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EVISTA (RALOXIFENE)

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(ANTI-OESTROGENES COMPETITIFS NON STEROIDIENS)
(Laboratoire Lilly)
Source : MEDIQUICK
 

Par ailleurs…
ASMR non cotée en l’absence de remboursement.
LA REVUE PRESCRIRE (Mai 1999 Tome 19 N° 195)
Dans le cadre de la ménopause et de la prévention primaire ou secondaire du risque fracturaire, le raloxifène devrait être réservé aux cas où les oestrogènes sont contre-indiqués. Son effet préventif vis-à-vis du cancer du sein est réel mais n’a été démontré que sur le court terme de 2 ans. L’évaluation doit donc être poursuivie.

 

Présentations

EVISTA cp pel ad 60 mg bte 28 AMM : 3482726 Liste 1

Coll, Remb 65%, 364.40 F

Composition

Comprimé pelliculé contenant:

  • 60mg de Raloxifène,
  • excipients (povidone, lactose anhydre, stéarate de magnésium, macrogol, dioxyde de titane, propylèneglycol, indigotine…). Boîte de 28 (plaquettes thermoformées).

EVISTA cp pel ad 60 mg bte 14 AMM : 3482703 Liste 1

En attente de commercialisation.

Indications

Prévention des fractures vertébrales non traumatiques ches les femmes ménopausées à risque accru d’ostéoporose. Il n’y a pas de données sur les fractures extravertébrales. Lors de la décision du choix d’Evista par rapport aux oestrogènes (traitement hormonal substitutif) pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires.

Posologie

VOIE ORALE.

1 comprimé par jour (cure de longue durée). Une supplémentation calcique est recommandée chez les femmes ayant un apport calcique alimentaire faible.

Contre-indications

  • Femme en âge de procréer.
  • Episode actuel ou antécédents d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne).
  • Antécédents d’hypersensibilité au raloxifène ou aux autres constituants du produit.
  • Insuffisance hépatique, cholestase.
  • Insuffisance rénale sévère.
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée.
  • Cancer de l’endomètre ou du sein.

Mises en gardes

  • Absence d’indications chez les hommes.
  • Evaluer le ratio bénéfice/risque en cas de risques thromboemboliques (risque sévère).
  • Dans des cas d’immobilisation prolongée, interrompre immédiatement la cure ou dans les 3 jours avant une immobilisation prévue. Ne reprendre la cure qu’après résolution des situations ou après reprise de la mobilité.
  • En cas de survenue d’un saignement utérin, réaliser une exploration endométriale (risque de prolifération).
  • Effectuer des contrôles de la bilirubinémie totale, des gamma-glutamyl transférases, des phosphatases alcalines, des ALAT, des ASAT.
  • A ne pas associer avec des estrogènes par voie systémique.

Groupes à risques

  • Nouveau-nés: absence d’indications.
  • Nourrissons: absence d’indications.
  • Enfants : absence d’indications.
  • Grossesse : absence d’indications (toutefois, le raloxifène entraîne des anomalies foetales). En cas de survenue de grossesse, avertir la mère du risque foetal.
  • Allaitement: absence d’indications (toutefois, le raloxifène n’est pas recommandé).
  • Sujets âgés: pas d’adaptation posologique.
  • Déficiences métaboliques:
  • Insuffisance hépatique : contre-indiqué.
  • Insuffisance rénale : (sévère) contre-indiqué.
  • Maladies concomitantes : voir rubrique contre-indications. Evaluer le ratio bénéfice/risque en cas de risques thromboemboliques. Interrompre la cure dans des cas d’immobilisation prolongée ou dans les 3 jours avant une immobilisation prévue et ne reprendre la cure qu’après résolution des situations ou après reprise de la mobilité. La survenue d’un saignement utérin nécessite une exploration endométriale.

Interactions médicamenteuses

(liste des médicaments en interaction en annexe I)

L’administration d’antiacides contenant du carbonate de calcium ou d’alumine et de l’hydroxyde de magnésium n’a aucune incidence sur la biodisponibilité du raloxifène. La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et dans l’éventualité d’une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé. Chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique, des effets sur le temps de prothrombine peuvent se développer sur plusieurs semaines si un traitement par Evista est initié. Le raloxifène ne modifie pas l’aire sous la courbe (ASC) à l’équilibre de la digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5%. L’influence de traitement concomitant sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques sur la prévention. Les médicaments fréquemment co-administrés étaient: paracétamol, AINS (AAS, ibuprofène, naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a été identifié. In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène. Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine qui réduit significativement l’absorption et le cycle entérohépatique du raloxifène. Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d’administration concomitante d’ampicilline. Etant donné que l’absorption et le taux d’élimination du raloxifène ne sont pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l’ampicilline. Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones “hormone-binding globulins” y compris les globulines fixant les hormones sexuelles “sex hormone binding globulins” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “thyroxine binding globulins” (TBG) et la globuline fixant les corticostéroïdes “corticosteroïd binding globulin” (CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n’affectent pas les concentrations en hormones fixes.

Effets adverses

  • Sévères:
  • <1%: thrombophlébites veineuses superficielles.
  • Survenue possible d’accidents thrombo-emboliques (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, thromboses veineuses rétiniennes).
  • Symptomatiques:
  • 5,5%: crampes dans les jambes.
  • Possibilité d’oedème périphérique.
  • Autres: Faible diminution des plaquettes.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Dans une étude sur 8 semaines, une dose de 600mg par jour a été tolérée en toute sécurité. Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

Pharmacodynamie

  • Le raloxifène est un anti-oestrogène compétitif non stéroïdien apparenté au tamoxifène et au clomiphène.
  • C’est un modulateur sélectif du récepteur des estrogènes, se comportant comme un agoniste des estrogènes sur le métabolisme lipidique et osseux mais n’a pas d’action sur les tissus de l’utérus et du sein.
  • Il est indiqué dans la prévention des fractures vertébrales d’origine non traumatique chez les femmes postménopausées.

Information générale sur les anti-oestrogènes

Diverses classes pharmacologiques ont des propriétés anti-oestrogènes, notamment les progestatifs, qui diminuent le nombre des récepteurs intra-cellulaires des oestrogènes, les analogues de LHRH, qui à doses élevées abolissent la sécrétion de FSH et de LH, et donc la production d’oestrogènes, ainsi que l’aminoglutéthimide, qui inhibe l’aromatase assurant la conversion des androgènes en oestrogènes. Les plus spécifiques des antioestrogènes sont cependant les antagonistes compétitifs non stéroïdiens des récepteurs des oestrogènes : le clomifène, le tamoxifène et le raloxifène. Ces produits très proches ont, selon les tissus et selon les espèces (homme, animaux), des effets agonistes partiels ou antagonistes des récepteurs des oestrogènes et sont employés dans des indications différentes. En pratique, dans notre pays, le clomifène est employé dans des indications gynécologiques (stérilités par anovulation ou dysovulation), le tamoxifène, dont l’effet anti-oestrogène est plus probant au niveau mammaire, est indiqué en cancérologie (cancer du sein hormono-dépendant) et le raloxifène, dont les effets sont plus marqués au niveau osseux, est employé dans le traitement préventif de l92ostéoporose.

Pharmacocinétique

  • Absorption:
  • Rapide après administration orale.
  • Environ 60% de la dose orale sont absorbés.
  • Glucuronisation présystémique importante.
  • Biodisponibilité absolue: 2%.
  • Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
  • Distribution:
  • Largement distribué dans l’organisme.
  • Volume de distribution non proportionnel à la dose.
  • Forte liaison aux protéines plasmatiques (98-99%).
  • Métabolisme:
  • Le raloxifène subit un important métabolisme en glucuroconjugués lors du premier passage raloxifène-4′-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-4′,6-glucuronide.
  • Aucun autre métabolite n’a été mis en évidence.
  • Le raloxifène comprend moins de 1% des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués.
  • Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
  • Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples.
  • L’augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle à l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC).
  • Excrétion:
  • La majorité d’une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fécès, moins de 6% étant excrétés dans l’urine.

Structure chimique

DCF : = RALOXIFENE

DCI : RALOXIFENE

CAS number : 84449-90-1

C28 H27 N O4 S

PM 473.59

[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)= ethoxy]phenyl]methanone

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