L’apoptose encore appe­lée « mort cel­lu­laire pro­gram­mée » consti­tue un phé­no­mène phy­sio­lo­gique à tra­vers lequel des cel­lules de l’organisme déclenchent leur auto­des­truc­tion suite à un signal spé­ci­fique. Ce pro­ces­sus tout à fait natu­rel est indis­pen­sable à la sur­vie des orga­nismes mul­ti­cel­lu­laires. Jus­te­ment, il est en équi­libre avec la mul­ti­pli­ca­tion des cellules.

Cepen­dant, la mort cel­lu­laire pro­gram­mée peut connaitre des dys­fonc­tion­ne­ments de divers ordres. Ceux-ci peuvent induire des réper­cus­sions graves sur la san­té des per­sonnes atteintes. À quoi sert concrè­te­ment l’apoptose ? Quelles sont les consé­quences asso­ciées à son blo­cage ou son accé­lé­ra­tion ? Voi­ci tout ce qu’il faut savoir sur le sujet.

Apoptose : Causes

Les cel­lules euca­ryotes, contrai­re­ment aux bac­té­ries ain­si qu’aux cel­lules can­cé­reuses, ne se pro­li­fèrent pas de manière illi­mi­tée. En effet, elles s’éteignent au bout d’un seuil maxi­mal de mul­ti­pli­ca­tions (70 par culture cel­lu­laire). Cette mort pro­gram­mée consti­tue un pro­ces­sus nor­mal dans l’organisme humain.

Les fac­teurs qui per­mettent le déclen­che­ment du phé­no­mène sont de divers ordres. On note :

• La perte d’interaction avec le corps, d’autres cel­lules ou encore la matrice extracel­lu­laire (une cel­lule nor­male doit se faire confir­mer son uti­li­té à l’organisme par diverses sol­li­ci­ta­tions notam­ment les fac­teurs de crois­sance… Lorsque ces échanges s’interrompent, l’apoptose peut se déclencher).
• Les signaux hor­mo­naux (une régu­la­tion du sys­tème immu­ni­taire peut néces­si­ter l’apoptose de cer­taines cel­lules. Ceci se fera par l’émission de signaux hor­mo­naux tels les glucocorticoïdes).
• Les signes d’un dom­mage subi par l’ADN (l’apoptose peut se déclen­cher lorsque l’organisme signale une atteinte de l’ADN suite à une irra­dia­tion aux rayons UV par exemple. Ce dom­mage pou­vant entrai­ner le can­cer ou le dys­fonc­tion­ne­ment des cel­lules, la mort cel­lu­laire per­met­tra d’éviter les complications).
• La dégra­da­tion des télo­mères des chromosomes

Il va sans dire que la sur­ve­nance d’apoptoses s’effectue géné­ra­le­ment pour une cer­taine uti­li­té dans l’organisme de la personne. 

Apoptose : rôles

Il ne s’agira évi­dem­ment pas d’énumérer toutes les uti­li­tés du phé­no­mène dans l’organisme. Quelques exemples phares per­met­tront d’illustrer l’importance de l’apoptose.

La morphogenèse

L’apoptose est essen­tielle à la for­ma­tion du corps d’un orga­nisme. Par exemple, pour l’émergence des doigts, la main qui ori­gi­nel­le­ment res­sem­blait à un moufle, se trans­for­me­ra par la mort cel­lu­laire pro­gram­mée. En effet, les cel­lules se trou­vant entre les futurs doigts vont dis­pa­raitre pour per­mettre le développement.

De même, dans d’autres phé­no­mènes notables comme la for­ma­tion du cer­veau, on retrouve l’apoptose. Déjà lors de l’embryogenèse, le remo­de­lage du cer­veau s’effectuera grâce à l’élimination d’une vague de cel­lules. Ensuite, les neu­rones vont for­mer des liai­sons utiles entre eux, avant que d’autres apop­toses n’éliminent les cel­lules inutiles. 

La régulation du système immunitaire

Pour régu­ler la défense immu­ni­taire, l’apoptose sera encore pré­sente. En effet, lorsqu’un anti­gène étran­ger appa­rait dans l’organisme, des lym­pho­cytes B s’attisent à la pro­duc­tion d’anticorps par­ti­cu­lier (recom­bi­nai­son VDJ) en guise de réponse. Cer­tains anti­corps pro­duits peuvent être inac­tifs ou auto-immuns. Dans ces cas, la mort cel­lu­laire pro­gram­mée inter­vient pour éli­mi­ner les lym­pho­cytes à l’origine de ce dysfonctionnement. 

En outre, lorsque l’organisme est atteint d’une infec­tion virale, les lym­pho­cytes T cyto­toxiques pro­duisent des sub­stances toxiques afin de détruire les cel­lules infec­tées. Dès que l’infection est mai­tri­sée, il importe que ces lym­pho­cytes soient détruits pour évi­ter des effets indé­si­rables. Ce mode de fonc­tion­ne­ment peut cepen­dant entrai­ner d’autres méca­nismes néfastes comme le défaut de sécré­tion d’interleukines dans le contexte du VIH.

La différenciation intestinale

La mort cel­lu­laire pro­gram­mée est encore utile lors du renou­vel­le­ment des cel­lules intes­ti­nales. En effet, ces cel­lules doivent se renou­ve­ler et migrer vers le som­met des vil­lo­si­tés intes­ti­nales afin d’assurer la fonc­tion d’absorption des nutri­ments. En méca­nisme ultime de cette opé­ra­tion, l’apoptose sous sa forme d’anoï­kose se déclenche pour per­mettre la reprise du processus.

Apoptose : déroulement

Les scé­na­rios de l’apoptose sont variés. De manière géné­rale, elle se déroule sur des cel­lules non regrou­pées sui­vant diverses étapes. Avant d’aborder celles-ci, il importe de dif­fé­ren­cier l’apoptose d’une autre forme de mort cel­lu­laire spé­ci­fique dénom­mée nécrose. En effet, la nécrose consti­tue une des­truc­tion pré­ma­tu­rée et non pro­gram­mée de cel­lules. Elle est due à des dom­mages phy­siques ou chi­miques qui fra­gi­lisent les cel­lules. Une forte réponse inflam­ma­toire carac­té­rise ce processus.

En ce qui concerne les étapes de mani­fes­ta­tion de l’apoptose, on dis­tingue essentiellement :

• Une purge de la mem­brane apoptotique 
• La for­ma­tion de saillies mem­bra­naires apoptotiques 
• La frag­men­ta­tion cellulaire
• La diges­tion de l’ADN

Une purge de la membrane apoptotique

Le désas­sem­blage des cel­lules apop­to­tiques com­mence par la purge mem­bra­naire. Cette purge appa­rait le plus sou­vent sous la forme de petites bulles super­fi­cielles à la sur­face de la cel­lule. Ces bulles devien­dront de grandes bulles selon les stades de l’apoptose afin de faci­li­ter la frag­men­ta­tion des orga­nites comme le noyau. L’hémorragie des mem­branes apop­to­tiques sera régu­lée par le fac­teur pro­téine kinase 1. D’autres fac­teurs seront asso­ciés à cette mis­sion en l’occurrence la famille Rho des petites GTPases.

La formation de saillies membranaires apoptotiques

Au-delà des modi­fi­ca­tions à la sur­face de la cel­lule, d’autres trans­for­ma­tions mor­pho­lo­giques seront consta­tées en vue de géné­rer des saillies diverses. Par­mi ces pro­tu­bé­rances minces de la mem­brane, on dis­tingue des pointes de micro­tu­bules, des apop­toses en perles, etc. La forme de la saillie dépen­dra du type de cellule.

On note­ra par exemple la spé­cia­li­sa­tion des pointes de micro­tu­bules au niveau des cel­lules épi­thé­liales squa­meuses apop­to­tiques. Elles se réa­lisent pour faci­li­ter la sépa­ra­tion des bulles de mem­brane puis la dis­tri­bu­tion du conte­nu nucléaire dans ces bulles. Sur les cel­lules T et les fibro­blastes apop­to­tiques, un autre type de saillie appe­lé « apop­to­pode pieds de la mort » est obser­vé. Il est moins rigide que les pointes de micro­tu­bules, mais peut induire aus­si la sépa­ra­tion des bulles de la membrane.

La fragmentation cellulaire

La troi­sième étape de mani­fes­ta­tion de l’apoptose consiste en la frag­men­ta­tion cel­lu­laire. Il faut dire que ce pro­cé­dé marque la fin du désas­sem­blage des cel­lules apop­to­tiques. Il s’agit concrè­te­ment de la libé­ra­tion de corps apop­to­tiques indi­vi­duels liés à la mem­brane. Le méca­nisme à la base de cette dis­so­cia­tion n’est pas bien défi­ni, cepen­dant, on recense par­fois des néces­si­tés de cisaille­ment ou d’interaction avec les cel­lules voisines.

En outre des corps apop­to­tiques indi­vi­duels libé­rés, des vési­cules mem­bra­naires ayant un dia­mètre infé­rieur à 1 micron sont relâ­chées. Toute l’étape sert à favo­ri­ser l’élimination des cel­lules mortes, car les frag­ments cel­lu­laires se révèlent plus faciles à englou­tir par les cel­lules phagocytaires.

La digestion de l’ADN

La diges­tion de l’ADN durant l’apoptose se réa­lise en frag­ments de tailles spé­ci­fiques (mul­tiples de 180 paires de bases). Elle est assu­rée par les pro­téines CAD (Cas­pase Acti­va­ted DNase) en asso­cia­tion avec une ICAD (Inhi­bi­tor of Cas­pase Acti­va­ted DNase).

Apoptose : Voies de signalisation

Les voies de l’apoptose conduisent toutes à l’activation de cas­pases (pro­téases à cys­téine) pour le déclen­che­ment de phé­no­mènes mor­pho­lo­giques et bio­lo­giques de des­truc­tion de la cel­lule. Elles sont au nombre de deux notamment :

• La voie extrin­sèque
• La voie intrinsèque

La voie extrinsèque

La voie extrin­sèque de l’apoptose, comme son nom l’indique, se réfère à un signal exté­rieur à la cel­lule pour le déclen­che­ment de la mort cel­lu­laire. C’est notam­ment le cas de la mort cel­lu­laire induite par un lym­pho­cyte T cyto­toxique. La cel­lule immu­ni­taire déclenche l’apoptose par un simple contact de mem­brane à mem­brane et l’activation des récep­teurs Fas.

La voie intrinsèque

Concer­nant cette voie, l’apoptose se déclenche par des signaux internes à la cel­lule. Par exemple, l’activation de p53 (gar­dienne du génome) lors de dom­mages impor­tants à l’ADN repose sur ce méca­nisme. Elle met en jeu la mito­chon­drie et est gou­ver­née par des pro­téines appar­te­nant à la famille de Bcl‑2.

En réa­li­té, l’activation de cette voie se fonde essen­tiel­le­ment sur la for­ma­tion de pores de tran­si­tion de per­méa­bi­li­té dans la mem­brane des mito­chon­dries. Les mito­chon­dries acti­vées connaissent une inter­ac­tion avec les pro­téines pour un déman­tè­le­ment des cellules.

Apoptose : dysfonctionnements et conséquences

Les dys­fonc­tion­ne­ments de l’apoptose peuvent se caté­go­ri­ser en deux groupes aux­quels sont asso­ciées des consé­quences variées. On distingue :

• Le blo­cage de l’apoptose
• L’accélération de l’apoptose

Le blocage de l’apoptose

Le blo­cage de l’apoptose cor­res­pond au ralen­tis­se­ment ou l’arrêt de la mort des cel­lules. La consé­quence la plus connue de cette ano­ma­lie s’avère le déve­lop­pe­ment de cel­lules can­cé­reuses. Celles-ci ne sont jus­te­ment plus sus­cep­tibles de mou­rir nor­ma­le­ment mal­gré les signaux de pro­blèmes géné­tiques recen­sés au cours de leurs vies.

D’autres mala­dies aus­si peuvent trou­ver leurs ori­gines dans ce dys­fonc­tion­ne­ment de l’apoptose. Il s’agit notam­ment de patho­lo­gies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives à l’instar de tauo­pa­thies, de l’Alzheimer ou encore de la para­ly­sie supra-nucléaire. Dans ces cas, la pro­téine tau sur­vit et s’accumule anor­ma­le­ment jusqu’à ce que la cel­lule ner­veuse meure.

Plu­sieurs approches de trai­te­ment sont déjà vali­dées dans le cadre de ce pro­blème. Les causes iden­ti­fiées se résument le plus sou­vent à la pré­sence d’une patho­lo­gie (comme le HHV8) qui fait obs­truc­tion aux récep­teurs de mort. On pense ain­si à des médi­ca­ments des­ti­nés à sti­mu­ler l’apoptose.

L’accélération de l’apoptose

L’accélération de l’apoptose peut se décrire comme une acti­va­tion intem­pes­tive du phé­no­mène de mort cel­lu­laire. Ce phé­no­mène de vieillis­se­ment pré­ma­tu­ré des cel­lules pro­voque des consé­quences désas­treuses pour l’organisme. Le dys­fonc­tion­ne­ment a été notam­ment asso­cié au déve­lop­pe­ment du SIDA, car les lym­pho­cytes res­pon­sables de la réponse immu­ni­taire sont rapi­de­ment éli­mi­nés par l’apoptose.

En réa­li­té, le blo­cage du VIH par les anti­corps des lym­pho­cytes conduit le virus à pro­duire, avant son anni­hi­la­tion totale, une réponse chi­mique pro­vo­quant le sui­cide mas­sif des lym­pho­cytes. Le virus en voie de des­truc­tion s’arrime aux macro­phages (char­gées d’éliminer les cel­lules mortes) afin que ceux-ci envoient des signaux de morts aux glo­bules tueurs. Ain­si, la par­tie des copies du VIH qui a réus­si à échap­per aux anti­corps arrive à mieux s’installer dans l’organisme. Il s’agit d’un détour­ne­ment du sys­tème immu­ni­taire qui s’autodétruit.

D’autres consé­quences sont recen­sées par rap­port à cette accé­lé­ra­tion de la mort cel­lu­laire. En effet, la fra­gi­li­té du sys­tème immu­ni­taire induite par le dys­fonc­tion­ne­ment est éga­le­ment source de réac­tions aller­giques auto-entre­te­nues, de mala­dies dégé­né­ra­tives (pas for­cé­ment de nature infec­tieuse), de réac­tions exa­cer­bées face à un stress, etc. Les solu­tions envi­sa­gées ici sont pure­ment d’ordre expérimental.