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LES MARQUEURS TUMORAUX

Publié le

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DATE DE CREATION : 22/09/98
Source Option/BIO Suplé­ment au N° 199 – 01/1998
M. EBER – Centre de lutte contre le can­cer Paul-Strauss Strasbourg
MAJ 2015

On défi­nit les mar­queurs tumo­raux comme des pro­duits de la sécré­tion de la cel­lule tumorale.
Outre leur dosage san­guin, ils peuvent être uti­li­sés en histochimie.
Aucun, par­mi les mar­queurs cir­cu­lants actuel­le­ment connus, n’est réel­le­ment spé­ci­fique du carac­tére néo­pla­sique des cel­lules car pré­sents dans les tis­sus normaux.

Ils ont une impor­tance capi­tale dans cer­tains can­cers car leur dosage condi­tionne en par­tie la confiance du thé­ra­peute dans le trai­te­ment en cours. A l’in­verse, les can­cers des voies aéro­di­ges­tives supé­rieures ou les can­cers pul­mo­naires non à petites cel­lules n’ex­priment que des mar­queurs peu spé­ci­fiques dont le dosage n’a qu’un inté­rêt limi­té dans la prise en charge.

Une étude d’ex­pert de l’AS­CO por­tant sur deux loca­li­sa­tions tumo­rales majeures, sein et colon, a rap­pe­lé que les dosages des mar­queurs tumo­raux doivent être uti­li­sés avec dis­cer­ne­ment en tenant le plus grand compte du contexte clinique.

Loca­li­sa­tion tumorale Mar­queur principal Mar­queur secondaire
Sein CA 15–3 ACE
Colon-rec­tum ACE CA 199
Pros­tate PSA .
Col uté­rin SCC .
Thy­roïde différencié Thy­ro­glo­bu­line .
Thy­roïde médullaire Cal­ci­to­nine ACE
Pan­créas CA 199 ACE
Ovaire (épi­thé­lial) CA 125 .
Tumeurs ger­mi­nales HCG, AFP bêta-HCG libre
Pou­mon (petites cellules) NSE .

DIAGNOSTIC ET DEPISTAGE
Le manque de sen­si­bi­li­té et de spé­ci­fi­ci­té de la plu­part des mar­queurs inter­dit leur uti­li­sa­tion pour le dis­gnos­tuc ini­tial d’une affec­tion tumo­rale et a for­tio­ri pour son dépis­tage sauf dans trois cas :

  • Le can­cer médul­laire de la thry­roïde : dosage de la cal­ci­to­nine avec ou sans sti­mu­la­tion à la pentagastrine.
  • Les can­cers dif­fé­ren­tiés de la thry­roïde (vési­cu­laires et papil­laires) : dosage de la thry­ro­glo­bu­line. si l’é­lé­va­tions est impor­tante et incom­pa­tible avec une affec­tion thy­roï­dienne non maligne ( Base­dow, thryroïdites)
  • Le can­cer de la pros­tate dont le dépis­tage peut être amé­lio­ré par le dosage du PSA

Chez un patient méta­sta­tique, la recherche du pri­mi­tif peut être orien­tée par le dosage des mar­queurs mais ne consti­tue jamais un élé­ment de certitude.

PRONOSTIC AU STADE INITIAL
Une élé­va­tion impor­tante d’un mar­queur au stade ini­tial (comme CA 153 pour le sein et sur­tout ACE pour les can­cers colo­rec­taux) revêt une valeur pro­nos­tique dans la mesure où il s’a­git le plus sou­vent de tumeurs de grande taille avec enva­his­se­ment ganglionnaire.
Ils ne sont tou­te­fois jamais rete­nus comme fac­teur pro­nos­tique ou élé­ment de déci­sion d’une thé­ra­peu­tique adju­vante à ce stade initial.

DOSAGE EN COURS DE TAITEMENT
La valeur des mar­queurs tumo­raux pour l’ap­pré­cia­tion de l’ef­fi­ca­ci­té thé­ra­peu­tique est recon­nue dans de nom­breuses loca­li­sa­tion comme le sein, ovaire, tes­ti­cule, les can­cers colo­rec­taux, la pros­tate, la thy­roïde aus­si bien pour le trai­te­ment de la tumeur pri­mi­tive que pour celui des récidives.
L’é­tude de la ciné­tique des mar­queurs est une approche qui parait prometteuse.

SURVEILLANCE APRES TRAITEMENT
C’est le point le plus controversé.
La détec­tion pré­coce des méta­stases est l’une des appli­ca­tions majeures des mar­queurs tumo­raux qui sont sou­vent le signe le plus pré­coce et le plus sen­sible de l’é­vo­lu­tion métastasique.

Ils posent le pro­blème des pro­to­coles de sur­veillance aprés trai­te­ment (cli­nique, ima­ge­rie, bio­lo­gie) dont les vali­di­tés demandent encore des études pro­pec­tives multicentriques.

Les mar­queurs tumo­raux (MT)
Mars 2015
Doc­teur Sarah SCHILLINGER – Bio­lo­giste médi­cale – Labo­ra­toire Pax

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Intro­duc­tion
Les mar­queurs tumo­raux sont lar­ge­ment pres­crits en ville comme à l’hôpital mais sont-ils tou­jours pres­crits à bon escient ? Quelles sont leurs indications ?

Faut-il uti­li­ser les MT pour dépis­ter des cancers ?

La réponse est NON, excep­tion faite de quatre MT qui peuvent être uti­li­sés pour dépis­ter des popu­la­tions à risque :

  1. CALCITONINE : uti­li­sée dans le dépis­tage des formes héré­di­taires des can­cers médul­laires de la thyroïde,
  2. Hor­mone Cho­rio­nique Gona­do­trope ou HCG et
  3. sa sous-uni­té ß libre : HCG et ßHCG sont uti­li­sées dans le dépis­tage du cho­rio­car­ci­nome chez les malades atteints d’une mala­die trophoblastique,
  4. Alpha-Foe­to-Pro­téine, AFP : dépis­tage de l’hépatocarcinome chez des patients por­teurs du virus de l’hépatite B ou C ou atteints d’une cir­rhose du foie.

Faut-il uti­li­ser les MT pour diag­nos­ti­quer des cancers ?

Pour la plu­part des loca­li­sa­tions, le diag­nos­tic de can­cer est posé sans le concours des mar­queurs tumo­raux qui ne sont ni assez sen­sibles, ni assez spé­ci­fiques hor­mis de rares excep­tions comme

  1. l’alpha foe­to­pro­teine dans les hépa­tomes malins et les tumeurs ger­mi­nales non sémi­no­ma­teuses (il y sera d’ailleurs asso­cié à l’HCG et ßHCG libre et LDH),
  2. les caté­cho­la­mines pour les neuroblastomes,
  3. la séro­to­nine pour les tumeurs carcinoïdes
  4. le PSA pour le can­cer de la prostate (???)

Autres indi­ca­tions : stade évo­lu­tif et pro­nos­tic du cancer

Les MT sont très utiles pour pré­ci­ser le stade évo­lu­tif du can­cer et éva­luer son pro­nos­tic car leur concen­tra­tion ini­tiale est un bon indi­ca­teur de la masse tumo­rale et consti­tue sou­vent un fac­teur pro­nos­tique reconnu.

C’est le cas notamment :

  • du PSA dans les can­cers de la prostate,
  • de l’ACE dans les can­cers colorectaux,
  • du Ca15‑3 dans les can­cers du sein où un dosage avant tout trai­te­ment consti­tue une valeur de réfé­rence indis­pen­sable si l’on sou­haite réa­li­ser un sui­vi ultérieur,
  • du CA125, mar­queur essen­tiel du can­cer épi­thé­lial de l’ovaire dont le dosage est recom­man­dé avant la chi­rur­gie et avant le début de la chimiothérapie.

Autres indi­ca­tions : sur­veillance en cours de traitement

La plu­part des MT sont sur­tout utiles pour la sur­veillance des patients au cours de leur traitement.
L’évaluation bio­lo­gique pré­coce de l’efficacité thé­ra­peu­tique est de nature à per­mettre une meilleure ges­tion des dif­fé­rentes lignes de trai­te­ment et de déce­ler des signes de pro­gres­sion ou de rémis­sion partielle.

  • PSA total où la concen­tra­tion à 3 mois d’une pros­ta­tec­to­mie radi­cale doit être indé­tec­table. Elle doit être infé­rieure à 0,5 ug/L entre 6 et 12 mois après une radio­thé­ra­pie ou une curiethérapie.
  • Thy­ro­glo­bu­line dont le taux doit être nul après une thy­roï­dec­to­mie totale.
  • l’ACE, le seul mar­queur indi­qué le sui­vi des can­cers colorectaux.
  • CA 15–3, dans le sui­vi des car­ci­nomes du sein inva­sifs et méta­sta­sés et dans la détec­tion de réci­dives après rémission.
  • l’HCG et ß HCG libre : dans le sui­vi des cho­rio­car­ci­nomes, des tumeurs du pla­cen­ta et des tumeurs tes­ti­cu­laires en asso­cia­tion à la LDH et à l’AFP.

Peut-on détec­ter des MT en dehors d’un cancer ?

Les MT sont prin­ci­pa­le­ment pro­duits par les cel­lules can­cé­reuses mais pas seule­ment. Cer­tains mar­queurs tumo­raux subissent des varia­tions physiologiques.
Leur manque de spé­ci­fi­ci­té doit inci­ter à une extrême pru­dence car l’élévation d’un MT en l’absence de can­cer est pos­sible dans des états infec­tieux, inflam­ma­toires ou encore lors de pro­li­fé­ra­tion tis­su­laire comme dans l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Par ailleurs, d’importantes fluc­tua­tions ont été consta­tées selon les tech­niques de dosage uti­li­sées liées à une varia­bi­li­té impor­tante entre les trousses de réactifs.
Il est donc recom­man­dé d’avoir un sui­vi DANS LE MEME LABORATOIRE. Ceci per­met une inter­pré­ta­tion du dosage en fonc­tion des valeurs anté­rieures et de dis­tin­guer entre autre une réci­dive, d’une aug­men­ta­tion ponc­tuelle signi­fi­ca­tive mais non spécifique.

L’interprétation d’un dosage de MT doit bien sûr tenir compte du contexte cli­nique et doit repo­ser sur un dia­logue entre cli­ni­ciens et biologistes.

Recom­man­da­tions à retenir

1) ???? L’ANAES recom­mande le dépis­tage indi­vi­duel orga­ni­sé du can­cer de la pros­tate chez les hommes de plus de 50 ans afin d’éviter les biop­sies pros­ta­tiques inutiles Ce dépis­tage asso­cie un dosage de PSA total ET un tou­cher rec­tal. La biop­sie n’est alors réa­li­sée que si l’un des deux est posi­tif. De plus, lorsque le tou­cher rec­tal est néga­tif ET le taux de PSA com­pris entre 4 et 10 ug/L, il est recom­man­dé de doser le PSA libre et d’exprimer le résul­tat en pour­cen­tage du PSA total. Un taux de PSA libre < 10 % est asso­cié à une forte pro­ba­bi­li­té de can­cer, alors qu’un taux supé­rieur à 2 5% est asso­cié à une faible pro­ba­bi­li­té de can­cer. D’autre part la den­si­té du PSA n’est pas recom­man­dée à ce jour pour le dépis­tage du can­cer de la pros­tate car elle néces­site une mesure écho­gra­phique dont la varia­bi­li­té a été éva­luée entre 15 et 25 %. Quant à la ciné­tique du PSA, que ce soit vélo­ci­té du PSA ou temps de dou­ble­ment du PSA, des études ont révé­lées que son uti­li­sa­tion n’améliorait pas le diag­nos­tic de can­cer par rap­port au PSA total seul.

2) L’ACE n’est pas recom­man­dé dans le dépis­tage des can­cers colo­rec­taux, en rai­son de son manque de spé­ci­fi­ci­té et de sen­si­bi­li­té en revanche, c’est le seul mar­queur indi­qué dans le bilan ini­tial et le sui­vi des can­cers colo-rec­taux. Il peut être judi­cieu­se­ment asso­cié à d’autres mar­queurs comme

  • le CA 19–9 dans les can­cers colo­rec­taux, ou can­cers de l’estomac
  • le CA 15–3 dans le can­cer du sein
  • le Cyfra 21–1 ou NSE dans cer­tains can­cers du poumon
  • la Cal­ci­to­nine dans les can­cers médul­laires thyroïdiens.

3)Le CA 15–3, clas­si­que­ment asso­cié au can­cer du sein n’est pas indi­qué dans le sui­vi des car­ci­nomes du sein in situ. En revanche, il est per­ti­nent dans le sui­vi des car­ci­nomes inva­sifs et méta­sta­sés. Il n’a aucune place dans le diag­nos­tic de même que

4) Le CA 125 qui est recom­man­dé dans le bilan d’extension et le sui­vi d’un car­ci­nome épi­thé­lial séreux de l’ovaire.

5) Le CA 19–9 peut être recom­man­dé pour le sui­vi évo­lu­tif des can­cers du pancréas.
Mais 7 % de la popu­la­tion ne portent pas l’Antigène du groupe Lewis a et donc n’expriment pas le CA 19–9. Il convien­dra, dans ce cas, d’utiliser l’ACE.

6) L’utilisation de CYFRA 21–1 et de NSE est encore controversée.
Pour­tant CYFRA 21–1 est un des meilleurs mar­queurs sériques actuel­le­ment dis­po­nibles, par­ti­cu­liè­re­ment dans les can­cers bron­cho-pul­mo­naires NON à petites cel­lules où il est signi­fi­ca­ti­ve­ment cor­ré­lé à la masse tumo­rale. Quant au NSE (Neu­rone Spe­ci­fic Enolase), il pré­sen­te­rait un inté­rêt dans le pro­nos­tic et l’évaluation de l’efficacité thé­ra­peu­tique des patients atteints d’un car­ci­nome bron­cho-pul­mo­naire à petites cellules.

Pers­pec­tives

La liste des mar­queurs pré­cé­dem­ment évo­qués n’est pas exhaus­tive et de nom­breux mar­queurs sont pro­po­sés dans des indi­ca­tions diverses qui res­tent encore à pré­ci­ser et à valider.
Citons par exemple la Chro­mo­gra­nine A dans can­cers endo­cri­niens, le squa­mous cell car­ci­no­ma dans le sui­vi des can­cers de l’utérus, oeso­phage ou ORL, le PSA com­plexé encore mécon­nu mais qui semble plus spé­ci­fique du can­cer de la pros­tate que le PSA total ou encore le PCA3 expri­mé dans le can­cer de la pros­tate, qui est dosé dans les urines après mas­sage pros­ta­tique et rap­por­té au PSA uri­naire et qui pour­rait avoir un inté­rêt chez les patients ayant une pre­mière série de biop­sies pros­ta­tiques négatives.

Conclu­sion
L’utilisation sou­vent anar­chique des mar­queurs tumo­raux est à l’origine de recom­man­da­tions très res­tric­tives. Hor­mis 4 mar­queurs tumo­raux clai­re­ment indi­qués dans le dépis­tage ciblé de cer­tains can­cers, la place des mar­queurs tumo­raux est sur­tout dans la sur­veillance des trai­te­ments et le sui­vi de l’évolution des cancers.

L’augmentation des mar­queurs tumo­raux en dehors d’un contexte de can­cers n’est pas rare compte tenu de leur manque de spé­ci­fi­ci­té. La réa­li­sa­tion de leur dosage dans le même labo­ra­toire est pri­mor­diale et l’interprétation des taux doit tenir compte des valeurs anté­rieures et du contexte cli­nique : elle doit, pour cela, repo­ser sur un dia­logue entre le méde­cin, le bio­lo­giste et le patient.

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