seur du glu­ta­thion, est de 150 mg par kilo­gramme. Lorsque la régres­sion est atteinte, la gué­ri­son est géné­ra­le­ment ter­mi­née. Cepen­dant, des cas d’hé­pa­tite chro­nique sont détec­tés chez des per­sonnes ayant consom­mé du para­cé­ta­mol sur une longue période et à des doses extrê­me­ment éle­vées (aux alen­tours de 4 g par jour).

Le maléate de perhexilline

C’est une sub­stance uti­li­sée en car­dio­lo­gie pour trai­ter les angors rebelles. Dans un nombre impor­tant de cas, ce pro­duit a été mis en cause dans des lésions neu­ro­lo­giques péri­phé­riques et, en par­ti­cu­lier, dans l’hé­pa­tite cyto­ly­tique, qui par­tage des simi­li­tudes his­to­pa­tho­lo­giques avec l’hé­pa­tite alcoo­lique. Mal­gré l’in­ter­rup­tion du trai­te­ment, des cas d’hé­pa­to­pa­thie chro­nique évo­luant vers une cir­rhose fatale peuvent appa­raître. En rai­son de ces pro­blèmes, l’u­ti­li­sa­tion du maléate de per­hexil­line est limi­tée à quelques pays, dont la France. Sa com­mer­cia­li­sa­tion a été reje­tée aux États-Unis.

L’alpha-méthyldopa

C’est un médi­ca­ment anti-hyper­ten­seur qui pro­voque très sou­vent une aug­men­ta­tion asymp­to­ma­tique des trans­ami­nases. Les effets secon­daires de ce médi­ca­ment sont essen­tiel­le­ment l’a­né­mie hémo­ly­tique auto-immune et le déve­lop­pe­ment de symp­tômes bio­lo­giques liés au lupus. Ce qui sou­lève la pos­si­bi­li­té d’un méca­nisme immu­no­lo­gique. L’hé­pa­tite se déve­loppe trois mois après le début du trai­te­ment. Elle est annon­cée par une fièvre accom­pa­gnée d’un ictère. Ain­si, lorsqu’on arrête la prise de L’al­pha-méthyl­do­pa, on remarque une régres­sion de l’hépatite, mais sa pour­suite entraîne une aggra­va­tion sub­stan­tielle de l’état.

Les phénotiazines

En géné­ral, les cas d’hé­pa­tites cho­les­ta­tiques sont cau­sés par les phé­no­thia­zines. Trois semaines après le début de la prise de ce médi­ca­ment, les pre­miers symp­tômes de l’hépatite appa­raissent. Il s’a­git d’un cas de cho­les­tase pure sans cyto­lyse, qui peut per­sis­ter quelques semaines ou quelques mois après l’ar­rêt du trai­te­ment, mais dont la rémis­sion est le plus sou­vent l’issue.

On peut aus­si évo­quer le phé­nyle-indiane-dione qui est un anti-vita­mine K très impli­qué dans le déclen­che­ment des hépa­tites médi­ca­men­teuses cho­les­ta­tiques. La mala­die peut aus­si se mani­fes­ter par une cyto­lyse : on parle alors d’hépatite mixte.

Les symptômes des hépatites médicamenteuses

L’hé­pa­tite médi­ca­men­teuse n’est pas tou­jours symp­to­ma­tique et peut pas­ser inaper­çue. Cepen­dant, cela ne veut pas dire que ce n’est pas grave et qu’il n’au­ra aucun impact sur le patient.

Ain­si, dans cer­tains cas, la seule ano­ma­lie bio­lo­gique retrou­vée est une aug­men­ta­tion des trans­ami­nases, alors que dans d’autres cas, la per­sonne pré­sen­tant une hépa­tite médi­ca­men­teuse pré­sente un ictère (jau­nis­se­ment de la peau et des muqueuses suite à une accu­mu­la­tion de bili­ru­bine dans les tis­sus). Comme l’ic­tère n’est pas une affec­tion sys­té­ma­tique, il est pos­sible d’a­voir des nau­sées, des vomis­se­ments, des dou­leurs abdo­mi­nales ou même de la fièvre. Étant don­né que les symp­tômes ne sont pas spé­ci­fiques, ils peuvent ame­ner à soup­çon­ner d’autres mala­dies du foie.

Les cas les plus graves peuvent entraî­ner une insuf­fi­sance hépa­tique, si le trai­te­ment est pour­sui­vi même après le début d’un ictère. D’autres symp­tômes pou­vant indi­quer une étio­lo­gie médi­ca­men­teuse com­prennent la throm­bo­pé­nie immu­no­lo­gique (dimi­nu­tion du nombre de pla­quettes san­guines), l’a­né­mie hémo­ly­tique (dimi­nu­tion des glo­bules rouges) et l’hy­per­éo­si­no­phi­lie (aug­men­ta­tion anor­male du taux de cer­tains glo­bules blancs).

Le traitement des hépatites médicamenteuses

Il s’a­gi­ra avant tout d’ar­rê­ter le plus tôt pos­sible la médi­ca­tion afin de stop­per l’a­gres­si­vi­té envers la foi et pour favo­ri­ser la forme la plus fré­quente de gué­ri­son spontanée.

Le trai­te­ment des symp­tômes de l’hépatite peut être néces­saire en pour les cas d’hépatite avec cholestase.

Une hos­pi­ta­li­sa­tion immé­diate est requise en cas d’en­cé­pha­lo­pa­thie débu­tante se mani­fes­tant par un asté­rixis (vio­lente perte de tonus mus­cu­laire des muscles exten­seurs de la main) ou une baisse des fac­teurs de coa­gu­la­tion pro­duits par le foie. Dans cette situa­tion, la trans­plan­ta­tion hépa­tique appa­raît sou­vent comme la seule option thérapeutique.

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