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EVISTA (RALOXIFENE)

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(ANTI-OESTROGENES COMPETITIFS NON STEROIDIENS)
(Labo­ra­toire Lilly)
Source : MEDIQUICK
 

Par ailleurs…
ASMR non cotée en l’ab­sence de remboursement.
LA REVUE PRESCRIRE (Mai 1999 Tome 19 N° 195)
Dans le cadre de la méno­pause et de la pré­ven­tion pri­maire ou secon­daire du risque frac­tu­raire, le raloxi­fène devrait être réser­vé aux cas où les oes­tro­gènes sont contre-indi­qués. Son effet pré­ven­tif vis-à-vis du can­cer du sein est réel mais n’a été démon­tré que sur le court terme de 2 ans. L’é­va­lua­tion doit donc être poursuivie.

 

Pré­sen­ta­tions

EVISTA cp pel ad 60 mg bte 28 AMM : 3482726 Liste 1

Coll, Remb 65%, 364.40 F

Com­po­si­tion

Com­pri­mé pel­li­cu­lé contenant :

  • 60mg de Raloxifène,
  • exci­pients (povi­done, lac­tose anhydre, stéa­rate de magné­sium, macro­gol, dioxyde de titane, pro­py­lè­ne­gly­col, indi­go­tine…). Boîte de 28 (pla­quettes thermoformées).

EVISTA cp pel ad 60 mg bte 14 AMM : 3482703 Liste 1

En attente de commercialisation.

Indi­ca­tions

Pré­ven­tion des frac­tures ver­té­brales non trau­ma­tiques ches les femmes méno­pau­sées à risque accru d’os­téo­po­rose. Il n’y a pas de don­nées sur les frac­tures extra­ver­té­brales. Lors de la déci­sion du choix d’E­vis­ta par rap­port aux oes­tro­gènes (trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif) pour une femme méno­pau­sée, il convien­dra de prendre en compte les symp­tômes de la méno­pause, les effets sur le sein, et les risques et béné­fices cardio-vasculaires.

Poso­lo­gie

VOIE ORALE.

1 com­pri­mé par jour (cure de longue durée). Une sup­plé­men­ta­tion cal­cique est recom­man­dée chez les femmes ayant un apport cal­cique ali­men­taire faible.

Contre-indi­ca­tions

  • Femme en âge de procréer.
  • Epi­sode actuel ou anté­cé­dents d’ac­ci­dents throm­bo-embo­liques vei­neux (throm­bose vei­neuse pro­fonde, embo­lie pul­mo­naire, throm­bose vei­neuse rétinienne).
  • Anté­cé­dents d’hy­per­sen­si­bi­li­té au raloxi­fène ou aux autres consti­tuants du produit.
  • Insuf­fi­sance hépa­tique, cholestase.
  • Insuf­fi­sance rénale sévère.
  • Hémor­ra­gie géni­tale non diagnostiquée.
  • Can­cer de l’en­do­mètre ou du sein.

Mises en gardes

  • Absence d’in­di­ca­tions chez les hommes.
  • Eva­luer le ratio bénéfice/risque en cas de risques throm­boem­bo­liques (risque sévère).
  • Dans des cas d’im­mo­bi­li­sa­tion pro­lon­gée, inter­rompre immé­dia­te­ment la cure ou dans les 3 jours avant une immo­bi­li­sa­tion pré­vue. Ne reprendre la cure qu’a­près réso­lu­tion des situa­tions ou après reprise de la mobilité.
  • En cas de sur­ve­nue d’un sai­gne­ment uté­rin, réa­li­ser une explo­ra­tion endo­mé­triale (risque de prolifération).
  • Effec­tuer des contrôles de la bili­ru­bi­né­mie totale, des gam­ma-glu­ta­myl trans­fé­rases, des phos­pha­tases alca­lines, des ALAT, des ASAT.
  • A ne pas asso­cier avec des estro­gènes par voie systémique.

Groupes à risques

  • Nou­veau-nés : absence d’indications.
  • Nour­ris­sons : absence d’indications.
  • Enfants : absence d’indications.
  • Gros­sesse : absence d’in­di­ca­tions (tou­te­fois, le raloxi­fène entraîne des ano­ma­lies foe­tales). En cas de sur­ve­nue de gros­sesse, aver­tir la mère du risque foetal.
  • Allai­te­ment : absence d’in­di­ca­tions (tou­te­fois, le raloxi­fène n’est pas recommandé).
  • Sujets âgés : pas d’a­dap­ta­tion posologique.
  • Défi­ciences métaboliques :
  • Insuf­fi­sance hépa­tique : contre-indiqué.
  • Insuf­fi­sance rénale : (sévère) contre-indiqué.
  • Mala­dies conco­mi­tantes : voir rubrique contre-indi­ca­tions. Eva­luer le ratio bénéfice/risque en cas de risques throm­boem­bo­liques. Inter­rompre la cure dans des cas d’im­mo­bi­li­sa­tion pro­lon­gée ou dans les 3 jours avant une immo­bi­li­sa­tion pré­vue et ne reprendre la cure qu’a­près réso­lu­tion des situa­tions ou après reprise de la mobi­li­té. La sur­ve­nue d’un sai­gne­ment uté­rin néces­site une explo­ra­tion endométriale.

Inter­ac­tions médicamenteuses

(liste des médi­ca­ments en inter­ac­tion en annexe I)

L’ad­mi­nis­tra­tion d’an­tia­cides conte­nant du car­bo­nate de cal­cium ou d’a­lu­mine et de l’hy­droxyde de magné­sium n’a aucune inci­dence sur la bio­dis­po­ni­bi­li­té du raloxi­fène. La co-admi­nis­tra­tion de raloxi­fène et de war­fa­rine ne modi­fie pas les pro­prié­tés phar­ma­co­ci­né­tiques de ces deux pro­duits. Cepen­dant, des dimi­nu­tions modé­rées du temps de pro­throm­bine ont été obser­vées et dans l’é­ven­tua­li­té d’une admi­nis­tra­tion simul­ta­née du raloxi­fène avec la war­fa­rine ou d’autres déri­vés de la cou­ma­rine, le temps de pro­throm­bine devra être sur­veillé. Chez les patientes qui sont déjà sous trai­te­ment anti­coa­gu­lant cou­ma­ri­nique, des effets sur le temps de pro­throm­bine peuvent se déve­lop­per sur plu­sieurs semaines si un trai­te­ment par Evis­ta est ini­tié. Le raloxi­fène ne modi­fie pas l’aire sous la courbe (ASC) à l’é­qui­libre de la digoxine. La Cmax de la digoxine aug­mente de moins de 5%. L’in­fluence de trai­te­ment conco­mi­tant sur les concen­tra­tions plas­ma­tiques du raloxi­fène a été éva­luée au cours des essais cli­niques sur la pré­ven­tion. Les médi­ca­ments fré­quem­ment co-admi­nis­trés étaient : para­cé­ta­mol, AINS (AAS, ibu­pro­fène, naproxène), anti­bio­tiques oraux, anta­go­nistes H1, anta­go­nistes H2 et ben­zo­dia­zé­pines. Aucun effet cli­nique per­ti­nent de la co-admi­nis­tra­tion de ces sub­stances sur les concen­tra­tions plas­ma­tiques de raloxi­fène n’a été iden­ti­fié. In vitro, le raloxi­fène n’in­te­ra­git pas avec la liai­son pro­téique de la war­fa­rine, de la phé­ny­toïne ou du tamoxi­fène. Le raloxi­fène ne doit pas être admi­nis­tré en asso­cia­tion avec la cho­les­ty­ra­mine qui réduit signi­fi­ca­ti­ve­ment l’ab­sorp­tion et le cycle enté­ro­hé­pa­tique du raloxi­fène. Les pics de concen­tra­tion du raloxi­fène sont dimi­nués en cas d’ad­mi­nis­tra­tion conco­mi­tante d’am­pi­cil­line. Etant don­né que l’ab­sorp­tion et le taux d’é­li­mi­na­tion du raloxi­fène ne sont pas affec­tés, le raloxi­fène peut être admi­nis­tré en asso­cia­tion avec l’am­pi­cil­line. Le raloxi­fène aug­mente modé­ré­ment les concen­tra­tions des glo­bu­lines fixant les hor­mones « hor­mone-bin­ding glo­bu­lins » y com­pris les glo­bu­lines fixant les hor­mones sexuelles « sex hor­mone bin­ding glo­bu­lins » (SHBG), la glo­bu­line fixant la thy­roxine « thy­roxine bin­ding glo­bu­lins » (TBG) et la glo­bu­line fixant les cor­ti­co­sté­roïdes « cor­ti­cos­te­roïd bin­ding glo­bu­lin » (CBG), avec une aug­men­ta­tion cor­res­pon­dante des concen­tra­tions hor­mo­nales totales. Ces modi­fi­ca­tions n’af­fectent pas les concen­tra­tions en hor­mones fixes.

Effets adverses

  • Sévères :
  • <1%: throm­bo­phlé­bites vei­neuses superficielles.
  • Sur­ve­nue pos­sible d’ac­ci­dents throm­bo-embo­liques (throm­boses vei­neuses pro­fondes, embo­lie pul­mo­naire, throm­boses vei­neuses rétiniennes).
  • Symp­to­ma­tiques :
  • 5,5%: crampes dans les jambes.
  • Pos­si­bi­li­té d’oe­dème périphérique.
  • Autres : Faible dimi­nu­tion des plaquettes.

Sur­do­sage

Aucun cas de sur­do­sage n’a été rap­por­té. Dans une étude sur 8 semaines, une dose de 600mg par jour a été tolé­rée en toute sécu­ri­té. Il n’existe pas d’an­ti­dote spé­ci­fique au chlor­hy­drate de raloxifène.

Phar­ma­co­dy­na­mie

  • Le raloxi­fène est un anti-oes­tro­gène com­pé­ti­tif non sté­roï­dien appa­ren­té au tamoxi­fène et au clomiphène.
  • C’est un modu­la­teur sélec­tif du récep­teur des estro­gènes, se com­por­tant comme un ago­niste des estro­gènes sur le méta­bo­lisme lipi­dique et osseux mais n’a pas d’ac­tion sur les tis­sus de l’u­té­rus et du sein.
  • Il est indi­qué dans la pré­ven­tion des frac­tures ver­té­brales d’o­ri­gine non trau­ma­tique chez les femmes postménopausées.

Infor­ma­tion géné­rale sur les anti-oestrogènes

Diverses classes phar­ma­co­lo­giques ont des pro­prié­tés anti-oes­tro­gènes, notam­ment les pro­ges­ta­tifs, qui dimi­nuent le nombre des récep­teurs intra-cel­lu­laires des oes­tro­gènes, les ana­logues de LHRH, qui à doses éle­vées abo­lissent la sécré­tion de FSH et de LH, et donc la pro­duc­tion d’oes­tro­gènes, ain­si que l’a­mi­no­glu­té­thi­mide, qui inhibe l’a­ro­ma­tase assu­rant la conver­sion des andro­gènes en oes­tro­gènes. Les plus spé­ci­fiques des antioes­tro­gènes sont cepen­dant les anta­go­nistes com­pé­ti­tifs non sté­roï­diens des récep­teurs des oes­tro­gènes : le clo­mi­fène, le tamoxi­fène et le raloxi­fène. Ces pro­duits très proches ont, selon les tis­sus et selon les espèces (homme, ani­maux), des effets ago­nistes par­tiels ou anta­go­nistes des récep­teurs des oes­tro­gènes et sont employés dans des indi­ca­tions dif­fé­rentes. En pra­tique, dans notre pays, le clo­mi­fène est employé dans des indi­ca­tions gyné­co­lo­giques (sté­ri­li­tés par ano­vu­la­tion ou dys­ovu­la­tion), le tamoxi­fène, dont l’ef­fet anti-oes­tro­gène est plus pro­bant au niveau mam­maire, est indi­qué en can­cé­ro­lo­gie (can­cer du sein hor­mo­no-dépen­dant) et le raloxi­fène, dont les effets sont plus mar­qués au niveau osseux, est employé dans le trai­te­ment pré­ven­tif de l92ostéoporose.

Phar­ma­co­ci­né­tique

  • Absorp­tion :
  • Rapide après admi­nis­tra­tion orale.
  • Envi­ron 60% de la dose orale sont absorbés.
  • Glu­cu­ro­ni­sa­tion pré­sys­té­mique importante.
  • Bio­dis­po­ni­bi­li­té abso­lue : 2%.
  • Le temps néces­saire pour atteindre la concen­tra­tion plas­ma­tique moyenne maxi­male et la bio­dis­po­ni­bi­li­té sont fonc­tion de l’in­ter­con­ver­sion sys­té­mique et du cycle enté­ro-hépa­tique du raloxi­fène et de ses méta­bo­lites glucuroconjugués.
  • Dis­tri­bu­tion :
  • Lar­ge­ment dis­tri­bué dans l’organisme.
  • Volume de dis­tri­bu­tion non pro­por­tion­nel à la dose.
  • Forte liai­son aux pro­téines plas­ma­tiques (98–99%).
  • Méta­bo­lisme :
  • Le raloxi­fène subit un impor­tant méta­bo­lisme en glu­cu­ro­con­ju­gués lors du pre­mier pas­sage raloxifène‑4′-glucuronide, raloxi­fène-6-glu­cu­ro­nide et raloxifène‑4′,6‑glucuronide.
  • Aucun autre méta­bo­lite n’a été mis en évidence.
  • Le raloxi­fène com­prend moins de 1% des concen­tra­tions com­bi­nées de raloxi­fène et des méta­bo­lites glucuroconjugués.
  • Les concen­tra­tions de raloxi­fène sont main­te­nues par le cycle enté­ro­hé­pa­tique, don­nant une demi-vie plas­ma­tique de 27,7 heures.
  • Les résul­tats issus des études de dose orale unique de raloxi­fène pré­disent le pro­fil phar­ma­co­ci­né­tique des doses multiples.
  • L’aug­men­ta­tion des doses de raloxi­fène entraîne une aug­men­ta­tion pra­ti­que­ment pro­por­tion­nelle à l’aire sous la courbe de la concen­tra­tion plas­ma­tique en fonc­tion du temps (ASC).
  • Excré­tion :
  • La majo­ri­té d’une dose de raloxi­fène et des méta­bo­lites glu­cu­ro­con­ju­gués est excré­tée dans les 5 jours et se retrouve essen­tiel­le­ment dans les fécès, moins de 6% étant excré­tés dans l’urine.

Struc­ture chimique

DCF : = RALOXIFENE

DCI : RALOXIFENE

CAS num­ber : 84449–90‑1

C28 H27 N O4 S

PM 473.59

[6‑Hydroxy-2-(4‑hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1‑piperidinyl)= ethoxy]phenyl]methanone

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