La mala­die de Wil­son est une affec­tion congé­ni­tale trans­mise de façon auto­nome réces­sive et peut donc être héri­tée à la fois du père et de la mère. Encore connue sous le terme « dégé­né­res­cence hépa­to­len­ti­cu­laire », elle se carac­té­rise par l’accumulation toxique de cuivre ali­men­taire dans l’organisme. Celle-ci peut se pro­duire aus­si bien dans le foie que le cer­veau, ce qui altère les fonc­tions de ces organes. Cette mala­die rare affecte éga­le­ment les reins, les yeux et les os. Poten­tiel­le­ment mor­telle, elle néces­site une prise en charge immé­diate. Quelles sont les infor­ma­tions à savoir sur la mala­die de Wilson ?

Maladie de Wilson : généralités

La mala­die de Wil­son est une alté­ra­tion du méta­bo­lisme du cuivre pré­sent dans l’organisme. Elle pro­voque alors son accu­mu­la­tion dans dif­fé­rents tis­sus, notam­ment au niveau du foie, des gan­glions de la base et de la cor­née. Dans des condi­tions phy­sio­lo­giques nor­males, le foie est char­gé de fil­trer l’excès de cuivre et de l’incorporer au liquide biliaire sécré­té. Celui des per­sonnes atteintes de la mala­die de Wil­son n’est plus en mesure de jouer ce pre­mier rôle, le cuivre s’accumule donc.

Ces petites quan­ti­tés de cuivre que contient le corps humain sont essen­tielles aux fonc­tions orga­niques nor­males. Tou­te­fois, leur forte concen­tra­tion peut être mor­telle pour les patients souf­frant de cette mala­die. En règle géné­rale, le cuivre est une puis­sante toxine cel­lu­laire lorsqu’il est libre.

Les cel­lules se défendent en consé­quence. Alors, elles le neu­tra­lisent et le lient aux pro­téines ain­si qu’autres com­po­sants intra­cel­lu­laires. Lorsque cette sub­stance est en excès, les méca­nismes de défense échouent et des lésions tis­su­laires se pro­duisent. La mala­die est trans­mise par héri­tage géné­tique et a une pré­va­lence com­prise entre 10 et 30 cas par mil­lion de per­sonnes. Elle est de ce fait rare.

Maladie de Wilson : causes

La mala­die de Wil­son est due à une alté­ra­tion du gène ATP7B, qui se situe sur le chro­mo­some 13. Ce der­nier n’assure plus sa fonc­tion nor­male. En effet, ce gène a pour rôle de faci­li­ter l’excrétion du sur­plus de cuivre par la bile. Lorsqu’il n’arrive plus à jouer ce rôle, le cuivre peut éga­le­ment s’accumuler. Ses concen­tra­tions sont alors si éle­vées qu’il peut s’échappe des cel­lules et cir­cule dans le sang tout en attei­gnant les dif­fé­rents tis­sus.

Pathogenèse expliquée

Le cuivre est une sub­stance pré­sente dans cer­tains ali­ments. Son absorp­tion se pro­duit dans l’intestin et à ce niveau, il se lie à l’albu­mine (une pro­téine du plas­ma) et atteint le foie. Chez une per­sonne saine, le gène ATP7B faci­lite sa liai­son avec une autre pro­téine appe­lée la céru­lo­plas­mine. C’est aus­si une sub­stance plas­ma­tique qui éga­le­ment pour fonc­tion de trans­por­ter le cuivre vers le foie.

En revanche, chez une per­sonne malade, ce gène ne fonc­tionne pas. Par consé­quent, il ne favo­rise pas la liai­son entre la céru­lo­plas­mine et le cuivre. Celui-ci reste alors lié uni­que­ment à l’albumine, n’est pas excré­té donc s’accumule dans les cel­lules du foie. Ces der­nières saturent toute capa­ci­té de sto­ckage de cuivre en leur sein. De plus, le com­plexe cuivre-albu­mine est en excès et s’échappe des hépa­to­cytes en péné­trant dans le sang. Le pre­mier organe à en souf­frir des consé­quences est de ce fait le foie ; le cer­veau, les reins et la cor­née suivent.

Épandage du cuivre dans les tissus

Chez les vic­times de la mala­die de Wil­son, le cuivre va dans le sang tout en res­tant lié à l’albumine. Cette liai­son cuivre-albu­mine est beau­coup plus fra­gile que celle entre le cuivre et la céru­lo­plas­mine. En fait, il y a peu d’affinité entre les deux pre­miers. Lorsque le cuivre lié à l’albumine atteint les tis­sus et les dif­fé­rents organes, il ren­contre des sub­stances pour les­quelles il a plus d’affinité. Alors, il s’y lie et les consé­quences sont que la concen­tra­tion de cuivre dans le sang dimi­nue. Par la suite, les tis­sus et les organes contiennent ain­si du cuivre en excès.

Hérédité

La mala­die de Wil­son est une affec­tion héré­di­taire auto­so­mique de type réces­sif. Elle est auto­so­mique, car le gène ATP7B se situe sur le chro­mo­some 13, un chro­mo­some non sexuel. La mala­die est réces­sive, puisque l’allèle muté, res­pon­sable de la patho­lo­gie, est réces­sif par rap­port à celui sain. Pour en être atteinte, une per­sonne doit avoir les deux allèles mutés. En fait, un seul allèle muté n’est pas suf­fi­sant pour pro­vo­quer la mala­die. Envi­ron une per­sonne sur 100 est por­teuse d’un allèle ATP7B modifié.

Maladie de Wilson : symptômes

Bien qu’il s’agisse d’une mala­die géné­tique héré­di­taire, il n’y a pas de per­tur­ba­tions dans les toutes pre­mières années. Les pre­miers symp­tômes sont loca­li­sés dans le foie et appa­raissent vers l’âge de six ans. C’est géné­ra­le­ment le temps mini­mum néces­saire pour que le cuivre s’accumule en quan­ti­tés nocives. Dans cer­tains cas, le début des mani­fes­ta­tions peut sur­ve­nir à la fin de l’adolescence ou même vers l’âge de 30 à 40 ans. Au fil du temps, des troubles appa­raissent éga­le­ment dans d’autres tis­sus. Ain­si, on distingue :

• Les mani­fes­ta­tions hépatiques,
• Les symp­tômes liés à l’atteinte du cerveau,
• Les symp­tômes liés à l’altération des autres tis­sus.

Manifestations hépatiques

Le foie est le pre­mier organe tou­ché, car c’est le pre­mier quar­tier où arrive le cuivre absor­bé par le biais de l’alimentation. La san­té du celui-ci se dété­riore pro­gres­si­ve­ment. Alors, l’évolution com­mence géné­ra­le­ment à l’ado­les­cence et suit un cours donné :

• Hépa­tite,
• Cir­rhose non sévère,
• Cir­rhose sévère.

On peut éga­le­ment obser­ver une insuf­fi­sance hépa­tique, car le foie n’est plus en mesure d’assurer ses fonc­tions. Les signes typiques de cette patho­lo­gie com­prennent la jau­nisse, les dou­leurs abdo­mi­nales, l’hypertrophie du foie (hépa­to­mé­ga­lie) et la splé­no­mé­ga­lie (hyper­tro­phie de la rate. Cer­taines vic­times peuvent avoir des vomissements.

Symptômes liés à l’atteinte du cerveau

Le cuivre n’atteint le cer­veau que lorsque le foie ne peut plus le main­te­nir confi­né dans ses propres cel­lules. Les dépôts dans le cer­veau pro­voquent alors des dom­mages neu­ro­lo­giques d’une autre nature. Les symp­tômes sont ain­si une len­teur des mou­ve­ments, les trem­ble­ments des membres, les dif­fi­cul­tés à ava­ler et à écrire.

Les patients pré­sentent éga­le­ment des dif­fi­cul­tés d’élocution, une insta­bi­li­té lors de la marche, des crises épi­lep­tiques, une fai­blesse dans les muscles et une migraine. De plus, la mala­die peut pro­vo­quer d’autres symp­tômes tels que :

• Les troubles du comportement,
• Les chan­ge­ments d’humeur,
• L’incapacité à se concentrer,
• La dépres­sion,
• Les chan­ge­ments de la personnalité,
• La démence.

S’ils ne sont pas trai­tés, les dom­mages neu­ro­lo­giques s’aggravent de plus en plus. Par consé­quent, le patient devient com­plè­te­ment dépen­dant des autres, pour se nour­rir et se déplacer.

Symptômes liés à l’atteinte des autres tissus

La cor­née de l’œil pré­sente un trouble typique de la mala­die de Wil­son. C’est ce qu’on appelle l’anneau de Kay­ser-Flei­scher qui consiste en une for­ma­tion cir­cu­laire de cou­leur brun ver­dâtre. De plus, le cuivre peut éga­le­ment se dépo­ser dans les reins, ce qui entraîne des lésions rénales. Ces der­nières peuvent pro­vo­quer à leur tour une pré­sence d’acides ami­nés dans les urines [ami­no­aci­du­rie], de glu­cose [gly­co­su­rie], de phos­phore [phos­pha­tu­rie].

On note éga­le­ment la pré­sence d’acide urique ain­si que de cal­cium dans les urines. Dans des condi­tions nor­males, toutes ces sub­stances per­dues seraient réab­sor­bées. Ain­si, l’accumulation rénale de cuivre altère la struc­ture et la réab­sorp­tion des sub­stances encore utiles à l’organisme. Par ailleurs, les autres symp­tômes pos­sibles de la mala­die de Wil­son sont la pan­créa­tite, les avor­te­ments spon­ta­nés [chez les femmes enceintes], l’anémie et les troubles de menstruations.

Maladie de Wilson : diagnostic

La recon­nais­sance rapide de la mala­die est dif­fi­cile en rai­son de l’évolution sou­vent asymp­to­ma­tique, en par­ti­cu­lier à l’âge pédia­trique. Cela peut néan­moins débu­ter par la décou­verte de trans­ami­nases éle­vées lors de l’exécution de tests de routine.

Dosage de la céruloplasmine

Outre les causes viro­lo­giques, dans les exa­mens de second niveau, il est pos­sible de pra­ti­quer le dosage de la céru­lo­plas­mine. C’est l’une des inves­ti­ga­tions en cas de sus­pi­cion de mala­die de Wil­son. Les faibles concen­tra­tions de céru­lo­plas­mine dans le sang ini­tient une voie diag­nos­tique spécifique.

Examen ophtalmologique et test d’urine

Le plus sou­vent, les spé­cia­listes recom­mandent un exa­men oph­tal­mo­lo­gique et un test d’urine. Ce der­nier peut révé­ler la pré­sence de taux éle­vés de cuivre [cupru­rie] dans les 24 heures. En outre, le pre­mier exa­men va per­mettre de détec­ter un éven­tuel anneau de Kai­ser-Flei­scher. C’est une consé­quence de l’accu­mu­la­tion de cuivre dans la cornée. 

Ces don­nées conduisent aujourd’hui à pro­cé­der aux inves­ti­ga­tions géné­tiques qui révèlent des muta­tions du gène ATP7B. Elles offrent par consé­quent une confir­ma­tion du diag­nos­tic. Tou­te­fois, il convient de men­tion­ner que ces der­nières années, la recherche a par­fois échoué à don­ner un résul­tat posi­tif pour un diag­nos­tic. Cela s’explique en fait par le grand nombre de variantes de la muta­tion, qui sont envi­ron 400.

Tests génétiques

Il est éga­le­ment impor­tant de réa­li­ser des tests géné­tiques pour le dépis­tage des appa­ren­tés au pre­mier degré [parents]. Ain­si, cela va aider à iden­ti­fier pré­co­ce­ment la mala­die ou l’état d’un por­teur sain. Autre­ment dit, une per­sonne atteinte de la mala­die de Wil­son n’est née que de deux parents sains et por­teurs de la mutation.

IRM du cerveau

Ici, il est utile de réa­li­ser une ima­ge­rie par réso­nance magné­tique céré­brale, pour éva­luer la pré­sence d’altérations dans cer­taines zones. Ce sont par exemple, les noyaux de la base, la région du cer­veau la plus tou­chée par l’accumulation de cuivre.

Biopsie du foie

Bien que n’étant plus obli­ga­toire comme par le pas­sé, la biop­sie hépa­tique chez cer­tains patients est tou­jours néces­saire. Il en est de même dans les cas dou­teux. Elle va per­mettre l’évaluation des taux de cuivre dans le tis­su hépa­tique et du niveau d’atteinte hépa­tique. Une valeur éle­vée confirme géné­ra­le­ment le diagnostic.

Maladie de Wilson : traitement

Le trai­te­ment de la mala­die de Wil­son doit être ins­tau­ré le plus tôt pos­sible et pour­sui­vi à vie, même pen­dant la gros­sesse. L’arrêt peut pré­ci­pi­ter une aggra­va­tion du patient sous la forme d’une insuf­fi­sance hépa­tique aiguë sévère néces­si­tant une trans­plan­ta­tion hépa­tique. Par ailleurs, les options de trai­te­ment visent à éli­mi­ner le cuivre rete­nu avec des ché­la­teurs de cuivre. Elles vont aus­si per­mettre de réduire les effets toxiques de l’accumulation de cuivre en empê­chant son absorp­tion, par l’administration de zinc.

Médicaments chélateurs du cuivre

Il s’agit de la D‑pénicillamine et de la trien­tine. Les deux se com­binent avec le cuivre et sont excré­tés dans l’urine, créant ain­si un bilan néga­tif. L’excrétion uri­naire est net­te­ment aug­men­tée chez les patients trai­tés, ce qui per­met de véri­fier la réponse au traitement.

D‑pénicillamine

La D‑pénicillamine D est admi­nis­trée à la dose éta­blie par un spé­cia­liste et avant les repas. Elle est très effi­cace, mais pré­sente l’inconvénient de pro­vo­quer des effets secon­daires chez au moins 20 % des per­sonnes trai­tées. L’aggravation des symp­tômes neu­ro­lo­giques, sou­vent irré­ver­sibles est par­ti­cu­liè­re­ment préoccupante.

Dans cer­tains cas, il n’est pas néces­saire de sub­sti­tuer le trai­te­ment par D‑pénicillamine à un autre médi­ca­ment du fait de sa bonne tolé­rance. Alors, la dose de D‑pénicillamine peut être réduite lorsque les symp­tômes ou signes de la MW ont dis­pa­ru. Cela sur­vient géné­ra­le­ment après un an de trai­te­ment. Il convient aus­si de pres­crire de la pyri­doxine pour évi­ter une carence en cette vitamine.

Trientine

Avec la trien­tine admi­nis­trée à la même dose et de la même manière que la D‑pénicillamine, seuls 20 % des cas neu­ro­lo­giques s’aggravent. Les patients peuvent l’utiliser comme médi­ca­ment de pre­mière inten­tion pour les patients atteints de symp­tômes neu­ro­lo­giques. Cela sert à réduire le risque d’aggravation.

Il fau­dra sur­veiller le trai­te­ment par la trien­tine, car le médi­ca­ment peut pro­vo­quer les mêmes effets secon­daires que la D‑pénicillamine : lésions rénales, inhi­bi­tion de la moelle osseuse et des troubles immunologiques.

L’un ou l’autre des deux médi­ca­ments est utile pour trai­ter la mala­die avec expres­sion hépa­tique. Par ailleurs, il est néces­saire de suivre pério­di­que­ment les patients sous trai­te­ment pour véri­fier que l’excrétion uri­naire de cuivre est désor­mais éle­vée. Cela indique une bonne obser­vance du traitement. 

Il est aus­si pos­sible de déter­mi­ner si des effets indé­si­rables appa­raissent [pro­téi­nu­rie, qui se tra­dui­rait par des lésions rénales]. Une réac­tion d’hypersensibilité peut appa­raître dans les pre­miers jours après le début du trai­te­ment. Le patient pré­sente alors de la fièvre, des érup­tions cuta­nées et des adé­no­pa­thies. Pour ce faire, il faut arrê­ter la D‑pénicillamine et admi­nis­trer des corticostéroïdes.

Administration de zinc

Les pré­pa­ra­tions d’acétate ou de sul­fate de zinc, prises par voie orale, aug­mentent la syn­thèse de pro­téines endo­gènes intra­cel­lu­laires. Ain­si, le cuivre de l’alimentation est rete­nu dans les cel­lules intes­ti­nales, ce qui empêche son absorp­tion. Il se voit ensuite éli­mi­né dans les fèces lorsque celles qui le contiennent sont desquamées.

Dans les cel­lules hépa­tiques, il se com­bine éga­le­ment avec une pro­téine, la métal­lo­thio­néine, dont la syn­thèse a été sti­mu­lée par le zinc. Les pré­pa­ra­tions à base d’acétate ont une meilleure tolé­rance gas­trique que les pré­pa­ra­tions à base de sul­fate, mais les deux sont tout aus­si effi­caces. Ces médi­ca­ments sont dépour­vus d’effets secon­daires et il fau­drait les prendre une demi-heure avant les repas et tout au long de la vie.

L’excré­tion uri­naire de cuivre n’est pas aug­men­tée chez les patients pre­nant du zinc, car le zinc n’agit pas comme ché­la­teur. Il est tou­te­fois pos­sible de mesu­rer celle de zinc pour véri­fier l’observance du patient. Si les patients les éva­cuent moins, cela signi­fie qu’ils ne suivent pas bien le traitement.

Pour pas­ser d’un trai­te­ment à l’autre, il suf­fit d’interrompre un jour les ché­la­teurs et de reprendre le len­de­main du zinc. Actuel­le­ment, les spé­cia­listes recom­mandent l’administration de zinc comme pre­mier trai­te­ment chez les patients asymp­to­ma­tiques.

Interventions chirurgicales

Les inter­ven­tions chi­rur­gi­cales com­prennent toutes les pro­cé­dures de déri­va­tion en cas d’hypertension por­tale décom­pen­sée et une trans­plan­ta­tion hépa­tique. Cette der­nière est jus­ti­fiée chez les patients qui com­mencent par un tableau d’insuffisance hépa­tique aiguë sévère. Ceux qui pré­sentent une com­pli­ca­tion de leur cir­rhose, comme une ascite ou une hémor­ra­gie diges­tive peuvent éga­le­ment être des candidats.

La trans­plan­ta­tion n’est pas jus­ti­fiée chez les patients atteints des symp­tômes neu­ro­lo­giques, mal­gré le fait que cer­tains ont vu leur état s’améliorer après l’opération. Elle donne quand même d’excellents résul­tats, avec 79 % de sur­vie à un an.

Alimentation

Étant don­né que le cuivre est éga­le­ment conte­nu dans les ali­ments pour pré­ve­nir son accu­mu­la­tion, il est recom­man­dé de contrô­ler son absorp­tion intes­ti­nale. Aus­si, il fau­dra évi­ter la consom­ma­tion d’aliments de forte teneur en cuivre comme le cacao, les mol­lusques, les noix et les crus­ta­cés. Le foie des ani­maux, les cham­pi­gnons et le bro­co­li sont éga­le­ment très riches en cette sub­stance. En géné­ral, l’apport ali­men­taire quo­ti­dien en cuivre ne doit pas dépas­ser 2 mg.

Cas spécifiques

Il est pos­sible d’initier le trai­te­ment en tenant compte des cas spécifiques.

Les femmes et la grossesse

Les patientes atteintes de la mala­die de Wil­son, mais qui pré­sentent une patho­lo­gie hépa­tique peu avan­cée ne souffrent d’aucune alté­ra­tion de leur fer­ti­li­té. Elles peuvent donc tom­ber enceintes. Il est pré­fé­rable qu’elles rem­placent la D‑pénicillamine, si elles pre­naient ce médi­ca­ment, par une pré­pa­ra­tion de zinc.

Il fau­drait res­pec­ter les mêmes doses afin d’éviter, d’une part, qu’une thé­ra­pie trop agres­sive puisse pro­vo­quer du cuivre chez le fœtus. D’autre part, cela réduit le risque la D‑pénicillamine pro­voque une hyper­laxi­té de la peau chez le nou­veau-né. Le trai­te­ment conti­nue même après l’accouchement et si elles sou­haitent conti­nuer à allai­ter. La pré­sence de zinc dans le lait est très faible. Tou­te­fois, les femmes enceintes doivent veiller à ne pas prendre de sup­plé­ments qui contiennent des miné­raux avec du cuivre.

Les personnes atteintes d’insuffisance hépatique aiguë

Si le patient souffre d’encé­pha­lo­pa­thie hépa­tique, les experts recom­mandent une trans­plan­ta­tion hépa­tique urgente. Si ce n’est pas le cas, un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique peut être ten­té avec des doses crois­santes de D‑pénicillamine. Elles sont effi­caces chez cer­tains des patients avec des séances de dia­lyse à l’albumine.

Les patients asymptomatiques

Ce sont des patients chez qui la pre­mière mani­fes­ta­tion a été la consta­ta­tion d’une élé­va­tion des trans­ami­nases. Sont éga­le­ment dites asymp­to­ma­tiques, les vic­times qui ont décou­vert la mala­die lors d’un exa­men de proches déjà diag­nos­ti­qués. Il est pré­fé­rable d’utiliser le zinc, 50 mg une heure avant le petit-déjeu­ner, le déjeu­ner et le dîner. En fait, le risque de com­pli­ca­tions de la D‑pénicillamine ne jus­ti­fie pas son uti­li­sa­tion chez ces patients.

Maladie de Wilson : pronostic

La mala­die de Wil­son, lorsqu’elle est cor­rec­te­ment trai­tée, a un pro­nos­tic favo­rable. Aus­si, l’espérance de vie peut être com­pa­rable à celle de la popu­la­tion géné­rale. Plus, les spé­cia­listes ini­tient tôt le trai­te­ment, meilleurs seront le pro­nos­tic et la qua­li­té de vie. Inter­ve­nir tar­di­ve­ment, c’est cou­rir le risque que le fonc­tion­ne­ment de cer­tains organes soit irré­mé­dia­ble­ment com­pro­mis. Dans les cas de lésions hépa­tiques avan­cées et irré­ver­sibles, le recours à la trans­plan­ta­tion hépa­tique a per­mis la sur­vie de nom­breux patients.