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La contraception des dystrophies ovariennes

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Y. ABRAMOVICI

introduction : les enjeux d’un bon choix

 

Hormis le cas où la femme consulte pour infertilité, une contraception hormonale est à recommander précocement en présence d’une dystrophie ovarienne, afin d’éviter la survenue ou la pérennisation et l’aggravation des troubles que sont l’hirsutisme, les perturbations du cycle, l’obésité et l’hyperplasie de l’endomètre avec son risque non négligeable de dégénérescence carcinomateuse.

Mais l’existence même d’une dystrophie ovarienne conditionne le choix de cette contraception : elle doit viser, en même temps qu’à empêcher tout risque de grossesse, à assurer une thérapeutique appropriée, capable d’interrompre le cercle vicieux endocrinien auto-entretenu par une mise au repos suffisamment puissante et durable de l’ovaire et de traiter l’hyperandrogénie selon son intensité.

Pour faire le bon choix, le praticien devra savoir reconnaître chez sa consultante la dystrophie ovarienne nonobstant son polymorphisme clinique, connaître les effets désirables et indésirables des diverses méthodes contraceptives lorsque prescrites dans ce contexte et plus encore, connaître les complications potentielles de certains modes de contraception, facteurs eux-mêmes de dystrophie ovarienne et d’hyperandrogénie. Méconnaître ces notions peut exposer ces femmes à des interventions chirurgicales intempestives et à plus long terme à des complications métaboliques et carcinologiques, marques les plus sévères de cette pathologie.

I reconnaître la dystrophie ovarienne

Les dystrophies ovariennes ont en commun un trouble de la maturation folliculaire, avec augmentation des follicules kystiques et/ou atrétiques. Toutefois leur nosologie demeure imprécise et controversée.

Nous distinguerons avec MAUVAIS-JARVIS (1) et PELISSIER (2) trois types de dystrophies ovariennes :

1. Ovaires polykystiques de type 1 (syndrome de Stein-Leventhal)

Le groupement symptomatique qui fait porter le diagnostic repose sur :

– une spanioménorrhée progressive et sévère pouvant aboutir à l’aménorrhée avec anovulation,

– et à l’examen clinique :

. de gros ovaires lisses, indolores, de volume constant,

. infertilité,

. hirsutisme,

. obésité.

Ces signes cliniques sont d’expression et d’intensité variables et diversement associés, se combinant en des formes cliniques nombreuses.

Les signes échographiques ont été décrits plus récemment : ovaires augmentés de taille, nombreux micro-kystes folliculaires à la périphérie, stroma épaissi et hyperéchogène (3).

Les signes biologiques associent typiquement un taux de FSH normal, une élévation de la LH avec un rapport LH/FSH supérieur à 2 et une réponse explosive au test au GnRH. Au niveau stéroïdien, les taux d’androgènes, – delta 4 androstènedione, testostérone – sont typiquement élevés.

Schématiquement, l’androstènedione, principal androgène sécrété par l’ovaire, est aromatisé en estrone, lui-même converti en estradiol. L’excès d’androgènes a donc pour conséquence une hyperestrogénie qui, par rétrocontrôle au niveau de l’hypophyse, augmente la sensibilité de la glande à la sécrétion pulsatile de GnRH. D’où une libération accrue de LH. L’élévation chronique de la LH entraîne à son tour une stimulation excessive du stroma ovarien et de la thèque interne, ce qui entretient la production exagérée d’androstènedione. Ainsi est constitué l’un des cercles vicieux de ce syndrome (4).

L’obésité intervient également dans l’auto-entretien du syndrome, que ce soit directement par la capacité du tissu adipeux à aromatiser les androgènes en estrogènes ou par le biais de l’hyperinsulinémie et de l’insulino-résistance, elles-mêmes facteurs d’hyperandrogénie (5).

2. Ovaires polykystiques de type 2

Le syndrome clinique est identique à celui des ovaires polykystiques de type 1.

Le syndrome hormonal est différent, la LH étant normale et le rapport LH/FSH conservé.

A la différence de la physiopathologie du type 1 qui réside dans un dysfonctionnement hypothalamo-hypophyso-ovarien au sein duquel on a du mal à distinguer où est l’oeuf et où est la poule, les ovaires polykystiques de type 2 sont secondaires à une affection qu’il importe d’identifier :

– Syndrome de Cushing ou hypercorticisme iatrogène

– Hyperplasie congénitale surrénalienne à révélation tardive (bloc en 21 ou en 11 hydroxylase)

– Hyperthécose ovarienne

– Hyperprolactinémie

– Dysthyroïdie

– Tumeur androgéno-secrétante de l’ovaire ou de la surrénale, qu’il est essentiel d’éliminer et vers laquelle oriente l’installation brutale d’une hyperandrogénie sévère.

3. Ovaires polykystiques de type 3

Les ovaires polykystiques de type 3 sont des manifestations de dysovulation.

On distingue (2) :

1°/ Le kyste fonctionnel, qui serait une maladie de la rupture folliculaire.

2°/ La dystrophie macro-polykystique qui serait une maladie de l’atrésie folliculaire.

Cette physiopathologie explique une symptomatologie riche et variable au cours du temps. Sur le plan clinique, les ovaires augmentent de volume avec l’allongement du cycle. Ils sont variables, douloureux, irréguliers, bosselés. Leur augmentation est maximale en phase prémenstruelle. Ce sont les “ovaires-accordéon”. En principe le terrain psychologique est particulier, fait d’irritabilité, d’instabilité, de nervosisme.

Sur le plan histologique, la coque qui entoure l’ovaire est irrégulière. Les kystes sont également de taille variable et non alignés, à l’opposé de ce que l’on constate classiquement dans le SOPK de type I.

Sur le plan hormonal, les cycles sont allongés avec une ovulation tardive et une phase lutéale courte. Les androgènes plasmatiques sont souvent élevés. De même, pour l’estradiol plasmatique, alors que la progestéronémie est abaissée.

Les facteurs favorisants sont :

– les facteurs d’environnement et le stress,

– les traumatismes psycho-affectifs,

– les facteurs infectieux,

– les facteurs vasculaires ou mécaniques.

En conclusion, en présence d’un tableau plus ou moins évocateur de dystrophie ovarienne, il importe de :

1°/ Reconnaître la dystrophie ovarienne et clarifier son étiologie

2°/ Rechercher et, si elle existe, faire le bilan de l’hyperandrogénie

3°/ Eliminer certaines causes graves

avant de décider avec la patiente d’une contraception.

II les contraceptions à éviter dans toutes les dystrophies ovariennes

1. Les micropilules progestatives en continu

Il en existe quatre en France :

– Acétate de noréthistérone 0,6 mg (Milligynon),

– Levonorgestrel 0,03 mg (Microval),

– Norgestriénone 0,35 mg (Ogyline),

– Lynestrénol 0,5 mg (Exluton).

Réservés aux contre-indications métaboliques et vasculaires des estrogènes de synthèse, les pilules progestatives micro-dosées exercent leur effet contraceptif en modifiant la motilité tubaire et la glaire cervicale.

Néanmoins dans la moitié des cas, ces pilules micro-progestatives ne freinent qu’incomplètement la FSH comme la LH, déjà élevée en permanence dans nombre de SOPK. D’où une stimulation ovarienne anarchique et non synchrone qui suffirait à elle seule à induire des dystrophies (2). De fait, de nombreux auteurs ont rapporté une incidence élevée de kystes fonctionnels de l’ovaire sous micropilule progestative : ils seraient alors 2,5 à 3 fois plus fréquents que chez les non-utilisatrices d’une contraception hormonale (6-9).

La prescription d’une contraception micro-progestative à des patientes porteuses de dystrophie ovarienne a même pu se solder par une rupture de kyste fonctionnel (10) dans un tableau d’urgence chirurgicale.

2. Les D. I. U.

Les D. I. U., quel que soit leur type :

– n’ont pas l’action anti-gonadotrope souhaitée,

– ne traitent pas davantage l’hyperandrogénie fréquente.

3. Les macroprogestatifs norstéroïdes en discontinu

Il s’agit en FRANCE de :

– Lynestrénol 10 mg (Orgamétril),

– Acétate de noréthistérone 10 mg (Primolut Nor).

Malgré leur puissante action antigonadotrope, ils ne sont plus guère recommandés à cause de leurs effets androgéniques.

4. Les implants contraceptifs sous-dermiques type Norplant

Non commercialisés en FRANCE actuellement, ils libèrent à un rythme constant, pendant 3 à 5 ans, une quantité quotidienne de levonorgestrel de l’ordre de celle d’une pilule microprogestative (11) et leur incidence sur le développement des kystes ovariens est en cours d’évaluation (12).

III les contraceptifs qu’on peut utiliser dans les dystrophies ovariennes sans hirsutisme

1. Les estroprogestatifs normodosés

On a longtemps prôné l’utilisation d’estroprogestatifs comprenant de fortes doses d’éthinyl-estradiol (_ 50 microgrammes) et de progestatif : pilules monophasiques, type Stédiril, pour leur puissance anti-gonadotrope ou pilules séquentielles, type Ovanon, pour leur climat estrogénique dominant.

L’éthinyl-estradiol est, à ces doses, un anti-gonadotrope puissant, entraînant une mise au repos complète des ovaires, en même temps qu’un anti-androgène, induisant une augmentation de la synthèse hépatique de TeBG, d’où diminution de la fraction libre, active, de la testostérone circulante.

De fait, les résultats convergents de plusieurs études prospectives (8,13) et cas-contrôles (14) ont montré une diminution du risque de kystes fonctionnels de l’ovaire avec les estroprogestatifs de ce type. Pour beaucoup, cependant, ces recommandations n’ont plus cours car l’éthinyl-estradiol à forte dose peut induire des effets métaboliques délétères et les progestatifs associés, dérivés de la 19-nortestostérone de première génération, sont dotés d’effets androgéniques cliniques (dont la prise de poids) et métaboliques tout aussi inopportuns dans cette indication. Dans les années 70, l’utilisation des pilules normodosées a décliné au profit des minidosées(35 microgrammes d’éthinyl-estradiol). Les estroprogestatifs normodosés figurent cependant dans ce chapitre car ils conservent pour certains une place dans la contraception des dystrophies ovariennes.

2. Les estroprogestatifs minidosés

Depuis l’utilisation à large échelle des pilules minidosées et plus récemment, des multiphasiques, s’est installée une controverse sur les relations entre ces estroprogestatifs et les dystrophies kystiques des ovaires.

A. Les estroprogestatifs minidosés avec un progestatif de 1ère ou 2e génération:

Deux études de cas ont attiré l’attention sur la possibilité d’un risque accru de kystes fonctionnels de l’ovaire avec les pilules minidosées. En FRANCE, M. VINCENS et Coll. (15) ont observé le développement de kystes ovariens fonctionnels chez 23 patientes recevant des pilules minidosées mono- ou biphasiques et ont mis en rapport le développement de ces kystes avec une hyperestroégnie circulante, témoin d’une inhibition incomplète de l’ovaire dans cette population. Aux ETATS-UNIS, CAILLOUETTE et Coll. (16) ont publié 7 cas de kystes fonctionnels de l’ovaire chez des utilisatrices de pilules bi- et triphasiques, rapidement augmentés de 11 autres cas, ce qui fut à l’origine d’un examen de cette question par la F. D. A. en 1988. La conclusion fut que les données étaient insuffisantes pour déterminer s’il y a une association entre pilules multiphasiques et kystes ovariens.

A la dose de 30-40 microgrammes par comprimé, en effet, l’éthinyl-estradiol n’a plus le même effet anti-gonadotrope qu’à 50 microgrammes et plus. Il en va de même pour ces progestatifs dont on a réduit progressivement le dosage parallèlement à celui de l’estrogène. Le pic ovulatoire de LH est alors écrêté, mais il persiste une sécrétion basale de FSH et LH, et les ovaires ne sont pas mis au repos (17). Il persiste un fonctionnement ovarien résiduel. Ceci a pour conséquence une sécrétion endogène d’estrogènes qui, si elle est significative, s’ajoute à l’éthinyl-estradiol pour créer une hyperestrogénie relative.

C’est pourquoi des travaux ultérieurs ont visé à étudier comment la protection contre ces kystes ovariens fonctionnels varie en fonction du type de contraceptif oral utilisé. Deux études de cas-contrôles américaines récentes donnent des réponses un peu différentes. Dans la première (18), le risque relatif d’observer un kyste fonctionnel de l’ovaire diagnostiqué chez les femmes sous contraceptif oral minidosé était de 0,8 (0,4­1,8) pour les utilisatrices de pilule monophasique et 1,3 (0,5-3,3) pour les utilisatrices de triphasique par rapport aux non-utilisatrices.

Les auteurs de la deuxième (19) ont trouvé un risque relatif de kyste ovarien fonctionnel respectivement de 0,24 (0,01-1,34) chez les utilisatrices de monophasiques avec > 35 µg d’EE2, 0,52 (0,17-1,33) chez les utilisatrices de monophasiques avec £ 35 µg d’EE2 et 0,91 (0,3-2,31) chez les utilisatrices de pilules multiphasiques par rapport aux non-utilisatrices.

Pour schématiser, les pilules monophasiques minidosées avec un progestatif de 1ère ou 2e génération exerceraient une certaine protection contre les kystes fonctionnels de l’ovaire, mais moindre que les normodosées. Quant aux minidosées multiphasiques, elles seraient neutres: ni réduction, ni accroissement du risque.

B. Les estroprogestatifs minidosés avec un progestatif de 3e génération :

Le débat a rebondi avec l’arrivée des progestatifs de 3e génération (gestodène, desogestrel, norgestimate), qui ont le double avantage d’être puissamment antigonadotropes et peu ou pas androgéniques aux doses où ils sont utilisés dans les pilules contraceptives. La tolérance métabolique est donc meilleure qu’avec les norstéroides des générations antérieures.

Qu’en est-il du blocage ovarien ? Dans une étude (20), comparant les effets de 7 estroprogestatifs minidosés administrés à des groupes de 10 femmes chacun pendant 6 mois, l’auteur a mis en évidence des différences significatives entre les groupes dans l’activité ovarienne résiduelle (repérée par les diamètres folliculaires maximum et par les taux maximum de 17b estradiol), l’inhibition de la fonction ovarienne la plus parfaite étant le fait de la triphasique au gestodène. Ces résultats sont en accord avec ceux de LEVAILLANT et Coll. (21) qui trouvent que l’inhibition des gonadotrophines induite par la triphasique au gestodène est puissante et comparable à celle observée sous pilule normo-dosée.

Si l’on dispose des premières données sur l’estradiolémie sous pilule à 20 microgrammes d’EE2 (22), nous manquons de recul clinique et d’études échographiques pour déterminer si ces pilules pourront être utilisées dans cette pathologie.

Il faut, pour compléter ces données, souligner que si toutes les pilules estroprogestatives d’une même classe ne sont pas équivalentes vis-à-vis de la fonction ovarienne, toutes les femmes n’ont pas le même risque d’hyperestrogénie relative vis-à-vis d’une même pilule, qu’elles aient déjà des antécédents de kystes ovariens ou non. Les variations interindividuelles considérables de la pharmacocinétique des stéroïdes utilisés en contraception orale expliquent que l’effet anti-gonadotrope in vivo soit dans certains cas plus faible qu’attendu (11).

3. Les macroprogestatifs prégnanes et norprégnanes en discontinu

Pour certains auteurs Français (2), il est licite d’utiliser les progestatifs norprégnanes (Normégestrol Acétate, Promégestone) ou prégnanes (Chlormadinone Acétate) en cure discontinue du 5e au 25e jours du cycle, pendant plusieurs mois. Cette utilisation se fonde sur l’activité anti-gonadotrope et la bonne tolérance métabolique de ces progestatifs. Mais il n’a pas été publié d’étude d’efficacité contraceptive à large échelle et ces progestatifs n’ont pas, à ce jour, l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.

IV les contraceptions à recommander dans les dystrophies ovariennes avec hirsutisme

L’hirsutisme est présent chez plus de 70% des femmes ayant des ovaires polykystiques. L’éventualité d’une tumeur androgéno-secrétante doit au préalable avoir été éliminée. La contraception doit exercer une inhibition de l’axe hypotalamo-hypophyso-ovarien suffisamment puissante pour mettre au repos les ovaires et lutter contre hyperandrogénie.

Avec la normalisation de la LH, une telle contraception entraîne la disparition de l’hyperestrogénie, donc des mastopathies et de l’hyperplasie endométriale, également la suppression de l’hyperproduction d’androgènes, donc de l’hirsutisme, et enfin la réduction du volume ovarien et la fin de ses poussées intempestives.

Dans ce cas, la meilleure solution est l’utilisation d’un progestatif anti-gonadotrope et anti-androgène qui empêche l’utilisation des androgènes circulants au niveau des récepteurs cutanés : l’acétate de cyprotérone, progestatif dérivé de la 17­hydroxyprogestérone, qui a marqué un tournant dans le traitement de l’hirsutisme, notamment celui induit par les dystrophies ovariennes.

L’acétate de cyprotérone (Androcur) agit à différents niveaux :

– Par son effet antigonadotrope très puissant, il diminue la production d’androgènes utilisables par la cellule-cible.

– En périphérie, il exerce une inhibition compétitive de la liaison de la DHT résiduelle à son récepteur cytosolique.

– Enfin, il diminue l’activité de la 5-a-réductase, enzyme androgénodépendante.

On estime qu’il faut en moyenne un an de traitement pour que l’Androcur fasse le plein de son efficacité sur l’hirsutisme, alors même que l’acné et la séborrhée ont été réduites dans les 3 premiers mois du traitement.

L’Androcur peut être administré selon différents schémas thérapeutiques, qui tous l’associent à un estrogène afin d’éviter les inconvénients d’une hypoestrogénie, à commencer par les troubles du cycle. Dans le schéma d’HAMMERSTEIN, l’Androcur est prescrit à la posologie d’1 à 2 comprimés du 1er au 10e jours du cycle et associé à 50 microgrammes d’éthinyl-estradiol pendant 21 jours. Une pause de 7 jours sépare 2 cycles thérapeutiques successifs. Un schéma plus récent associe à l’Androcur une association fixe d’éthinyl-estradiol, 35 microgrammes par jour, et d’acétate de cyprotérone, 2 mg par jour, pendant 21 jours (Diane 35). Ces 2 schémas ont en commun l’efficacité contraceptive dès le 1er cycle de traitement, ainsi que la mise au repos des ovaires et le traitement de l’hyperandrogénie.

Diane 35 peut aussi être utilisée seule, après 2 ans ou plus, en relais de l’acétate de cyprotérone à fortes doses, pour maintenir l’effet thérapeutique obtenu par celui-ci. Plusieurs travaux ont fait état de l’efficacité de Diane 35 administrée à des femmes ayant des ovaires polykystiques sur les symptômes cliniques, les désordres hormonaux et le volume ovarien évalué en échographie (23, 24).

En cas de contre-indication, notamment métabolique, ou d’effet indésirable lié à l’administration d’estrogène de synthèse, on ne peut avoir recours aux pilules microprogestatives pour les motifs déjà vus. On utilisera l’Androcur, associé à un estrogène naturel per os ou par voie percutanée, 20 jours sur 28. Ce schéma d’utilisation de l’Androcur a en commun avec les deux précédents les propriétés antiandrogéniques et antigonadotropes de l’acétate de cyprotérone. Cependant, en l’absence d’étude pharmacologique ayant démontré son efficacité contraceptive avant le 3e cycle, il nécessite une contraception locale pendant les deux premiers cycles de traitement.

L’Androcur peut aussi aider à traiter le cas difficile des mastodynies persistant ou survenant sous estroprogestatif chez une femme porteuse d’une dystrophie ovarienne. De telles mastodynies peuvent s’expliquer, nous l’avons vu, par les propriétés de l’estroprogestatif mais aussi par une grande variabilité inter-individuelle dans le métabolisme de l’éthinyl-estradiol et du progestatif, dans la réponse des tissus-cibles (le sein) et dans la tolérance des utilisatrices. Or il y a conflit d’intérêt entre l’hyperandrogénie qui voudrait un “climat” estrogénique et les mastodynies qui réclameraient un “climat” progestatif. La prescription d’Androcur peut aider à résoudre ce problème ˆ condition d’adapter la posologie de l’estrogène associé.

Les agonistes du GnRH, par leur capacité d’inhiber sélectivement et profondément la stéroïdogénèse ovarienne, sont apparus comme une alternative thérapeutique séduisante dans le traitement des dystrophies ovariennes avec hyperandrogénie. D’une étude comparant sur 3 mois les effets du D-Trp6 LHRH-dépôt et de l’Androcur dans un groupe de patientes avec ovaires polykystiques (25), les auteurs ont conclu que les 2 traitements étaient efficaces mais que l’agoniste, entraînant une inhibition gonadotrope allant jusqu’à la castration médicale, ne pouvait être utilisé en pratique comme traitement à long terme de ces patientes. Depuis, une autre étude (26) a comparé de façon randomisée les effets du Leuprolide acétate-dépôt seul versus le même associé à Diane 35 dans le traitement des hirsutismes. Le Leuprolide acétate administré seul, outre une efficacité moindre, induisit des effets indésirables dans 87% des cas et une diminution de la masse osseuse de 4,2% en 6 mois. Dans le groupe où Diane 35 était associé à l’agoniste, on a constaté une chute plus importante de l’index de testostérone libre et du score clinique de l’hirsutisme, une absence d’effets indésirables et une préservation de la masse osseuse. Les auteurs ont conclu à l’impossibilité d’administrer l’agoniste du GnRH sans estroprogestatif associé, dans cette application. D’autres auteurs (27) ont insisté sur le coût prohibitif des agonistes du GnRH, d’autant qu’il s’agit de femmes jeunes traitées au long cours.

conclusion

 

Le praticien amené à prescrire une contraception chez une femme qui présente une dystrophie ovarienne:

1°/évitera les contraceptions susceptibles d’induire une hypersécrétion d’estrogènes et d’androgènes par des ovaires insuffisamment inhibés,

2°/évitera les stéroïdes susceptibles d’aggraver les manifestations d’hyperandrogénie et/ou les troubles métaboliques,

3°/choisira une contraception suffisamment anti-gonadotrope pour mettre au repos les ovaires,

4°/choisira une contraception capable de traiter, s’il y a lieu, les manifestations d’hyperandrogénie associées.

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