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TRAITEMENT MEDICAL DE LA MALADIE DE CROHN

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Texte inté­gral : ID DOC Prof. B. DUCLOS ( Strasbourg )

Mal­gré les tra­vaux nom­breux qui lui sont consa­crés, la(les) cause(s) de la mala­die de Crohn est encore tota­le­ment inconnue.
Le trai­te­ment de cette affec­tion repose donc sur des bases empi­riques, et il reste pure­ment suspensif.
NB : Plu­sieurs études épi­dé­mio­lo­giques ont sug­gé­ré une res­pon­sa­bi­li­té du virus de la rou­geole lorsque l’ex­po­si­tion se fait in uté­ro (LANCET 24/08/1996) ou lors de la pre­mière enfance mais éga­le­ment une myco­bac­té­rie aty­pique et lis­té­ria monocytogène.
Le but du trai­te­ment médi­cal est double ; il a pour pre­mier objec­tif de contrô­ler les pous­sées et de trai­ter cer­taines com­pli­ca­tions ; son second objec­tif vise à pré­ve­nir les rechutes après l’ob­ten­tion d’une rémission.
A l’heure actuelle aucun médi­ca­ment ne s’est mon­tré capable d’at­teindre ces deux objec­tifs en toute circonstance.

SEMIOLOGIE-DIAGNOSTIC —-> CILes médi­ca­ments des­ti­nés à contro­ler les pous­séesLes déri­vés sali­cy­lésLes cor­ti­coï­desLes immu­no­sup­pres­seursLes anti­bio­ti­quesLes Trai­te­ments sus­pen­seursLes 5‑ASAL’Imurel

Conclu­sion
LES MEDICAMENTS DESTINES A CONTROLER LA POUSSEE

On uti­lise actuel­le­ment les déri­vés sali­cy­lés et les cor­ti­coïdes, voire cer­tains anti­bio­tiques et cer­tains immunosuppresseurs.

  • DES DERIVES SALICYLES
    La sul­fa­sa­la­zine (SALAZOPYRINE* cp 500 mg) , est le médi­ca­ment le plus ancien.
    Depuis 1977 on sait que Le degré de preuve de l’ef­fi­ca­ci­té du 5‑ASA dans les pous­sées de mala­die de Crohn est faible. Des résul­tats encou­ra­geants qui n’ont cepen­dant pu étre repro­duits en uti­li­sant de la mésa­la­zine (PENTASA* cp 250 mg) à libé­ra­tion intes­ti­nale retar­dée à forte dose (4 g/j) ne per­met­tait d’ob­te­nir qu’un taux de réponse modeste (43 %) et sur­tout après un délai très pro­lon­gé de quatre mois de traitement.
    Dans l’en­semble, la faible toxi­ci­té des déri­vés 5‑ASA peut jus­ti­fier leur uti­li­sa­tion en pre­mière inten­tion dans les formes modé­rées de pous­sée de mala­die de Crohn, et à forte posologie.
  • LES CORTICOIDES
    La pred­ni­sone ou la pred­ni­so­lone prise par voie orale consti­tue le trai­te­ment le plus rapi­de­ment effi­cace des pous­sées d’in­ten­si­té moyenne à sévère, et ce quelle que soit la loca­li­sa­tion de la mala­die Crohn.
    La preuve incon­tes­table de l’ef­fi­ca­ci­té, a été obte­nue par deux études contrô­lées, I’une nord-amé­ri­caine, I’autre fran­çaise, en uti­li­sant pour l’une des doses supé­rieures à 0,5 mg/kg/j, pour l’autre un dosage de 0,75 à 1 mg kg/j.
    Il est impor­tant de com­men­cer d’emblée par la dose maxi­male, pen­dant une période d’au moins trois semaines, pro­lon­gée jus­qu’à sept semaines si la rémis­sion cli­nique n’est pas obte­nue à la pre­mière échéance, ce qui est le cas 8 à 9 fois sur10. A cette échéance la rémis­sion est obte­nue dans 80 à 90 % des cas.
    La cor­ti­co­thé­ra­pie est ensuite pro­gres­si­ve­ment dimi­nuée de 10 mg en 10 mg jus­qu’à mi-dose, puis de 5mg en 5mg jus­qu’au sevrage.

    En cas de résis­tance à la cor­ti­co­thé­ra­pie à une dose conve­nable ini­tiale, I’aug­men­ta­tion des doses au-delà d’1 mg/kg/j n’est pas licite. En effet, il a été démon­tré que cette aug­men­ta­tion de dose aug­men­tait les effets secon­daires sans pour autant amé­lio­rer l’ef­fi­ca­ci­té cli­nique de la corticothérapie.

    Lorsque la symp­to­ma­to­lo­gie cli­nique réap­pa­rait en cours de sevrage à une poso­lo­gie de cor­ti­coïdes supé­rieure à la mi-dose, il est licite de reprendre le trai­te­ment à la dose pleine initiale.
    En revanche, lorsque la rechute symp­to­ma­tique appa­rait, lorsque la poso­lo­gie de sté­roïdes atteinte est infé­rieure à la mi-dose, il convient de remon­ter à cette même demi-dose.
    L’ef­fi­ca­ci­té n’est spec­ta­cu­laire que sur les symp­tômes, par contre il a été clai­re­ment démon­tré qu’elle est incons­tante et cer­tai­ne­ment très lente sur les lésions ana­to­miques. De plus la cica­tri­sa­tion des lésions n’est pas un élé­ment qui per­met de pré­dire ou d’in­fluen­cer l’é­vo­lu­tion ulté­rieure de la maladie.
    Dans ces condi­tions la sur­veillance endo­sco­pique de l’ef­fet du trai­te­ment cor­ti­coide sur les lésions de mala­die de Crohn n’est pas à l’heure actuelle scien­ti­fi­que­ment jus­ti­fiée, et ne doit pas étre prise en compte pour ajus­ter le traitement.

    Une cor­ti­co­dé­pen­dance se déve­loppe au cours de la décrois­sance des cor­ti­coïdes dans 20 % des cas environ.
    Chez les malades qui, par contre, ont pu être sevrés de cor­ti­coïdes, une réci­dive symp­to­ma­tique se pro­duit dans plus de la moi­tié des cas dans l’an­née qui suit le sevrage.
    Chez ces mêmes malades, le main­tien d’une faible dose de cor­ti­coïdes (en pra­tique moins de 15 mg/j) ne per­met pas d’é­vi­ter les rechutes.

    Glo­ba­le­ment après une pous­sée néces­si­tant des cor­ti­coïdes on peut donc esti­mer à 25 % la pro­por­tion de patients qui ont une rémis­sion pro­lon­gée aude­là de un an.
    L’ap­pa­ri­tion d’ef­fets secon­daires est une limi­ta­tion impor­tante à l’u­ti­li­sa­tion des cor­ti­coïdes par voie orale, d’une part du fait de la modi­fi­ca­tion de l’ap­pa­rence phy­sique qui est la plus redou­tée par les jeunes malades ; d’autre sur le plus long terme sur les effets osseux.

    BUDESONIDE -
    Pour limi­ter ces incon­vé­nients d’autres formes de cor­ti­coïdes ont été déve­lop­pées, en par­ti­cu­lier un cor­ti­coïde à forte extrac­tion lors du pre­mier pas­sage hépa­tique (budé­so­nide). Il est démon­tré que ce cor­ti­coïde à action topique pris par voie orale est plus effi­cace que du pla­ce­bo, mais cela au prix d’une prise pro­lon­gée de 3 à 4 mois.
    Il n’est par contre pas acquis qu’il soit aus­si effi­cace que les cor­ti­coïdes clas­siques à dose normale.

    Enfin, en cas de résis­tance à la cor­ti­co­thé­ra­pie orale, qui appa­raît chez près de 10 % des patients lors d’une pre­mière pous­sée sévère, il est pos­sible de recou­rir au chan­ge­ment du type de cor­ti­coïde en rem­pla­çant la pred­ni­sone par de la pred­ni­so­lone à une dose équi­va­lente, voire à uti­li­ser le même médi­ca­ment, non plus par voie orale mais par voie intra-intra­vei­neuse et à la même poso­lo­gie de 1 mg/kglj.

  • LES IMMUNOSUPPRESSEURS
    Long­temps consi­dé­rés avec méfiance par le cli­ni­cien en rai­son d’un risque car­ci­no­lo­gique mal docu­men­té et mal connu, les immu­no­sup­pres­seurs sont assez lar­ge­ment uti­li­sés dans la mala­die de Crohn depuis quelques années. La preuve de l’ef­fi­ca­ci­té de ces molé­cules est obte­nue depuis une ving­taine d’an­nées pour l’a­za­thio­prine (IMUREL, IMURAN) et son méta­bo­lisme actif, la 6‑mercaptopurine (PURINETHOL).
    Il ne s’a­git pas d’un trai­te­ment de la pous­sée de la mala­die en elle-même, mais plu­tôt d’un médi­ca­ment uti­li­sé dans les mala­dies chro­niques actives cor­ti­co­dé­pen­dantes. En effet, l’ef­fet béné­fique n’est pas immé­diat et n’ap­pa­rait que plu­sieurs mois après l’in­tro­duc­tion du trai­te­ment. Le constat d’é­chec ne pou­vant être por­té qu’a­près 9 mois de prise.
    La poso­lo­gie uti­li­sée est de 2 à 2,5 mg/kg/j pour l’a­za­thio­prine et de 1,5 mg/kg/j pour la 6‑mercaptopurine.
    A cette poso­lo­gie, et dans les mala­dies chro­niques actives cor­ti­co­dé­pen­dantes, la rémis­sion est obte­nue dans 70 % après 6 mois de prise et le sevrage de cor­ti­coïdes peut être obte­nu également.

    Les effets secon­daires qui limitent l’u­sage de ces médi­ca­ments sont essen­tiel­le­ment de deux ordres : d’une part un risque héma­to­lo­gique sous forme de cyto­pé­nie. Cette pan­cy­to­pé­nie peut être liée à un défi­cit en l’une des enzymes qui méta­bo­lise l’a­za­thio­prine (la thio-purineméthyl-transférase).
    Ces inci­dents appa­raissent à l’in­tro­duc­tion de l’Imurel.
    D’autre cyto­pé­nies peuvent appa­raître à plus long terme, elles sont dans ces condi­tions dose-dépen­dantes, et témoignent de l’ef­fi­ca­ci­té du médi­ca­ment. La réduc­tion de la poso­lo­gie amène à la remon­tée du nombre de leucocytes.
    En pra­tique, un taux infé­rieur à 1500 poly­nu­cléaires conduit à la dimi­nu­tion de la dose. Il faut donc médi­ca­le­ment sur­veiller dans un pre­mier temps la numé­ra­tion-for­mule san­guine de façon heb­do­ma­daire, puis tous les 15 jours, puis tous les mois, puis tous les trois mois.
    Un autre risque est celui de la sur­ve­nue de pous­sée de pan­créa­tite. En revanche, I’é­lé­va­tion iso­lée sans symp­to­ma­to­lo­gie cli­nique d’une des enzymes pan­créa­tiques n’est pas consi­dé­rée comme un élé­ment pour l’ar­rêt du traitement.

    Le risque de sur­ve­nue de mala­die néo­pla­sique, s’il a été long­temps redou­té, semble rai­son­na­ble­ment écar­té au cours de la prise d’I­mu­rel isolée.
    La sur­ve­nue d’une gros­sesse sous Imu­rel ne doit pas être consi­dé­rée comme un acci­dent majeur qui inci­te­rait à une inter­rup­tion thé­ra­peu­tique de gros­sesse. De même la pro­gram­ma­tion d’une gros­sesse chez une jeune femme sous aza­thio­prine est conce­vable, sans que des inci­dents majeurs aient été rap­por­tés dans la littérature

    Il paraît cepen­dant réa­liste dans le contexte actuel d’in­for­mer clai­re­ment la patiente, voire d’ob­te­nir un consen­te­ment écrit de sa part.
    Un autre immu­no­sup­pres­seur ( Metho­trexate ) est actuel­le­ment uti­li­sé, qui n’est effi­cace que chez des malades pre­nant une dose suf­fi­sante de cor­ti­coïdes (supé­rieure à 20 mg/j). Son effi­ca­ci­té ne semble obte­nue que par voie intra-mus­cu­laire et il néces­site une contra­cep­tion effi­cace chez l’homme et chez la femme. Si son délai d’ac­tion est plus rapide que l’I­mu­rel, de l’ordre de 5 à 6 semaines, son effet en moins pro­lon­gé. La poso­lo­gie uti­li­sée est de l’ordre de 25 mg/semaine par voie i.m.

    LES ANTIBIOTIQUES
    D’autres trai­te­ments sont uti­li­sés dans les pous­sées peu sévères, il s’a­git d’antibiotiques.
    Le pre­mier d’entre eux le métro­ni­da­zole (FLAGYL) n’est effi­cace que dans les pous­sées modé­rées de la mala­die de Crohn, et cette effi­ca­ci­té est loin d’être spec­ta­cu­laire. Il est plu­tôt réser­vé aux lésions ano-péri­néales de la mala­die, à une dose de 500 mg 3 x/24 h.

    Les autres anti­bio­tiques agis­sant sur les germes intra-cel­lu­laires, et en par­ti­cu­lier cer­taines qui­no­lones semblent éga­le­ment inté­res­sants dans ces pous­sées modérées.

    TRAITEMENT SUSPENSIF

    Les cor­ti­coïdes n’ont aucun effet sus­pen­sif sur la mala­die ; en d’autres termes ils ne pré­viennent pas la réci­dive de la maladie.

    L’ef­fet des 5‑ASA en trai­te­ment pré­ven­tif des rechutes n’est pas encore clai­re­ment déter­mi­né. Après un trai­te­ment médi­cal, et à forte poso­lo­gie, il ne semble pas dimi­nuer le risque de rechute symp­to­ma­tique. Il semble par contre aug­men­ter le pour­cen­tage de patients chez qui est obte­nu un sevrage des corticoïdes.

    Après un trai­te­ment chi­rur­gi­cal, leur effi­ca­ci­té, tou­jours à forte dose, n’est éta­blie que sur l’in­ten­si­té des lésions endo­sco­piques, mais pas sur la sur­ve­nue de symp­tômes et chez les seuls malades qui ont béné­fi­cié de geste de résec­tion chi­rur­gi­cale courte iléocaccale.

    L’a­za­thio­prine (IMUREL) , en revanche, lors­qu’elle a per­mis le sevrage des cor­ti­coïdes et l’ob­ten­tion d’une rémis­sion au cours d’une mala­die de Crohn chro­nique active, est un trai­te­ment sus­pen­sif de la maladie.
    En effet, la pour­suite du trai­te­ment per­met de dimi­nuer le taux de rechute à près de 10 % à la fin de la pre­mière année contre 40 % chez les patients qui arrêtent le médicament.
    La durée de la prise d’a­za­thio­prine n’est pas encore déter­mi­née, mais cer­tains tra­vaux sug­gèrent qu’au-delà de 4 ans, l’his­toire natu­relle de la mala­die serait chan­gée par la prise de ce médicament.

    En conclu­sion :

    La diver­si­té des trai­te­ments uti­li­sés au cours de la mala­die de Crohn est un bon reflet de l’i­gno­rance dans laquelle nous sommes de l’o­ri­gine de la maladie.

    De nom­breux malades font des pous­sées non graves de la mala­die, aisé­ment contrô­lées par les médi­ca­ments. L’in­ter­valle suf­fi­sam­ment long entre les pous­sées per­met, pour une grande majo­ri­té d’entre eux, d’a­voir une vie qua­si nor­male, même lorsque cer­tains d’entre eux ont dû avoir recours à une inter­ven­tion chi­rur­gi­cale limi­tée dans son extension.

    I1 reste cepen­dant une frac­tion de patients chez les­quels la mala­die est inva­li­dante, du fait de la résis­tance au trai­te­ment et/ou de la néces­si­té d’in­ter­ven­tion muti­lante. C’est chez ces malades que des thé­ra­peu­tiques immu­no­lo­giques beau­coup plus agres­sives sont actuel­le­ment testées.

    Rap­pel : Texte inté­gral : ID DOC

    SNFGE
    http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0c-intestin-grele/faq/grele_crohn.htm
    Faute de dis­po­ser d’un trai­te­ment étio­lo­gique, le trai­te­ment de la mala­die de Crohn repose sur :

  • au cours des pous­sées et en fonc­tion de leur inten­si­té : les sali­cy­lés et sur­tout les cor­ti­coïdes sys­té­miques ou a action topique ;
  • lorsque la mala­die est chro­ni­que­ment active (alors sou­vent cor­ti­co-dépen­dante) ou cor­ti­co-résis­tante, on a habi­tuel­le­ment recours aux immu­no­sup­pres­seurs, essen­tiel­le­ment l’azathioprine ou la 6‑mercaptopurine et, plus rare­ment, à des per­fu­sions d’anticorps mono­clo­naux anti-TNF-alpha, au métho­trexate ou à la ciclosporine.
  • la chi­rur­gie est indi­quée en cas de sté­nose ou de fis­tule symp­to­ma­tiques. Il s’agit d’indications de néces­si­té et non de prin­cipe. En effet l’exérèse des seg­ments atteints ne met pas à l’abri des récidives ;
  • le trai­te­ment symp­to­ma­tique uti­lise selon les cas les ralen­tis­seurs du tran­sit ou la colestyramine ;
  • les anti­bio­tiques, en par­ti­cu­lier le métro­ni­da­zole, ont des indications.
  • il faut obte­nir l’arrêt du tabac, car ce der­nier aggrave la mala­die FONT SIZE=5 COLOR= »#FF00FF »>MAJ 12/1999
    Le tha­li­do­mide actif dans la mala­die de Crohn
    Source : Gas­troen­te­ro­lo­gy, décembre 1999, 117 : 1271–77, 1278–87.

    Deux études publiées dans la revue Gas­troen­te­ro­lo­gy montrent que le tha­li­do­mide est effi­cace chez cer­tains patients atteints de mala­die de Crohn rebelle.
    Le tha­li­do­mide est uti­li­sé dans cette enté­ro­pa­thie inflam­ma­toire chro­nique pour sa capa­ci­té à inhi­ber le TNF (tumor necro­sis fac­tor), une cyto­kine proinflammatoire.

    La pre­mière étude, menée par l’équipe du Dr Eli Ehren­preis des Uni­ver­si­ty Chi­ca­go Hos­pi­tals (Chi­ca­go, Illi­nois) en asso­cia­tion avec des méde­cins du Sun­ny­brook Hos­pi­tal de Toron­to (Cana­da), a consis­té à admi­nis­trer 200 mg (18 patients) ou 300 mg (4 patients) de tha­li­do­mide à des indi­vi­dus atteints d’une mala­die de Crohn rebelle.
    Ces 22 patients avaient un score éle­vé de sévé­ri­té de la mala­die : le CDAI (Crohn’s Disease Acti­vi­ty Index) était supé­rieur à 200, avec ou sans fis­tules péria­nales. Neuf patients avaient une mala­die lumi­nale, 13 étaient por­teurs de fis­tules. Le score médian CDAI était de 371 à l’entrée dans l’étude.
    Au total, 16 patients ont ter­mi­né un trai­te­ment de 4 semaines par tha­li­do­mide. Douze réponses cli­niques et 4 rémis­sions ont été obser­vées. Une réponse cli­nique a été notée chez la tota­li­té des 16 patients qui ont sui­vi le trai­te­ment pen­dant 12 semaines. Neuf ont eu une rémis­sion cli­nique (3 cas de mala­die lumi­nale, 6 cas de mala­die fis­tu­leuse). Le score médian CDAI était alors de 175 (30–468, p<0,001 par rap­port aux valeurs à l’inclusion).
    Les auteurs sou­lignent que deux patients avec fis­tules ont répon­du au trai­te­ment par le tha­li­do­mide alors que l’administration d’infliximab (un anti­corps mono­clo­nal anti-TNF alpha) avait anté­rieu­re­ment échoué.

    La seconde étude a été coor­don­née par le Dr Eric Vasi­liaus­kas et ses col­la­bo­ra­teurs de l’Université de Cali­for­nie Los Angeles. Ces inves­ti­ga­teurs ont éva­lué chez 12 patients souf­frant de mala­die de Crohn d’intensité modé­rée à sévère et cor­ti­co-dépen­dante des doses moins éle­vées de tha­li­do­mide que dans l’essai pré­cé­dent : 50 mg (6 pre­miers patients) et 100 mg (6 autres patients). Le CDAI médian était com­pris entre 250 et 500 mal­gré la prise quo­ti­dienne de 20 mg de prednisone.
    La symp­to­ma­to­lo­gie de tous les patients a été amé­lio­rée au cours des quatre pre­mières semaines de trai­te­ment, avec des taux res­pec­tifs de réponse et de rémis­sion de 58 % et 17 %.
    L’amélioration cli­nique s’est géné­ra­le­ment main­te­nue mal­gré la dimi­nu­tion des doses de cor­ti­coïdes entre les semaines 5 et 12, la moi­tié des patients ayant pu réduire de moi­tié la poso­lo­gie de la cor­ti­co­thé­ra­pie. Au total, 44 % des patients ont pu défi­ni­ti­ve­ment arrê­ter les corticoïdes.
    Entre les semaines 25 et 12, 70 % des patients sous tha­li­do­mide ont répon­du et 20 % ont eu une rémis­sion. Des rémis­sions ont été obser­vées chez des patients anté­rieu­re­ment trai­tés sans suc­cès par 6‑mercaptopurine ou aza­thio­prine (6 cas), ou par ciclo­spo­rine (4 cas). Les effets secon­daires ont été mineurs, la plu­part étant tran­si­toires. Il s’agissait prin­ci­pa­le­ment de ver­tiges, de neu­ro­pa­thie péri­phé­rique, d’œdème et de dermite.

    Ces résul­tats très encou­ra­geants du tha­li­do­mide, notam­ment en cas d’échec de l’infliximab, doivent cepen­dant être confir­més par des essais contrô­lés randomisés.

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