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Dextropropoxyphène : le point sur cet antalgique de palier 2

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Extraits du Bul­le­tin d’in­for­ma­tion de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Toulouse
JL Mon­tas­truc
 

Com­mu­ni­qué Bip 31
(http://www.bip31.fr/ – 21 juillet 2010)

Par déci­sion du 14 juin 2010, la Com­mis­sion Euro­péenne (CE) a confir­mé l’a­vis défa­vo­rable de l’A­gence euro­péenne des médi­ca­ments (EMA) au main­tien sur le mar­ché des médi­ca­ments conte­nant du dex­tro­pro­poxy­phène (DXP). En France, le retrait des auto­ri­sa­tions de mise sur le mar­ché (AMM) des médi­ca­ments conte­nant du DXP devra inter­ve­nir dans un délai maxi­mum de 15 mois. Au-delà de ce délai, les spé­cia­li­tés conte­nant du DXP ne seront plus dis­po­nibles en France.

NB NB NB
Le Dian­tal­vic comme tous les autres antal­giques conte­nant du dextropropoxyphène
sont reti­rés du com­merce à par­tir du 1er mars 2011


L’EMA avait en effet consi­dé­ré que les preuves d’ef­fi­ca­ci­té thé­ra­peu­tique du DXP seul, ain­si que les preuves de la supé­rio­ri­té de l’as­so­cia­tion para­cé­ta­mol-DXP par rap­port au para­cé­ta­mol seul, étaient insuf­fi­santes au regard du risque de décès en cas de sur­do­sage acci­den­tel ou volontaire.

Dans l’at­tente du retrait, l’Aff­saps rap­pelle aux pro­fes­sion­nels de santé :
– qu’ils ne doivent plus pres­crire de médi­ca­ments conte­nant du DXP à de nou­veaux patients ;
– qu’il est néces­saire de recon­si­dé­rer la prise en charge antal­gique des patients actuel­le­ment trai­tés par DXP.

Afin d’ai­der les méde­cins à déter­mi­ner la solu­tion alter­na­tive thé­ra­peu­tique la plus adap­tée à leur patient, l’Af­ssaps a mis en place un groupe d’ex­perts char­gé d’é­mettre de nou­velles recom­man­da­tions sur la prise en charge de la dou­leur dans ce nou­veau contexte.
Ces recom­man­da­tions seront dis­po­nibles à l’au­tomne 2010.

Vous trou­ve­rez plus d’in­for­ma­tions sur le site www.bip31.fr et sur le site www.afssaps.sante.fr.
N’ou­bliez pas par ailleurs de décla­rer au Centre Midi-Pyré­nées de Phar­ma­co­Vi­gi­lance, de Phar­ma­coE­pi­dé­mio­lo­gie et d’In­for­ma­tion sur le médi­ca­ment les effets indé­si­rables « graves » ou encore « inat­ten­dus » : ceci nous per­met­tra d’ap­pro­fon­dir chaque jour, avec vous, pour nos malades, le rap­port bénéfice/risque des médicaments.


Rap­pel

A la suite de ques­tions de beau­coup d¹entre vous, nous pro­po­sons une mise au point actua­li­sée de phar­ma­co­lo­gie cli­nique du dex­tro­pro­poxy­phène. Cet antal­gique opia­cé (du palier 2 de la clas­si­fi­ca­tion de l¹OMS) est dis­po­nible en asso­cia­tion avec le para­cé­ta­mol dans Dian­tal­vic°, Dial­gi­rex° Gé, Algo­ced° Gé, Dex­tro­pro­poxy­phène-para­cé­ta­mol MSD°, Di-Dol­ko° Gé, Dia­dup­san° Gé, Dioal­go° Gé. Cette même asso­cia­tion est aus­si pré­sen­tée avec de la caféïne (inutile et illo­gique) sous le nom de Pro­po­fan°. Plu­sieurs aspects méritent d¹être rappelés :

  1. Le dex­tro­pro­poxy­phène est un opia­cé, de struc­ture chi­mique proche de la métha­done ne déter­mi­nant pas, aux doses usuelles, de phar­ma­co­dé­pen­dance (il est ins­crit sur la liste I). Mais, en cas d¹u­sage pro­lon­gé, on voit fré­quem­ment sur­ve­nir une phar­ma­co­dé­pen­dance, dif­fi­cile à dis­tin­guer des sujets abu­sant des antal­giques. A forte poso­lo­gie, les effets psy­cho­dys­lep­tiques s¹ob­jec­tivent avec le dex­tro­pro­poxy­phène, comme avec tous les opiacés.
  2. Les intoxi­ca­tions (par prise volon­taire ou non) au dex­tro­pro­poxy­phène se carac­té­risent par leur extrême gra­vi­té. On retrouve les signes mor­phi­niques à type de dépres­sion res­pi­ra­toire, troubles de la conscience, myo­sis, col­lap­sus, troubles du rythme car­diaque et toxi­ci­té cen­trale à type de crise comi­tiale. Ces effets du dex­tro­pro­poxy­phène sont for­te­ment poten­tia­li­sés par l¹al­cool et les autres dépres­seurs cen­traux. Aux Etats-Unis d¹A­mé­rique, le dex­tro­pro­poxy­phène est clas­si­que­ment une des causes les plus fré­quentes de mort par sur­do­sage médicamenteux.
  3. La per­ti­nence de l¹as­so­cia­tion para­cé­ta­mol + dex­tro­pro­poxy­phène mérite d¹être dis­cu­tée. Si sur le plan phar­ma­co­dy­na­mique, l¹as­so­cia­tion de deux antal­giques au méca­nisme et au sites d¹ac­tion dif­fé­rent est logique, il n¹en n¹est pas de même de l¹as­pect phar­ma­co­ci­né­tique. Les deux prin­cipes actifs du Dian­tal­vic° (et autres pré­sen­ta­tions) pos­sèdent des demi-vies très dif­fé­rentes : celle du dex­tro­pro­poxy­phène est de 15 heures (et celle de son méta­bo­lite actif le nor­pro­poxy­phène de 23 heures). La demi-vie du para­cé­ta­mol est de 2 heures.
    Une telle asso­cia­tion n¹a donc aucune logique phar­ma­co­lo­gique car elle conduit à un risque d¹ac­cu­mu­la­tion du dex­tro­pro­poxy­phène, un opia­cé en cas de prise pro­lon­gée et répé­tée. Par exemple, au bout de 4 jours, la concen­tra­tion plas­ma­tique de dex­tro­pro­poxy­phène est 5 à 7 fois celle notée après prise unique.
    On doit éga­le­ment rap­pe­ler que l¹ef­fi­ca­ci­té cli­nique antal­gique (en terme de syner­gie de l¹a­nal­gé­sie) de l¹as­so­cia­tion para­cé­ta­mol + dex­tro­pro­poxy­phène est mal éva­luée (à la dif­fé­rence de celle uti­li­sant la codéïne).
  4. On insiste depuis plu­sieurs années sur l¹im­por­tance et la gra­vi­té des effets indé­si­rables du dex­tro­pro­poxy­phène. Ceux-ci sont de plu­sieurs ordres : 
    • Depuis plus de 20 ans, on connaît les ano­rec­tites nécro­santes en cas d¹u­sage pro­lon­gé de sup­po­si­toires conte­nant du dex­tro­pro­poxy­phène. De tels effets indé­si­rables et més­usages peuvent favo­ri­sés par une dépen­dance au dex­tro­pro­poxy­phène. Le trai­te­ment par sup­po­si­toires ne doit donc pas dépas­ser 10 jours.
    • Le dex­tro­pro­poxy­phène déter­mine, par lui-même, des effets indé­si­rables hépa­tiques comme vient de le rap­por­ter, à par­tir de 4 cas fran­çais, le Centre de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Saint-Etienne (Ber­ge­ron et al., Thé­ra­pie, 2002, 57, 464–472). Ces noti­fi­ca­tions fran­çaises s¹a­joutent à près de 30 autres cas inter­na­tio­naux. Les atteintes hépa­tiques, plus fré­quentes chez les sujets âgés et les femmes, peuvent mimer une patho­lo­gie des voies biliaires mais être par­fois plus silen­cieuses, voire asymp­to­ma­tiques. Les exa­mens bio­lo­giques montrent soit une cho­les­tase, soit une cyto­lyse, soit une attente mixte. L¹his­to­lo­gie met en évi­dence une cho­les­tase cen­tro-lobu­laire par­fois à type de cho­lan­gite. L¹é­vo­lu­tion est favo­rable à l¹ar­rêt du médi­ca­ment. Le méca­nisme, encore dis­cu­té, évoque un phé­no­mène immu­no-aller­gique (par liai­son cova­lente du méta­bo­lite réac­tif sur les pro­téïnes hépa­tiques) et un effet dose-dépen­dant. L¹as­so­cia­tion para­cé­ta­mol + dex­tro­pro­poxy­phène s¹a­vère donc dou­ble­ment dan­ge­reuse sur le plan hépa­tique ! (effets indé­si­rables hépa­tiques du para­cé­ta­mol + ceux du dextropropoxyphène).
    • Risque de cépha­lées : par­mi les cépha­lées d¹o­ri­gine médi­ca­men­teuse, le pre­mier rang revient, sans nul doute, aux médi­ca­ments antal­giques. Une enquête du Centre Midi-Pyré­nées de Phar­ma­co­vi­gi­lance en 2001 a mon­tré la pré­sence dans un tiers des obser­va­tions de cépha­lées d¹o­ri­gine médi­ca­men­teuse du dextropropoxyphène.
    • Risque d¹hy­po­gly­cé­mie : au sein des hypo­gly­cé­mies dues aux médi­ca­ments non hypo­gly­cé­miants, le dex­tro­pro­poxy­phène tient une place impor­tante. On a rap­por­té de nom­breuses obser­va­tions d¹hy­po­gly­cé­mie chez des sujets âgés, des insuf­fi­sants rénaux ou encore des toxi­co­manes uti­li­sant des poso­lo­gies éle­vées de dextropropoxyphène.
    • Risque d¹in­te­rac­tions médi­ca­men­teuses avec de nom­breux pro­duits dont en par­ti­cu­lier la car­ba­ma­zé­pine (Tegre­tol°). Cette asso­cia­tion conduit à une aug­men­ta­tion des concen­tra­tions plas­ma­tiques de car­ba­ma­zé­pine avec signes de sur­do­sage (troubles céré­bel­leux, troubles de la conscienceS). Cette inter­ac­tion s¹ex­plique par une inhi­bi­tion du méta­bo­lisme hépa­tique de la car­ba­ma­zé­pine par le dextropropoxyphène.

En défi­ni­tive, l¹en­semble de ces don­nées sou­ligne le mau­vais rap­port bénéfice/danger de l¹as­so­cia­tion para­cé­ta­mol + dex­tro­pro­poxy­phène par rap­port à l¹autre asso­cia­tion du palier II de l¹OMS, para­cé­ta­mol + codéïne, mieux éva­luée en terme d¹ef­fi­ca­ci­té comme de sécurité.

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Atten­tion à l¹association
dex­tro­pro­poxy­fène + paracétamol

Mars 2005

(J.L. Mon­tas­truc)
Ser­vice de Phar­ma­co­lo­gie de la Facul­té de Méde­cine de Toulouse.
/www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr/


L¹A­gence anglaise du Médi­ca­ment (MHRA) a infor­mé de sa déci­sion de pro­cé­der, dans un délai de 6 à 12 mois, au retrait des pro­duits conte­nant l¹as­so­cia­tion para­cé­ta­mol + dex­tro­pro­poxy­phène (DIANTALVIC ° plus autres).

Cette déci­sion s¹ex­plique par l¹i­den­ti­fi­ca­tion au Royaume-Uni d¹in­toxi­ca­tions graves, volon­taires ou acci­den­telles condui­sant chaque année à plus de 300 décès Outre-Manche consé­cu­ti­ve­ment à l¹u­ti­li­sa­tion de tels pro­duits à des doses non recommandées.

En atten­dant les déci­sions de l¹A­gence fran­çaise (AFSSAPS), rap­pe­lons que ce médi­ca­ment fait cou­rir par ailleurs le risque de phar­ma­co­dé­pen­dance (par suite de l¹exis­tence de deux com­po­sants aux demi-vies dif­fé­rentes), d¹hé­pa­tite (au para­cé­ta­mol mais aus­si au dex­tro­pro­poxy­phène), d¹hy­po­gly­cé­mie, d¹a­no­rec­tite nécro­sante (avec la forme suppositoire).

Cette asso­cia­tion est éga­le­ment la pre­mière retrou­vée dans la plu­part des enquêtes sur les cépha­lées d¹o­ri­gine médicamenteuse.

Cette asso­cia­tion illo­gique et dan­ge­reuse doit donc être très avan­ta­geu­se­ment rem­pla­cée par l¹as­so­cia­tion de para­cé­ta­mol plus codéïne, bien éva­luée sur le plan antal­gique et fai­sant cou­rir de risques.

Si vous sou­hai­tez rece­voir le BIP par cour­rier élec­tro­nique, mer­ci de contac­ter bontemps@cict.fr .

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