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Traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause Que sait-on en décembre 2002 ?

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Bul­le­tin d’in­for­ma­tion du Dépar­te­ment de Phar­ma­co­lo­gie du CHU de Bordeaux
Numé­ro 50 – Décembre 2002
Fran­çoise Haramburu

 

Alors que tout ron­ron­nait, l’annonce de l’interruption d’une étude aux Etats Unis, la Women’s Health Ini­tia­tive (WHI)1 a relan­cé le débat sur le trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif de la méno­pause. Dans cette étude, 16000 femmes avaient été incluses et, après tirage au sort, avaient reçu un trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif de la méno­pause (THS) ou un pla­ce­bo. Cette étude devait se pour­suivre jusqu’en 2005 mais a été arrê­tée car le seuil fixé pour le can­cer du sein était atteint dans le groupe trai­té. Les résul­tats mon­traient éga­le­ment une aug­men­ta­tion du risque car­dio-vas­cu­laire dans le groupe trai­té par rap­port au groupe placebo.

En France, en termes de pré­va­lence, on estime qu’il y aurait 10 mil­lions de femmes méno­pau­sées. Le taux d’incidence annuelle serait de 300 à 500 000. Il y aurait 1,5 à 7 mil­lions de femmes de 48 à 64 ans trai­tées par THS, soit 30 à 54 % des femmes méno­pau­sées de cette tranche d’âge. L’âge moyen de la méno­pause se situe entre 50 et 51 ans.

• Quelle est l’efficacité du traitement ?

  • Signes fonc­tion­nels de la ménopause!:
    Envi­ron la moi­tié des femmes ont des signes fonc­tion­nels. Les bouf­fées de cha­leur sont le symp­tôme le plus étu­dié, qui sert d’ailleurs de cri­tère prin­ci­pal d’efficacité quand l’on étu­die l’efficacité d’un THS. Ce der­nier est effi­cace sur les bouf­fées de cha­leur chez 80% des femmes symp­to­ma­tiques. (Les bouf­fées de cha­leur, chez les femmes méno­pau­sées symp­to­ma­tiques, sont le plus sou­vent tran­si­toires. Ce n’est que rare­ment qu’elles per­sistent plu­sieurs années, voire toute la vie.) La poso­lo­gie doit être ajus­tée pour chaque femme!: il faut uti­li­ser la plus faible dose qui fait dis­pa­raître les signes cliniques.
  • En ce qui concerne les autres signes fonc­tion­nels de la méno­pause, il y a très peu de don­nées, en tout cas aucune qui per­mette de tirer des conclu­sions (notam­ment, il n’y a pas aujourd’hui de preuve que le THS amé­liore l’état cuta­né, la libi­do, etc.)
  • Ostéo­po­rose :
    Le THS avait jusqu’ici l’indication sur la base d’essais cli­niques menés sur des effec­tifs limi­tés et sur­tout sur un cri­tère de juge­ment inter­mé­diaire (den­si­to­mé­trie osseuse). Un des résul­tats très inté­res­sants de l’étude WHI est que l’on a main­te­nant des don­nées d’efficacité en vraie gran­deur avec un vrai cri­tère d’évaluation, la sur­ve­nue de frac­ture, sur une large popu­la­tion ! après attri­bu­tion du trai­te­ment par tirage au sort : cette étude confirme les essais cli­niques et les études obser­va­tion­nelles avec un effet pro­tec­teur des oes­tro­gènes pour le risque de frac­ture ver­té­brale et de frac­ture du col du fémur.
    Cet effet pro­tec­teur est par­ti­cu­liè­re­ment inté­res­sant puisque pour les biphos­pho­nates, l’effet béné­fique n’a été démon­tré que chez les sujets de plus de 70 ans et, pour le raloxi­fène, pour les frac­tures ver­té­brales mais pas pour celles du col du fémur.
    L’effet pro­tec­teur des oes­tro­gènes dure pen­dant toute la durée du trai­te­ment. Après l’arrêt du trai­te­ment, la perte osseuse reprend(elle est de l’ordre de 1% par an!) et la pente de la droite qui décrit la perte osseuse est iden­tique à celle obser­vée chez les femmes méno­pau­sées non traitées.

    L’effet pro­tec­teur du THS est dû uni­que­ment à l’oestrogène ; cet effet existe quelle que soit la molé­cule d’oestrogène et quelle que soit la voie d’administration. Il dépend de la dose et de la durée de trai­te­ment!: il faut 1mg per os ou 50µg par voie trans­cu­ta­née, pen­dant 5 ans pour obte­nir un effet. Au delà de 5 ans de trai­te­ment, il n’y a pas actuel­le­ment de don­nées suf­fi­santes pour conclure quant à l’efficacité.

    On ne sait pas très bien aujourd’hui iden­ti­fier les femmes à risque d’ostéoporose. Ces der­nières seraient plu­tôt les femmes maigres, celles ayant reçu de façon pro­lon­gée des trai­te­ments connus pour entraî­ner une ostéo­po­rose (cor­ti­coïdes, hépa­rine), ayant une méno­pause pré­coce, taba­giques, consom­mant de l’alcool en excès, ayant des apports insuf­fi­sants en cal­cium ou en vita­mine D, ayant un hypo­go­na­disme, une hyper­thy­roï­die, une hyperparathyroïdie.

    La den­si­to­mé­trie osseuse (non rem­bour­sée par la Sécu­ri­té sociale) n’est pas for­cé­ment pré­dic­tive d’un risque, du moins si un seul exa­men est pra­ti­qué. Il existe en effet des ostéo­pé­nies peu évo­lu­tives, qui entraînent peu de risques de frac­ture. Dans l’état actuel des connais­sances, un dépis­tage de masse par den­si­to­mé­trie osseuse semble peu envisageable.

• Quels sont les risques du traitement ?

  • Risque car­dio-vas­cu­laire
    Patho­lo­gie coro­naire!: alors que les études épi­dé­mio­lo­giques étaient en faveur d’un effet pro­tec­teur (avec un risque rela­tif entre 0,70 et 0,50), on sait aujourd’hui que le risque serait plu­tôt aug­men­té, qu’il s’agisse de pré­ven­tion pri­maire (étude WHI) ou de pré­ven­tion secon­daire (3 études HERS Heart andEstrogen/progestin Repla­ce­ment Study).
    L’intérêt de ces trois études est qu’il y a eu attri­bu­tion du trai­te­ment par tirage au sort ce qui éli­mine les biais tou­jours pos­sibles dans les études obser­va­tion­nelles, sur­tout dans ce domaine où le choix de rece­voir ou non un THS est très socio­cul­tu­rel (donc pos­si­ble­ment asso­cié à divers biais, tels qu’une meilleure hygiène de vie, ali­men­taire, etc.). L’intérêt d’un tirage au sort per­met d’inclure des femmes qui n’ont a prio­ri pas d’idée pré­con­çue sur le THS (elles ne sou­haitent pas à tout prix en avoir ou à tout prix ne pas en avoir).
  • Acci­dents throm­bo-embo­liques veineux
    Depuis plu­sieurs années, on sait que le risque throm­bo-embo­lique vei­neux est aug­men­té sous THS (risque rela­tif entre 2 et 3,6), sur­tout en début de trai­te­ment. Ce risque est éga­le­ment plus éle­vé en cas d’anomalie de la coa­gu­la­tion chez les femmes traitées.
    On sait aujourd’hui que ce risque est dû à l’éthinylestradiol per os ; on ne sait pas si cela est vrai pour d’autres oes­tro­gènes et pour d’autres voies d’administration.
  • Acci­dents vas­cu­laires cérébraux
    le THS aug­mente le risque d’accident vas­cu­laire céré­bral. On ne sait pas aujourd’hui, pour le risque car­dio-vas­cu­laire, s’il y a un effet-dose (pro­ba­ble­ment!?), s’il y a un effet-molé­cule (aucune don­née ne per­met de répondre) et s’il y a un effet-voie d’administration (peut être!?)
  • Can­cer du sein !
    C’est incon­tes­ta­ble­ment le risque n°1 en ce qui concerne le can­cer, car, du fait de l’incidence du can­cer du sein chez la femme, toute aug­men­ta­tion, même minime, du risque aura des consé­quences impor­tantes pour la san­té publique en nombre de nou­veaux cas de can­cer dus à l’exposition. Le THS aug­mente le risque de can­cer du sein (risque rela­tif autour de 1,3).
    Ce risque aug­mente avec la durée de trai­te­ment et avec l’âge. La encore, il est dif­fi­cile de déter­mi­ner les femmes à risque, en dehors de celles qui ont des anté­cé­dents per­son­nels ou fami­liaux de can­cer du sein.
  • Can­cer de l’endomètre
    L’augmentation du risque est connue depuis long­temps et bien démon­trée!; elle est due à l’oestrogène et est pré­ve­nue par l’association d’un pro­ges­ta­tif. Cette asso­cia­tion est sys­té­ma­tique en France depuis 1972 alors que curieu­se­ment elle n’a été mise en place aux Etats Unis qu’à la fin des années 80.
  • Autres can­cers
    Si le risque est modi­fié, cela n’aurait que peu d’impact en san­té publique aujourd’hui.

Conclu­sion

Le trai­te­ment de masse d’un phé­no­mène phy­sio­lo­gique n’est plus à l’ordre du jour. Les inté­rêts finan­ciers en arrière-plan ont par­fai­te­ment orches­tré un engoue­ment ou un rejet du THS (fabri­cants de THS, guerre ouverte entre fabri­cants de THS et de biphos­pho­nates, etc.).

Pour les femmes, la méno­pause est sou­vent asso­ciée à la peur du vieillis­se­ment ou, à l’opposé, à la can­cé­ro­pho­bie. Pour les hommes, la méno­pause est sou­vent asso­ciée à une perte de la fémi­ni­té (ce qui est fran­che­ment machiste!!)

Les études WHI et HERS font l’objet de nom­breux com­men­taires. Beau­coup contestent le carac­tère extra­po­lable des résul­tats!: études menées aux Etats Unis, avec une forte pro­por­tion de femmes ayant un sur­poids ou une obé­si­té, avec des molé­cules dif­fé­rentes de celles uti­li­sées en France ou en Europe, etc. Si l’argument du poids peut tenir pour le risque coro­naire, il est un peu spé­cieux pour le risque du can­cer du sein. Quant à mener en Europe des études équi­va­lentes, comme on l’entend sou­vent pro­po­ser, n’est-ce pas oublier l’existence d’un gra­dient Nord-Sud pour le risque car­dio­vas­cu­laire en Europe!?

La pres­crip­tion d’un THS ne doit pas être sys­té­ma­tique. Il est cer­tai­ne­ment béné­fique chez les femmes symp­to­ma­tiques au moment de la méno­pause et chez les femmes à risque d’ostéoporose (que l’on ne sait pas très bien com­ment iden­ti­fier aujourd’hui). La poso­lo­gie est dif­fé­rente selon les indi­ca­tions!: au moment de la méno­pause c’est la poso­lo­gie mini­male effi­cace qui doit être pres­crite. La pour­suite d’un trai­te­ment pour les signes fonc­tion­nels de la méno­pause dans le but de pré­ve­nir l’ostéoporose n’est sûre­ment pas une atti­tude ration­nelle (les femmes ayant eu des signes fonc­tion­nels impor­tants à la méno­pause ne sont pas for­cé­ment celles à risque d’ostéoporose et les poso­lo­gies effi­caces ne sont pas les mêmes).

Comme pour tout trai­te­ment, il y a des contre-indi­ca­tions abso­lues et des contre-indi­ca­tions rela­tives qui doivent être res­pec­tées. Chez une femme trai­tée, il est indis­pen­sable de rééva­luer régu­liè­re­ment la néces­si­té de pour­suivre le traitement.

Fran­çoise Haramburu

1.Writing group for the WHI inves­ti­ga­tors. JAMA 2002!; 288!: 58–66
2. Hul­ley S et al Jama 1998!; 280!:605–13
3. Hul­ley S et al JAMA2002!; 288!: 58–66
Com­mu­ni­qués de presse, mise au point ( http://afssaps.sante.fr )

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