En France, près de 3 % des enfants naissent avec des mal­for­ma­tions congé­ni­tales non géné­tiques. Si l’étiologie de ces ano­ma­lies s’avère encore mal com­prise, il a néan­moins été décou­vert que la prise de contra­cep­tifs oraux est for­te­ment impli­quée dans leur sur­ve­nue. C’est ce que laissent en réa­li­té com­prendre plu­sieurs recherches faites dans les années 1970 à 1980. Une récente étude vient de contre­dire les conclu­sions com­munes de ces essais du pas­sé. Elle révèle en effet qu’il n’existerait aucun lien entre les pilules avant ou durant la gros­sesse et les mal­for­ma­tions congé­ni­tales d’un nou­veau-né. Voi­ci d’ailleurs les détails de cette méta-analyse.

Près de 900 000 naissances danoises en étude de cohorte observationnelle

L’étude a certes été réa­li­sée sur une popu­la­tion danoise. Les conclu­sions qui en ont été tirées pos­sèdent valeur utile dans d’autres États, car il s’agit d’une recherche de grande enver­gure. Celle-ci a en effet por­té sur envi­ron 900 000 nais­sances.

Son objec­tif est de savoir si l’usage de pilules lors des pre­miers mois d’une gros­sesse ou moins de 3 mois avant celle-ci pro­voque de sévères mal­for­ma­tions congé­ni­tales chez l’enfant à naître.

Les méthodes utilisées durant la méta-analyse

L’étude tout entière a été effec­tuée sur la base de plu­sieurs sources d’informations à savoir :

• L’état civil de la mère, le reve­nu brut de son ménage et son niveau d’éducation ;
• Le registre cen­tral des per­sonnes ;
• Le registre natio­nal danois des patients ;
• Le registre médi­cal des naissances.

Les pre­mières don­nées ont été mises à la dis­po­si­tion des cher­cheurs par Sta­tis­tics Den­mark. Grâce à la deuxième source éga­le­ment connue sous le nom de registre admi­nis­tra­tif prin­ci­pal, il a été pos­sible d’obte­nir les infor­ma­tions sur l’âge, le lieu de nais­sance et rési­dence des femmes.

Quant au troi­sième point, il a per­mis de réunir des don­nées de diag­nos­tic sur les condi­tions médi­cales mater­nelles et les mal­for­ma­tions congénitales.

Le registre médical des naissances : La principale source d’informations

De toutes ces sources d’informations, la prin­ci­pale est celle à laquelle se rap­porte le der­nier point : le registre médi­cal des nais­sances. Il contient les don­nées telles que :

• Les carac­té­ris­tiques de la mère (sta­tut taba­gique par exemple) ;
• L’âge ges­ta­tion­nel ;
• Les nais­sances mul­tiples ;
• La date de naissance ;
• Les élé­ments carac­té­ris­tiques du bébé.

Concrè­te­ment, c’est de ce docu­ment éla­bo­ré en 1968 qu’ont été recen­sées les nais­sances à étu­dier. Il s’agit de celles inter­ve­nues entre le 1er jan­vier 1997 et le 31 mars 2011. Au niveau de ces nais­sances, il faut pré­ci­ser que quelques ajus­te­ments ont été effec­tués à savoir :

• L’exclusion des nais­sances avec un âge ges­ta­tion­nel invrai­sem­blable ou manquant ;
• La prise en compte des enfants encore vivants au cours de la période de l’étude ;
• Le retrait des enfants pos­sé­dant des aber­ra­tions chro­mo­so­miques ou mal­for­ma­tions congé­ni­tales à ori­gine maîtrisée.

Suite à ces mises au point, ce sont en tout 880 694 nour­ris­sons qui feront l’objet de l’étude.

Le classement des femmes selon leur exposition aux contraceptifs oraux

Les cher­cheurs ont consi­dé­ré la der­nière date à laquelle a été rem­plie l’ordonnance de la femme pour défi­nir le moment où est inter­ve­nue sa récente expo­si­tion aux contra­cep­tifs oraux. Pour iden­ti­fier ces mères qui étaient sous pos­sible usage de contra­cep­tifs avant ou durant leur gros­sesse, les scien­ti­fiques se sont réfé­rés au registre natio­nal danois des pres­crip­tions.

Il s’agit d’un docu­ment qui ren­seigne sur les pres­crip­tions de contra­cep­tifs oraux rem­plies dans les phar­ma­cies depuis 1995 et la date à laquelle ces ordon­nances ont été déli­vrées. En pre­nant en compte ces don­nées, les femmes ont été réper­to­riées en quatre caté­go­ries selon leur mode d’utilisation des contra­cep­tifs oraux par rap­port au moment de leur grossesse.

Ain­si, il y a un groupe pour les femmes ayant fait l’emploi des médicaments :

• Plus de 3 mois avant le début de leur gros­sesse ;
• Durant 0 à 3 mois avant le début de leur grossesse ;
• Pen­dant 0 à 3 mois après le début de leur grossesse.

Deux de ces trois groupes ont par­ti­cu­liè­re­ment inté­res­sé les scien­ti­fiques danois. Il s’agit des deux der­nières caté­go­ries. Par ailleurs, il faut rete­nir qu’il existe un der­nier groupe pour les femmes n’ayant jamais uti­li­sé de pilules. Il faut ajou­ter que les femmes n’ont pas été clas­sées sur la base de leur usage des contra­cep­tifs hor­mo­naux.

Outre cela, pour déter­mi­ner le début de leur gros­sesse, les cher­cheurs ont sous­trait l’âge ges­ta­tion­nel (défi­ni en consi­dé­rant le pre­mier jour de la der­nière période de mens­trua­tions) de la date de nais­sance de l’enfant.

Une quelconque malformation congénitale majeure : Le principal critère de jugement

Au niveau de cette étude danoise, les mal­for­ma­tions congé­ni­tales de nature mineure n’ont pas été consi­dé­rées. Ont été uni­que­ment prises en compte les ano­ma­lies congé­ni­tales pos­sé­dant un carac­tère majeur. Il s’agit d’ailleurs du prin­ci­pal cri­tère de juge­ment de cette cohorte.

C’est sur la base de la clas­si­fi­ca­tion de la sur­veillance euro­péenne des ano­ma­lies congé­ni­tales que ces­dites mal­for­ma­tions ont été déter­mi­nées. Comme dans toute étude, celle-ci a éga­le­ment défi­ni un cri­tère de juge­ment secon­daire. Il se rap­porte aux sous-caté­go­ries des ano­ma­lies congé­ni­tales majeures. Ce sont des mal­for­ma­tions réper­to­riées via un sys­tème orga­nique à savoir :

• Les mal­for­ma­tions des voies urinaires ;
• Le gas­tro­schi­sis ;
• Les ano­ma­lies des membres ;
• Le syn­drome hypo­pla­sique du cœur gauche.

Les don­nées d’analyses sta­tis­tiques de cha­cun de ces sous-groupes de mal­for­ma­tions ont été inté­grées par­mi les cri­tères secon­daires de juge­ment.

La méthode utilisée pour la considération des données d’analyses

Les ana­lyses sta­tis­tiques incluses dans les seconds cri­tères de juge­ment se rap­portent à la sen­si­bi­li­té. Cette der­nière a été appré­hen­dée sous deux angles. Il y a d’une part la sen­si­bi­li­té avec appa­rie­ment des scores de pro­pen­sion. Ceux-ci prennent en compte :

• Les inter­ac­tions bidi­rec­tion­nelles entre les variables démo­gra­phiques dans la régression ;
• La pos­sible uti­li­sa­tion des contra­cep­tifs oraux après que la gros­sesse soit intervenue ;
• L’appariement entre les femmes qui ont ces­sé d’utiliser la contra­cep­tion plus de 3 mois avant le début de la gros­sesse (femmes non expo­sées) et celles qui ont pour­sui­vi son emploi mal­gré leur état (femmes exposées).

D’autre part, les autres ana­lyses de sen­si­bi­li­té ont por­té sur les mor­ti­nais­sances et les mal­for­ma­tions congé­ni­tales consi­dé­rées comme étant une pro­vo­ca­tion d’avortement après 12 semaines de gros­sesse. Ce second volet des ana­lyses n’a pas béné­fi­cié d’une vali­da­tion dans le cadre de l’étude.

Par ailleurs, il est néces­saire de noti­fier que cer­tains nour­ris­sons ont fait l’objet de plu­sieurs ana­lyses. L’ensemble de ces der­nières a été éva­lué sur la base de la régres­sion logis­tique. Pour évi­ter les éven­tuelles confu­sions, des déter­mi­nants de l’emploi de contra­cep­tifs oraux et des fac­teurs de risque d’anomalies congé­ni­tales ont été pris en compte. Ces élé­ments de varia­bi­li­té sont :

• L’usage de soins de santé ;
• L’utilisation de ciga­rette lors de la grossesse ;
• Les anté­cé­dents lors d’une pré­cé­dente gros­sesse d’anomalies congénitales ;
• La pari­té ;
• Les don­nées démographiques.

Ce der­nier point inclut entre autres le sta­tut matri­mo­nial de la mère, sa zone de rési­dence, son âge, son niveau d’éducation, son lieu de nais­sance et le début de sa grossesse.

Les résultats de l’étude danoise

Les résul­tats de cette nou­velle étude danoise por­tant sur le lien entre la contra­cep­tion orale mater­nelle et les mal­for­ma­tions congé­ni­tales majeures sont dis­po­nibles dans le Bri­tish Medi­cal Jour­nal depuis le 7 jan­vier 2016.

D’après ce qu’il res­sort de ce rap­port, 22 013 nour­ris­sons (soit 25 %) ont été iden­ti­fiés comme atteints d’une mal­for­ma­tion congé­ni­tale majeure, et ce durant leur pre­mière année de vie. En ce qui concerne l’exposition aux contra­cep­tifs oraux des femmes, elle est nulle pour 183 963 d’entre elles. Cela signi­fie que 21 % des mères de nour­ris­sons n’ont pas fait usage de cette contra­cep­tion.

Pour l’exposition au niveau des caté­go­ries for­mées, on retient que :

• 11 182 femmes (1 %) ont uti­li­sé des contra­cep­tifs entre 0 et 3 mois après le début de leur grossesse ;
• 74 542 femmes (8 %) ont arrê­té d’employer les contra­cep­tifs oraux 0 à 3 mois avant le début de leur grossesse ;
• 611 007 femmes (69 %) ont plus de 3 mois avant le début de leur gros­sesse ces­sé de prendre des contra­cep­tifs.

En guise de rap­pel, les deux pre­mières caté­go­ries sont celles choi­sies par les chercheurs.

La prévalence des malformations

Au niveau de cha­cun de ces groupes de femmes, le nombre de mal­for­ma­tions congé­ni­tales majeures iden­ti­fiées pour 1000 nais­sances est res­pec­ti­ve­ment de :

• 24,8 ;
• 24,9 ;

Chez les femmes n’ayant jamais été sous contra­cep­tion orale, cette pré­va­lence est de 25,1. Il est à remar­quer que ces valeurs ne sont pas iden­tiques, mais elles sont sen­si­ble­ment égales. De ce fait, les scien­ti­fiques en charge de l’étude estiment que la pré­va­lence des ano­ma­lies en cause est constante au niveau de toutes les caté­go­ries.

Cepen­dant, lorsque le pre­mier lot d’analyses a été effec­tué, les cher­cheurs ont consta­té qu’il n’existait pas de rap­port impor­tant entre la prise des contra­cep­tifs et l’existence d’un éven­tuel risque de mal­for­ma­tions congé­ni­tales chez l’enfant.

Le même constat est fait suite à la réa­li­sa­tion du second lot d’analyses, mais cette fois-ci en ce qui concerne les sous-groupes de mal­for­ma­tions congé­ni­tales majeures.

Il faut noter que com­pa­ra­ti­ve­ment aux femmes qui ont uti­li­sé la contra­cep­tion et qui ont ces­sé de l’employer durant plus de trois mois avant de contrac­ter une gros­sesse, celles qui n’ont jamais fait usage de ce pro­duit enre­gistrent un risque plus éle­vé d’avoir des enfants avec des malformations.

D’après les cher­cheurs danois, cette hausse s’explique par la pré­sence de signes d’obésité chez les femmes qui consti­tuent un fac­teur de risque d’anomalies congénitales.

Les contraceptifs oraux non identifiés comme principal facteur de risque des anomalies congénitales

Grâce à cette étude, les femmes n’ont plus à craindre de conce­voir des enfants avec des mal­for­ma­tions congé­ni­tales si elles ont uti­li­sé des contra­cep­tifs oraux lors de leur gros­sesse. En effet, qu’elles aient adop­té cette démarche ou arrê­té de prendre des pilules des mois avant de tom­ber enceinte, le risque d’avoir un bébé avec ce genre d’anomalies reste le même.

Mieux, il est très minime (ne concerne pas les mal­for­ma­tions majeures), voire inexis­tant, car ces pro­duits ne consti­tuent pas un élé­ment sus­cep­tible de favo­ri­ser de telles mal­for­ma­tions. Ces consé­quences sur­viennent plu­tôt en cas de :

• Expo­si­tion à des agents infec­tieux ou pesticides ;
• Consom­ma­tion d’alcool ;
• Obé­si­té ;
• Aber­ra­tions chromosomiques.

L’hérédité figure éga­le­ment par­mi les prin­ci­paux fac­teurs de risque de mal­for­ma­tions congé­ni­tales chez les nouveau-nés.