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RIAMET ® Luméfantrine – artéméther

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Présentation : 24 comprimés Distributeur : Novartis Pharma

Indications reconnues

Traitement chez les adultes et les enfants de l’infection aiguë et sans complications à Plasmodium falciparum ou des infections mixtes à P. falciparum. Riamet peut être utilisé comme médicament d’urgence (“stand-by”).
posologie, CI, EI

A l’instar d’autres médicaments antipaludiques (quinine, méfloquine halofantrine) la luméfantrine appartient à la famille des aryle-alcools aminés.
Le site d’action antiparasite des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite palustre. Là, ils interfèreraient avec le processus de polymérisation qui convertit la hèmine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l’hémoglobine, en hèmozoïne, un pigment malarique non toxique. L’artéméther de son côté pourrait générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont peroxyde et le fer du hème.
L’artéméther comme la luméfantrine ont une action secondaire inhibitrice sur la synthèse d’acides nucléiques et de protéines.
Les données issues des études in vitro et in vivo montrent que Riamet n’induit pas de résistance.

L’activité antipaludique propre à l’artéméther et la luméfantrine, est renforcée par leur association dans Riamet, laquelle a pu montrer une potentialisation des effets schizonticides sanguins. Dans les études cliniques, Riamet a montré une bonne efficacité dans les régions de résistance connue à la chloroquine ainsi que dans les régions de multirésistances (Thaïlande). De nombreuses études in vitro sur des isolats de parasites reproduits en laboratoire ainsi que sur des parasites fraîchement prélevés lors d’infections de différentes régions palustres endémiques, ont montré une synergie marquée des deux composants.
Les résultats des études cliniques comparatives indiquent que Riamet induit également une clairance plus rapide des gamétocytes que les antipaludiques non artémisininiques.

Pharmacocinétique

La caractérisation pharmacocinétique de Riamet est limitée par l’absence d’une formulation intraveineuse et par la variabilité inter et intra-individuelle très élevée des concentrations plasmatiques de l’artéméther et de la luméfantrine, ainsi que des paramètres pharmacocinétiques qui en découlent (AUC, Cmax).

Absorption

L’artéméther est absorbé très rapidement, le pic de concentration plasmatique étant obtenu 2 h environ après la prise. L’absorption de la luméfantrine, un composé hautement lipophile, débute après un délai pouvant atteindre 2 h; le pic de concentration plasmatique est atteint en 6 à 8 h environ après la prise. Les aliments améliorent l’absorption de l’artéméther et de la luméfantrine: chez les volontaires sains, la biodisponibilité relative de l’artéméther a plus que doublé et celle de la luméfantrine a été majorée de 16 fois après un repas à haute teneur lipidique, comparée à une prise à jeun. Il a été également été démontré que les aliments augmente l’absorption de la luméfantrine chez les patients souffrant de paludisme, bien qu’à un niveau moins important (environ le double), très probablement en raison de la plus faible teneur en lipides des aliments pris par des patients en crise aiguë de paludisme. Les données d’interaction alimentaire disponibles indiquent que l’absorption de la luméfantrine à jeun est très faible, vraisemblablement moins de 10% de la dose. Les patients devront être encouragés vivement à prendre leur médicament avec un repas normal dès que les aliments peuvent être tolérés.

Distribution

L’artéméther et la luméfantrine se lient tous deux in vitro de façon importante aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 97.9% et 99.9%). Des taux de liaison comparables ont été observés chez l’animal.
La distribution n’a pas été explorée davantage chez l’homme. Chez le rat, l’artéméther est bien distribué dans l’organisme, avec une certaine affinité pour le tissu adipeux brun et les glandes surrénales. Par contre, la luméfantrine présente une affinité pour le tissu adipeux et glandulaire, et à un certain degré pour les poumons, la rate (en raison d’une élimination lente du tissu lymphoïde) et la moelle osseuse.

Métabolisme

L’artéméther est métabolisé de façon rapide et importante (effet de premier passage hépatique substantiel). Les microsomes hépatiques humains métabolisent l’artéméther en son principal métabolite biologiquement actif, la dihydroartémisinine (déméthylation), principalement grâce à l’enzyme CYP3A4/5. Ce métabolite a également été décelé chez l’homme in vivo.
La luméfantrine est N-débutylée au sein des microsomes hépatiques humains, principalement par le CYP3A4. In vivo chez l’animal (le chien et le rat), la glucuroconjugaison de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. In vitro, la luméfantrine inhibe de manière significative l’activité du CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Élimination

L’artéméther est rapidement éliminé du plasma avec une demi-vie d’élimination d’environ 2 h. La luméfantrine est éliminée très lentement, avec une demi-vie terminale de 2 à 3 jours chez le volontaire sain, et de 4 à 6 jours chez le patient atteint de paludisme à falciforme. Les caractéristiques démographiques telles que le sexe et le poids semblent n’avoir aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Riamet.
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’élimination urinaire chez l’homme. Chez le rat et chez le chien, il n’a pas été décelé d’artéméther inchangé dans les fèces ni dans les urines en raison de son métabolisme rapide et élevé lors de son premier passage hépatique. Cependant, quelques métabolites (non caractérisés chimiquement plus avant) on été décelés tant dans les fèces que dans les urines. La luméfantrine est éliminée par la bile chez le rat et chez le chien, son excrétion principale étant fécale. Après administration orale chez le rat et le chien, la récupération qualitative et quantitative des métabolites dans la bile et les fèces a été relativement faible, la plus grande partie de la dose ayant été recouvrée sous forme de molécules mères.
Cinétique dans les situations cliniques particulières
Aucune étude pharmacocinétique particulière n’a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, chez les enfants ou chez les personnes âgées. En ce qui concerne les concentrations plasmatiques de luméfrantrine, il semble que chez les enfants, en raison des patients de ce groupe d’âge inclus dans les études cliniques, aucune augmentation du risque d’échec thérapeutique ou d’effets indésirables ne soit présente.

Indications / Possibilités d’emploi Indications reconnues Traitement chez les adultes et les enfants de l’infection aiguë et sans complications à Plasmodium falciparum ou des infections mixtes à P. falciparum. Riamet peut être utilisé comme médicament d’urgence (“stand-by”). Posologie / Mode d’emploi Les patients souffrant d’une crise de paludisme ont fréquemment une aversion pour la nourriture. La dose peut être prise avec un peu de liquide. Les patients doivent être encouragés à reprendre une alimentation normale dès qu’ils peuvent tolérer les aliments, afin d’améliorer de manière conséquente l’absorption de l’artéméther et de la luméfantrine. En cas de vomissement dans l’heure qui suit l’administration, l’administration doit être répétée. Posologie chez l’adulte Traitement des patients partiellement immunisés Quatre comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial. Cette dose est à répéter après 8, 24 et 48 h (le cycle complet de traitement comprend 16 comprimés). Traitement dans les régions de multirésistance et chez le patient non immunisé Dans des régions de multirésistance (telles que la Thaïlande) et chez le patient non immunisé, une cure intensive de 3 jours est recommandée, soit quatre comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial, répétée 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 24 comprimés). Traitement d’urgence Un traitement intensif de 3 jours est recommandé en urgence, soit quatre comprimés en une prise unique dès la survenue des premiers symptômes, répétée 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 24 comprimés). Posologie chez l’enfant Traitement des patients partiellement immunisés De 5 à <15 kg de poids corporel: un comprimé au moment du diagnostic initial, répété 8, 24 et 48 h après (le cycle complet de traitement comprend 4 comprimés). De 15 à <25 kg de poids corporel: deux comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial, répétés 8, 24 et 48 h après (le cycle complet de traitement comprend 8 comprimés). De 25 à <35 kg de poids corporel: trois comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial, répétés 8, 24 et 48 h après (le cycle complet de traitement 12 comprimés). Traitement dans les régions de multirésistance et chez l’enfant non immunisé Dans les régions de multirésistance (telles que la Thaïlande) et chez l’enfant non immunisé, une cure intensive de 3 jours est recommandée avec un à trois comprimés, en fonction du poids corporel, en une prise unique au moment du diagnostic initial, répétée après 8 h, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6, 12 ou 18 comprimés en fonction du poids corporel). De 10 à <15 kg de poids corporel: un comprimé au moment du diagnostic initial, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés). De 15 à <25 kg de poids corporel: deux comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés). De 25 à <35 kg de poids corporel: trois comprimés en une prise unique au moment du diagnostic initial, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés). Traitement d’urgence Un traitement intensif de 3 jours est recommandé en urgence, soit un à trois comprimés (en fonction du poids corporel) en une prise unique au moment de la survenue des symptômes, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6, 12 ou 18 comprimés, en fonction du poids corporel). De 10 à <15 kg de poids corporel: un comprimé au moment de la survenue des symptômes, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés). De 15 à <25 kg de poids corporel: deux comprimés en une prise unique au moment de la survenue des symptômes, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés). De 25 à <35 kg de poids corporel: trois comprimés en une prise unique au moment de la survenue des symptômes, à répéter 8 h après, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés). Posologie chez le sujet âgé Bien qu’aucune étude n’ait été menée chez le sujet âgé, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont jugés nécessaires chez ces patients. Posologie chez les patients présentant une fonction rénale ou hépatique limitée Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été menée, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont jugés nécessaires chez ces patients (cf sous “Contre-indications”). La plupart des patients souffrant d’une crise aiguë de paludisme présentent un certain degré de limitation de la fonction hépatique. Le profil de tolérance n’a pas présenté de différence entre les patients selon qu’ils présentaient ou non une altération de la fonction hépatique (cf. sous “Précautions”) Infections récidivantes et récurrentes chez l’adulte et l’enfant Les données obtenues auprès d’un nombre limité de patients montrent que les infections récidivantes et récurrentes peuvent être traitées par un second cycle de traitement par Riamet. Des études menées in vitro sur des échantillons issus de patients souffrant d’une récidive n’ont pas montré de baisse significative de la sensibilité de P. falciparum à l’artéméther ni à la luméfantrine Limitation d’emploi Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des adjuvants. Insuffisance rénale ou hépatique grave. Précautions Riamet n’a pas été évalué dans le traitement du neuropaludisme ou dans le traitement des autres manifestations sévères du paludisme compliqué, y compris l’oedème pulmonaire et la défaillance rénale. Malaria grave : en dehors du manque d’expérience clinique, la pharmacocinétique contredit l’utilisation de Riamet (la biodisponibilité de l’artéméther et en particulier de la luméfantrine est incertaine lors de parasitémie élevée ainsi que lors de prise de nourriture insuffisante ou absente). Chez environ 7.4% des patients ayant reçu un traitement par Riamet, un allongement de l’intervalle QTc sans signification clinique a été observé, principalement en présence d’une déshydratation ou d’un déséquilibre électrolytique concomitant. Aucune corrélation n’a été retrouvée entre l’allongement de l’intervalle QTc et les concentrations plasmatique de luméfantrine chez des patients individuels. La corrélation entre les concentrations plasmatiques d’artéméther ou de dihydroartémisine n’a pas été étudiée. L’administration concomitante de Riamet avec l’halofantrine ou de quinine n’est pas recommandée. La quinine et l’halofantrine prolongent l’intervalle QT. L’effet de l’administration concomitante de Riamet et d’halofantrine ou de quinine sur l’allongement de l’intervalle QT n’a pas été étudié in vivo. In vitro, la quinine comme l’halofantrine inhibe le métabolisme de l’artéméther et de la luméfantrine (cf. “Interactions”). La signification clinique de cette interaction pharmacocinétique potentielle n’est pas connue. La prudence est recommandée chez les patients présentant une prolongation de l’intervalle QT (par ex. syndrome congénital de l’allongement QT) ou ayant dans l’anamnèse des troubles du rythme cardiaque ou qui sont dans des conditions conduisant à une prolongation de l’intervalle QT, par ex. certaines pathologies cardiaques, troubles électrolytiques en particulier hypokaliémie et hypomagnésiémie, traitement par divers médicaments comme les antiarrhytmiques de la classe IA et III, les inhibiteurs H1 comme la terfénadine ou l’astémizol, l’halofantrine et autres. La raison est que ces situations n’ont pas été étudiées en particulier, ainsi le risque encouru par ces patients n’est pas connu. Lorsqu’un traitement par la quinine est administré par la suite, la longue biodisponibilité de la luméfantrine doit être prise en considération. Les patients qui présentent une aversion aux aliments persistant en cours du traitement doivent être surveillés étroitement, en raison d’une majoration possible du risque de récurrence. Après le traitement des formes mixtes à P. vivax, l’éradication des formes exoérythrocytaires doit assurée par un traitement par un dérivé 8-amino-chinoline. Traitement combiné avec des substrats ou des inhibiteurs resp. d’inhibiteurs du CYP3A4 : voir sous “Interactions”. Insuffisance hépatique et rénale : voir sous “Contre-indications”. Grossesse, allaitement Grossesse: Catégorie de grossesse C L’utilisation sûre de l’artéméther et de la luméfantrine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Les études de toxicité sur la reproduction, menées chez le rat et le lapin, n’ont pas révélé de potentiel tératogène, que ce soit pour l’association thérapeutique ou pour ses composés individuels, la luméfantrine et l’artéméther. Riamet a montré des effets embryotoxiques chez les rat aux doses de ( 30 mg/kg et chez les lapin aux doses ( 175 mg/kg. La luméfantrine ne s’est pas montrée embryotoxique jusqu’à de très hautes doses. L’artéméther seule a cependant montré une embryo- et foetotoxicité évidente (sans toxicité maternelle) aux doses ( 10 mg/kg chez le rat et ( 30 mg/kg chez le lapin. Le traitement par Riamet ne doit être envisagé que si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque encouru par le foetus. Allaitement: Aucune donnée n’est disponible quant à l’excrétion dans le lait maternel de l’une ou l’autre des deux substances actives. Les patientes recevant Riamet ne devraient par conséquent pas allaiter. Effets indésirables Les événements indésirables les plus fréquents (( 1%) rapportés chez les patients sous Riamet et vraisemblablement causés par Riamet sont les suivants : Système nerveux central Fréquents: troubles du sommeil (9,6%), céphalées (16,4%), étourdissements (11,3%) Appareil cardio-vasculaire Fréquents: palpitations Système cardio-vasculaire Fréquence entre 1-10% : palpitations, prolongation de l’intervalle QTc asymptomatique sans relation de cause à effet établie. Système gastro-intestinal Fréquence entre 1-10% : douleurs abdominales (11,4%), anorexie (11,9%), diarrhée, vomissement, nausées Peau et annexes Fréquence entre 1-10% : prurit, exanthème Appareil respiratoire Fréquence < 1% : toux Système ostéo-musculaire Fréquence entre 1 – 10% : arthralgies, myalgies Autres Fréquence entre 1 -10% : asthénie, fatigue Riamet n’a pas modifié les paramètres hématologiques. Une légère augmentation de l’ALT a été observée. Une relation causale n’a pas pu être vérifiée. Interactions Dans une étude d’interaction avec la méfloquine chez des volontaires sains, il a été démontré que lorsque l’administration de Riamet suit celle de la méfloquine d’une part aucun problème de sûreté clinique n’apparaît d’autre part que les concentrations plasmatiques de méfloquine ne s’élèvent pas. L’artéméther et la luméfantrine sont des substrats du CYP3A4. Des études in vitro avec l’artéméther et la quinine et avec la luméfantrine et la quinine et l’halofantrine ont été effectuées. La quinine a produit une inhibition de 50% du métabolisme de l’artéméther pour des concentrations en artéméther et en quinine qui se situaient entre env. 10 et 100 fois les concentrations thérapeutiques. La quinine a produit une inhibition de 50% du métabolisme de la luméfantrine pour des concentrations en quinine qui se situaient à env. 5 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La combinaison d’halofantrine et de luméfantrine en concentrations thérapeutiques a produit une inhibition de 30% du métabolisme de la luméfantrine. Le métabolisme de la luméfantrine et de l’artéméther a été inhibé de 80-90% par des concentrations thérapeutiques de kétoconazole. Les données des études in vitro ont montré que l’artéméther et la luméfantrine en concentrations thérapeutiques n’inhibaient pas le CYP3A4. Les données d’études in vivo ne sont pas disponibles. Sur la base des données in vitro des interactions avec les médicaments qui inhibent le CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole et érythromycine) ou qui l’induisent (par ex. rifampicine, carbamazépine, phenytoïne), ne peuvent pas être exclues. In vitro la luméfantrine inhibe le CYP2D6 in vitro; ce qui pourrait avoir une signification clinique pour les composés métabolisés extensivement par ce système et présentant un faible index thérapeutique, (p. ex. imipramine, amitriptyline, clomipramine). Surdosage En cas de suspicion d’un surdosage, un traitement symptomatique et de soutien sera administré de façon appropriée en fonction du tableau clinique. Remarques particulières Information Les patients sous Riamet doivent être informés que des vertiges ou une fatigue/asthénie peuvent survenir ce qui pourraient entraver leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Conservation Riamet doit être conservé en dessous de 30°C.

Présentation 24 comprimés

Distributeur : Novartis Pharma Schweiz SA, Berne

Mise à jour de l’information Décembre 1998

 

wbm@esculape.com
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