Le trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif de la méno­pause (THS ou THM) est une approche médi­ca­men­teuse qui aide à sou­la­ger les symp­tômes cli­ma­tiques de la méno­pause. Depuis 2000, son usage a fait l’objet de nom­breuses contro­verses, suite à un cer­tain nombre d’études inter­na­tio­nales qui contre­di­saient cer­taines indi­ca­tions. Au regard de ces dif­fé­rentes études, les auto­ri­tés sani­taires fran­çaises, notam­ment l’ANSM (ancien­ne­ment AFSSAPS) a publié plu­sieurs mises au point et recom­man­da­tions sur le THS. Les­quelles ? Quelles sont les études ran­do­mi­sées réa­li­sées ? Quels sont les béné­fices et les risques de ce trai­te­ment ? Voi­ci des élé­ments de réponses !

Traitement hormonal substitutif : description

Le trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif, comme son nom l’indique, consiste en l’administration d’une série de médi­ca­ments qui rem­placent la fonc­tion endo­crine de l’ovaire. Ces sub­stances sont des œstro­gènes et des pro­ges­ta­tifs. Tou­te­fois, la plus impor­tante est l’œstrogène dont la carence donne lieu à tous les symp­tômes carac­té­ris­tiques de la ménopause.

Quant aux pro­ges­ta­tifs, ils peuvent agir sur un symp­tôme par­ti­cu­lier du com­plexe cli­ma­té­rique ou contri­buer au main­tien de la masse navale. Il est cou­rant de les admi­nis­trer essen­tiel­le­ment pour contre­car­rer l’effet pro­li­fé­ra­tif des œstro­gènes sur l’endomètre et ain­si pré­ve­nir le can­cer de l’endomètre.

Les indications

D’une manière géné­rale, le THS per­met de trai­ter toutes les femmes qui se trouvent dans la période dite « cli­ma­tère ». Il vise éga­le­ment celles en méno­pause pré­coce ain­si que celles qui pré­sentent un risque de déve­lop­per les mala­dies car­dio­vas­cu­laires et l’ostéoporose. Ces der­nières années cepen­dant, le THS a connu d’importantes varia­tions dans les cri­tères sui­vis pour ses indi­ca­tions et contre-indi­ca­tions. Il est deve­nu beau­coup plus res­tric­tif dans le sens où il existe actuel­le­ment un accord majo­ri­taire prô­nant son uti­li­sa­tion chez cer­taines femmes.

Les contre-indications

Aujourd’hui, on peut affir­mer qu’il n’y a pas réel­le­ment de contre-indi­ca­tion abso­lue à l’administration d’un THS d’application géné­rale. Néan­moins, l’anté­cé­dent de can­cer du sein reste la prin­ci­pale contre-indi­ca­tion, quand bien même les preuves sont insuf­fi­santes. Il est évident que les cas doivent être soi­gneu­se­ment défi­nis et sélectionnés.

Les formes d’administration disponibles

Les formes d’administration du THS sont essen­tiel­le­ment orales et paren­té­rales : trans­der­mique, per­cu­ta­née et intravaginale.

Voie orale

Lorsqu’on admi­nistre des œstro­gènes oraux, il faut tenir compte du fait que leur pas­sage dans le foie entraî­ne­ra cer­tains chan­ge­ments. Ils sont absor­bés par la paroi intes­ti­nale et pénètrent dans le foie par le sys­tème porte avant de se retrou­ver dans la cir­cu­la­tion san­guine géné­rale. Pour per­mettre un sou­la­ge­ment symp­to­ma­tique, les doses orales doivent être supé­rieures à celles admi­nis­trées par voie paren­té­rale.

Voie parentérale

L’admi­nis­tra­tion trans­der­mique ou per­cu­ta­née des œstro­gènes ou pro­ges­ta­tifs a moins d’effet sur le foie lorsque la dose est équi­va­lente à celle prise par voie orale. Les médi­ca­ments peuvent être sous forme de patchs cuta­nés, de gel ou de vapo­ri­sa­teur. Par ailleurs, l’absorption vagi­nale des œstro­gènes est géné­ra­le­ment indi­quée chez les femmes qui pré­sentent des symp­tômes uro­gé­ni­taux « iso­lés ». Cette voie d’administration peut être effi­cace dans les trai­te­ments sys­té­miques de pro­ges­té­rone natu­relle micro­ni­sée.

Traitement hormonal substitutif : études réalisées

Le THS a fait l’objet de nom­breuses dis­cus­sions et spé­cu­la­tions depuis les années 1960. Une série d’études ont été alors menées pour la pré­ven­tion du risque car­dio­vas­cu­laire chez les femmes en méno­pause. Il s’agit de :

• L’étude obser­va­tion­nelle PEPI (Post­me­no­pau­sal Estrogen/Progestin Interventions),
• L’étude obser­va­tion­nelle NHS (Nurses Health Study),
• Les études HERS I et II (Heart and Estrogen/progestin Repla­ce­ment Study),
• L’étude WHI (Women’s Health Initiative),
• L’étude épi­dé­mio­lo­gique MWS (Mil­lion­Wo­men Study),
• L’étude fran­çaise E3N (Étude épi­dé­mio­lo­gique de femmes de la Mutuelle géné­rale de l’Éducation nationale),
• L’étude ESTHER (EStro­gens THrom­boEm­bo­lism Risk).

L’étude observationnelle PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)

Publiée en 1995, cette enquête mul­ti­cen­trique a été déve­lop­pée comme une étude pros­pec­tive, ran­do­mi­sée et en double aveugle. Elle a été contrô­lée par pla­ce­bo avec 875 femmes méno­pau­sées en bonne san­té qui étaient âgées de 45 à 64 ans. Ces der­nières ont été sui­vies pen­dant trois ans. Au terme de l’étude, il a été conclu que les œstro­gènes conju­gués équins (CEE) oraux pro­voquent des dimi­nu­tions du cho­les­té­rol total et LDL. Ce constat a été fait même lorsqu’ils sont pris seuls ou ont été asso­ciés à la pro­ges­té­rone micro­ni­sée ou à l’acétate de médroxy­pro­ges­té­rone. De manière conti­nue ou séquen­tielle, ils entrai­naient aussi :

• Des dimi­nu­tions du cho­les­té­rol total et du LDL,
• Des aug­men­ta­tions du HDL,
• De légères aug­men­ta­tions des tri­gly­cé­rides.

Cela se situe­rait au niveau des effets des hypo­li­pé­miants dans la pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Ces œstro­gènes agis­saient alors sur la paroi vas­cu­laire et modi­fiaient la for­ma­tion de la plaque d’athérosclérose.

L’étude observationnelle NHS (Nurses Health Study)

Elle a été réa­li­sée après l’étude PEPI. La NHS est une étude de cohorte pros­pec­tive et obser­va­tion­nelle qui a ras­sem­blé 70 553 infir­mières méno­pau­sées aux États-Unis. Elle a pu confir­mer les avan­tages du THS dans la pré­ven­tion pri­maire des mala­dies car­dio­vas­cu­laires chez les femmes en méno­pause. L’objectif était d’étudier la durée, la dose et le type de thé­ra­pie, et la cor­ré­la­tion entre ce trai­te­ment et la pré­ven­tion pri­maire de ces affec­tions. Il a été conclu que les femmes qui sui­vaient un THS avaient moins d’événements coro­na­riens majeurs (dans 39 % des cas).

La cohé­rence entre les études obser­va­tion­nelles a conduit à la for­mu­la­tion d’une hypo­thèse car­dio­pro­tec­trice des œstro­gènes. Elle a pu être d’actualité jusqu’aux années 1990, après qu’une série d’essais contrô­lés ran­do­mi­sés ont été menés. D’autres études ulté­rieures ont néan­moins remis en cause l’opinion rete­nue jusqu’alors, puisque les résul­tats ne valident pas les résul­tats décrits dans les études obser­va­tion­nelles.

Les études HERS I et II (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)

Débu­tés en 1996, les HERS sont des essais ran­do­mi­sés, en double aveugle et contrô­lés par pla­ce­bo. L’objectif était de déter­mi­ner l’effet du THS, avec le β‑œstradiol (E2) + pro­ges­ta­tif, dans la pré­ven­tion secon­daire des mala­dies car­dio­vas­cu­laires. L’étude HERS I a ras­sem­blé 2 763 par­ti­ci­pantes. Ces femmes méno­pau­sées étaient répar­ties aléa­toi­re­ment entre les deux groupes d’étude et avaient entre 44 et 79 ans (en moyenne 67 ans).

Par ailleurs, ces par­ti­ci­pantes étaient en méno­pause et avaient tou­jours leur uté­rus ain­si qu’une mala­die car­dio­vas­cu­laire. Elles ont reçu 0,625 mg d’E2 conju­gué plus 2,5 mg d’acétate de médroxy­pro­ges­té­rone ou un pla­ce­bo. De plus, elles ont été sui­vies pen­dant 4,1 ans. Au cours de l’analyse des don­nées, il a été conclu qu’il n’y avait pas de dif­fé­rences signi­fi­ca­tives entre les deux groupes. Par consé­quent, il n’est pas pos­sible d’utiliser le THS dans la pré­ven­tion secon­daire des mala­dies car­dio­vas­cu­laires.

Une deuxième étude de phase (HERS II) a été menée. Au cours de cet essai, les mêmes femmes ont été sui­vies pen­dant 2,7 années sup­plé­men­taires. Au terme de cette période, les résul­tats de la pre­mière étude ont été confir­més. Autre­ment dit, un trai­te­ment plus long par THS n’a pas réduit le risque d’événements coro­na­riens chez les femmes atteintes de mala­dies cardiovasculaires.

Les études WHI (Women’s Health Initiative)

Les études de WHI ont été publiées entre 2002 et 2006. Elles sont des essais mul­ti­cen­triques ran­do­mi­sés en double aveugle, ras­sem­blant 27 347 femmes méno­pau­sées âgées de 50 à 79 ans. Celles-ci ont été recen­sées de 1993 à 1998 dans 40 centres cli­niques aux États-Unis. La pre­mière a ras­sem­blé 16 608 femmes avec un uté­rus qui ont été ran­do­mi­sées pour rece­voir quo­ti­dien­ne­ment des CEE oraux (0,625 mg). En plus, elles ont reçu de l’acétate de medroxy­pro­ges­te­rone (2,5 mg) ou un placebo.

La seconde a regrou­pé 10 739 femmes hys­té­rec­to­mi­sées (sans uté­rus) ont été ran­do­mi­sées pour rece­voir 0,625 mg de CEE oraux seuls ou un pla­ce­bo. L’essai a été conçu pour durer 8,5 ans, mais le Natio­nal Heart, Lung and Blood Ins­ti­tute (NHLBI) a déci­dé de l’arrêter à 5,2 ans. En effet, on a noté des risques accrus de can­cer du sein et d’autres pro­blèmes de san­té. De plus, les risques du trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif l’emportaient sur les avantages.

D’après les résul­tats, les cher­cheurs ont pu obser­ver un risque éle­vé de can­cer du sein inva­sif, une aug­men­ta­tion des évé­ne­ments coro­na­riens par rap­port au pla­ce­bo. On a éga­le­ment noté une aug­men­ta­tion des phé­no­mènes embo­liques (22 %) et des acci­dents vas­cu­laires céré­braux (41 %). La plu­part des cas n’étant pas mor­tels, aucune dif­fé­rence dans la mor­ta­li­té due aux mala­dies car­dio­vas­cu­laires n’a été observée.

Utilisation des CEE

Chez les patientes qui déjà subi une hys­té­rec­to­mie, on a conclu que l’utilisation d’E2 équin conju­gué aug­mente le risque d’accident vas­cu­laire céré­bral. Elle dimi­nue le risque de frac­ture de la hanche, n’affecte pas les mala­dies coro­na­riennes et peut réduire le risque de can­cer de sein. Le docu­ment final sur l’E2 a conclu qu’il pour­rait y avoir un effet pro­tec­teur chez les femmes âgées de 50 à 59 ans. Seul, l’E2 n’augmente pas le risque du can­cer du sein. Tou­te­fois, on a noté une aug­men­ta­tion pré­coce de la throm­bose veineuse.

En rai­son de l’impact des résul­tats de cette étude, plu­sieurs ana­lyses et cri­tiques ont été réa­li­sées par la suite. Celles-ci avaient un rap­port avec les carac­té­ris­tiques de la popu­la­tion étu­diée, la méthode et l’analyse des données.

Utilisation combinée d’E2 et de progestatifs

En 2006, un cher­cheur a rééva­lué l’étude en ana­ly­sant les gra­phiques de don­nées tabu­lées. Il a obte­nu des résul­tats dif­fé­rents, concluant que le trai­te­ment des femmes méno­pau­sées avec E2 et pro­ges­ta­tif n’augmente pas les risques de :

• Mala­dies car­dio­vas­cu­laires (ou d’accident vas­cu­laire cérébral)
• Can­cer du sein invasif,
• Throm­boem­bo­lie veineuse.

Une autre limi­ta­tion de l’étude est qu’elle n’a tes­té qu’un seul sché­ma thé­ra­peu­tique, de sorte que les résul­tats ne s’appliquent pas aux doses infé­rieures. De même, ils n’ont pas pris en compte les autres for­mu­la­tions orales ou trans­der­miques d’E2 et de pro­ges­ta­tifs, ou à l’E2 et aux pro­ges­ta­tifs admi­nis­trés par voie transdermique.

Dans cette ligne de pen­sée, l’attention s’est concen­trée sur la pré­ven­tion pri­maire des mala­dies car­dio­vas­cu­laires chez les femmes récem­ment méno­pau­sées. Ain­si, l’hypothèse de la fenêtre cri­tique de l’hormonothérapie a émer­gé. Celle-ci sou­tient que le THM pour­rait être effi­cace si on le com­mence tôt. Afin d’évaluer cette hypo­thèse, les spé­cia­listes ont réa­li­sé des études ultérieures.

L’étude épidémiologique MWS (Million Women Study)

C’est un essai qui a été mené au Royaume-Uni. Il a regrou­pé 1 084 110 femmes âgées de 50 à 64 ans. Elles ont reçu des trai­te­ments hor­mo­naux sub­sti­tu­tifs de la méno­pause. L’étude a confir­mé qu’il y a effec­ti­ve­ment un risque de can­cer de sein asso­cié à ces trai­te­ments. Il convient de noter que cela concerne les femmes euro­péennes, peu importe le type de THM qu’elles ont reçu.

L’étude française E3N (Étude épidémiologique de femmes de la Mutuelle générale de l’Éducation nationale)

L’étude fran­çaise E3N ou encore « Étude épi­dé­mio­lo­gique auprès des femmes de l’Éducation natio­nale » a ras­sem­blé 100 000 femmes de la mutuelle géné­rale de l’éducation natio­nale (MGEN). Elle a rap­por­té un risque de can­cer du sein qui avoi­sine celui des femmes qui ne sont pas sous THS.

L’étude ESTHER (EStrogens THromboEmbolism Risk).

L’étude ESTHER s’est dérou­lée en 1998 afin d’évaluer le risque de la voie d’administration des œstro­gènes sur la coa­gu­la­tion san­guine chez les femmes méno­pau­sées. Évi­dem­ment, ces der­nières uti­lisent un THM. Il y aurait une hyper­coa­gu­la­bi­li­té en rai­son des œstro­gènes par voie orale et une neu­tra­li­té ceux admi­nis­trés par voie trans­der­mique. Les résul­tats ont per­mis de conclure qu’il n’y a pas de risque de throm­boem­bo­lique induit par les œstro­gènes par voie transdermique.

Traitement hormonal substitutif : bénéfices et risques notés à l’issue des études

Les résul­tats des études pré­cé­dentes ont mon­tré les risques et les béné­fices de l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes conju­gués équins oraux et d’acétate de médroxy­pro­ges­té­rone.

Les bénéfices

D’après ces résul­tats, le trai­te­ment hor­mo­nal serait effi­cace dans le trai­te­ment des troubles qui sur­viennent pen­dant cette phase de la vie des femmes. Il s’agit notam­ment des :

• Bouf­fées de chaleurs,
• Troubles géni­taux et urinaires,
• Sueurs noc­turnes.

De même, ce trai­te­ment s’est avé­ré effi­cace dans la pré­ven­tion des frac­tures du col du fémur et de l’ostéoporose. En revanche, l’effet contraire a été noté dans celle des mala­dies car­dio­vas­cu­laires ou coronaires.

Les risques

Les études ont per­mis d’évaluer plu­sieurs risques asso­ciés au trai­te­ment hor­mo­nal de la méno­pause. On peut notam­ment citer le risque de la throm­bose vei­neuse qui peut à long terme se com­pli­quer en embo­lie pul­mo­naire. Par ailleurs, il y aurait un risque accru de can­cer du sein, mais qui serait asso­cié plu­tôt à la durée du trai­te­ment. Autre­ment dit, il aug­mente avec l’âge. Les autres risques notés sont entre autres :

• Sur­ve­nue d’événements coro­na­riens sur­tout un an après le début du traitement,
• Sur­ve­nue d’accidents vas­cu­laires cérébraux,
• Sur­ve­nue de can­cer de l’ovaire.

Tous ces risques sont prin­ci­pa­le­ment asso­ciés à une prise de THM à base de CEE et de MPA.

Traitement hormonal substitutif : recommandations des autorités sanitaires françaises

Au regard des résul­tats des études sus­men­tion­nées, les auto­ri­tés fran­çaises ont publié des mises au point. Celles-ci ont res­treint les indi­ca­tions du THS, énu­mé­ré des contre-indi­ca­tions et ont per­mis de faire des recom­man­da­tions pour un bon usage du traitement.

Les nouvelles indications

Ces indi­ca­tions ont été res­treintes aux dif­fé­rents troubles notés dans la période dite de cli­ma­tère. Le trai­te­ment ne peut être ins­tau­ré que s’ils altèrent la qua­li­té de vie des patientes. Aus­si, si ces der­nières le sou­haitent, le spé­cia­liste peut pres­crire un THS à une dose thé­ra­peu­tique (la plus faible, mais effi­cace). Les patientes doivent alors le suivre pen­dant une très courte durée. Par ailleurs, le pra­ti­cien devra effec­tuer une rééva­lua­tion régu­lière du THS (une fois l’année) tout en tenant compte du rap­port béné­fice sur risque.

En outre, le trai­te­ment de la méno­pause est res­treint chez les femmes qui pré­sentent un risque non négli­geable de frac­ture. Elles ne doivent rece­voir un trai­te­ment hor­mo­nal qu’en cas d’intolérance à d’autres trai­te­ments alter­na­tifs. Ceux-ci sont prin­ci­pa­le­ment recom­man­dés pour la pré­ven­tion de l’ostéoporose. Il convient de noter que leurs méde­cins doivent éva­luer avec elles les rap­ports béné­fices sur risques.

Les contre-indications

Les nou­velles contre-indi­ca­tions du trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif concernent les femmes méno­pau­sées qui pré­sentent un can­cer du sein (ou sus­pec­té). De même, elles doivent        avoir été diag­nos­ti­quées pour des tumeurs dépen­dantes des œstro­gènes comme le can­cer de l’endomètre. De plus, les patientes qui souffrent d’événements throm­bo-embo­liques vei­neux ou qui ont des anté­cé­dents de mala­dies throm­bo-embo­liques ne doivent pas uti­li­ser le THS.

D’une part, ce trai­te­ment est éga­le­ment décon­seillé dans les situa­tions suivantes :

• Les patientes pré­sentent une hémor­ra­gie géni­tale ou des acci­dents throm­bo-embo­liques des artères en évo­lu­tion ou récents.
• Les vic­times ont déve­lop­pé des ano­ma­lies comme les carences en pro­téines (S, C ou antithrombine).
• Les patientes pré­sentent des anté­cé­dents de mala­dies coro­naires ou de syn­drome coro­na­rien aigu ain­si que des affec­tions hépa­tiques (aiguës ou chroniques).
• Les patientes ont un risque accru de déve­lop­per des mala­dies car­dio­vas­cu­laires ou pré­sentent une por­phy­rie.

Elles doivent infor­mer leur méde­cin pour un arrêt du trai­te­ment lorsqu’elles pré­sen­te­ront des symp­tômes graves. Ceux-ci sont : alté­ra­tion de la fonc­tion du foie, ictère ou jau­nisse, migraines récur­rentes. Enfin, les femmes qui ont subi une abla­tion de l’utérus ne doivent pas uti­li­ser un THS avec com­bi­nai­son d’œstrogènes et de pro­ges­ta­tifs. Elles doivent seule­ment prendre des œstro­gènes. Les fac­teurs de risques des mala­dies car­dio­vas­cu­laires ne repré­sentent pas des contre-indi­ca­tions en matière de THS.

Les recommandations pour un bon usage du traitement

Avant d’instaurer un trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif, les spé­cia­listes doivent pré­sen­ter aux patientes toutes les infor­ma­tions utiles. Ain­si, il fau­dra pres­crire un THS adap­té à chaque cas indi­vi­duel­le­ment, tout en évo­quant les risques ain­si que les béné­fices. Les vic­times doivent alors connaitre les résul­tats des dif­fé­rentes études réa­li­sées afin de mieux déci­der de ce qui leur convient le mieux.

Par ailleurs, ces femmes en méno­pause doivent régu­liè­re­ment subir un exa­men médi­cal com­plet qui inclut l’examen gyné­co­lo­gique, celui des seins (écho­gra­phie, pal­pa­tion, mam­mo­gra­phie). Cela va per­mettre de déter­mi­ner le trai­te­ment adé­quat au fil du temps. De plus, il est néces­saire de faire une ana­lyse des dif­fé­rents anté­cé­dents fami­liaux de ces victimes.

En outre, les pro­fes­sion­nels de san­té doivent sur­veiller de façon régu­lière les dif­fé­rents risques de mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Pour cela, il fau­dra recher­cher les fac­teurs de risques, des trai­te­ments hypo­li­pé­miants, anti­dia­bé­tiques ou anti-hyper­ten­seurs. Il faut insis­ter sur la recherche des anté­cé­dents cardiovasculaires.