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Excipients et Génériques

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Par aimable autorisation

Comme le sou­lignent les dif­fé­rentes cam­pagnes d’in­for­ma­tion de l’As­su­rance Mala­die, les médi­ca­ments géné­riques sont fabri­qués avec le même prin­cipe actif que le médi­ca­ment ori­gi­nal. C’est indi­cu­ta­ble­ment vrai mais rien n’est dit sur les sub­stances – c’est à dire les exci­pients – qui dans la fabri­ca­tion du com­pri­mé ou de la gélule accom­pagnent ce prin­cipe actif.… et c’est là une source non négli­geable de problèmes.

Les for­mules des géné­riques, médi­ca­ments for­més à par­tir de prin­cipes actifs dont l’ex­clu­si­vi­té bre­vet est tom­bée dans le domaine public, ne sont pas iden­tiques aux médi­ca­ments pro­to­types. Les règles d’i­den­ti­té du prin­cipe actif sont strictes, mais il semble être lais­sé une assez grande lati­tude aux indus­triels pour la com­po­si­tion finale de ces remèdes et aucun test cli­nique sup­plé­men­taire n’est deman­dé pour véri­fier qu’ils ont exac­te­ment les mêmes pro­prié­tés thérapeutiques.

Le médi­ca­ment étu­dié dans les essais cli­niques est consti­tué d’une part d’un prin­cipe actif (la sub­stance que l’on veut étu­dier) et de sub­stances d’emballage (exci­pients) qui vont confé­rer à la drogue finale des qua­li­tés de sta­bi­li­té, forme, dis­so­lu­tion, ciblage, goût, cou­leur, esthé­tique, etc. Ces sub­stances iden­ti­fiées dans les for­mules dans leur ordre pon­dé­ral sont extrê­me­ment variées et les quan­ti­tés mises en jeu émi­nem­ment variables elles aus­si (quoique de façon incon­nue pour la plu­part des inté­res­sés : phar­ma­ciens déli­vreurs et méde­cins prescripteurs).

Les exci­pients par­ti­cipent plei­ne­ment au mode d’ac­tion du médi­ca­ment. Sans exci­pient, pas de médi­ca­ment. L’art de la mise en forme médi­ca­men­teuse, c’est la galénique .

Les exci­pients sont donc des sub­stances asso­ciées étroi­te­ment aux prin­cipes actifs des médi­ca­ments qui :

  • devraient avoir une inno­cui­té par­faite, en tout cas dans la gamme des concen­tra­tions uti­li­sées en galénique.
    Celles-ci ne devraient pas débou­cher sur une quel­conque toxi­ci­té. En fait un cer­tain nombre d’ex­ci­pients sont répu­tés à effet notoire dû sou­vent à des phé­no­mènes aller­giques ou des into­lé­rances indi­vi­duelles (insuf­fi­sance enzy­ma­tique par exemple) ;
  • sta­bi­lisent un prin­cipe actif (conser­va­tion) ;
  • le solu­bi­lisent (par ex.. sub­stance hydro­phobe dans une huile ou une émulsion) ;
  • per­mettent une dis­so­lu­tion cor­recte et ciblée (par exemple dans un verre, dans l’es­to­mac ou plus avant dans le tube digestif) ;
  • lui donnent une forme (gélule, sup­po­si­toire, gel, gouttes, liquide, etc.) en rap­port avec le mode d’ad­mi­nis­tra­tion (per os, IV, IM, injec­table, trans­cu­ta­né, etc.) ;
  • peuvent lui don­ner une sapi­di­té néces­saire, quand le goût du prin­cipe actif est “extrême”, ou pour une appli­ca­tion pédiatrique ;
  • per­mettent le ciblage ;
  • modi­fient la bio­dis­po­ni­bi­li­té, la demi-vie ;
  • etc.

Dans les essais cli­niques en double aveugle contre pla­ce­bo, le véri­table contrôle-pla­ce­bo devrait être l’ex­ci­pient du prin­cipe actif ; mais en l’ab­sence de publi­ca­tion de ces com­po­si­tions dans les essais cli­niques, cette iden­ti­té est pure­ment conjec­tu­relle. Sauf excep­tion, le pla­ce­bo n’est pas  » rien « . Il est impor­tant que la drogue et son “fan­tôme” aient le même aspect, le même goût, la même forme, etc. (ce qui ne va pas sans pro­blème par­fois) pour évi­ter que les patients ou le per­son­nel soi­gnant ne cassent le code de la plus évi­dente des façons.

Les contrôles d’in­no­cui­té des médi­ca­ments sont habi­tuel­le­ment faits sur des popu­la­tions d’a­dultes jeunes et en bonne santé.

Ceci est un biais consi­dé­rable quand la popu­la­tion-cible des nou­velles molé­cules repré­sente des per­sonnes âgées ou très débilitées.
Il n’y a pas de doute que les contrôles d’i­nac­ti­vi­té des exci­pients l’ont été dans les mêmes cir­cons­tances, Et si le recul his­to­rique est habi­tuel­le­ment cen­sé nous don­ner des cer­ti­tudes confor­tées, la publi­ca­tion rela­ti­ve­ment récente des exci­pients à effet notoire doit nous inci­ter à la plus extrême réserve.
Une liste des exci­pients à effet notoire (38 caté­go­ries) est en exergue au début de chaque VIDAL. Comme indi­qué, leur pré­sence peut néces­si­ter des pré­cau­tions d’emploi pour cer­taines caté­go­ries de patients.

  • Acide borique et sels Huile de soja et ses dérivés
  • Acide ben­zoïque et ben­zoate Huile de sésame
  • Alcool ben­zy­lique Lactose
  • Acide sor­bique et sels Lanoline
  • Ami­don de blé Mal­ti­tol (sirop de)
  • Aspar­tam Mannitol
  • Bro­no­pol Paraformaldéhyde
  • Butyl­Hy­droxy­Ani­sole (BHA) Para­hy­droxyn­ben­zoates et leurs sels
  • Butyl­Hy­droxy­To­luène (BHT) Poly­Ethy­lè­ne­Gly­col (Macro­gol)
  • Chlo­rure de Ben­zal­ko­nium Phénylalanine
  • Com­po­sés orga­no­mer­cu­riels Potassium
  • Étha­nol Pro­py­lè­ne­gly­col, sels et esters
  • For­mal­dé­hyde Saccharose
  • Fruc­tose Sodium
  • Galac­tose Sorbitol
  • Glu­cose Sucre inverti
  • Gly­cé­rol Sul­fites (méta­bi­sul­fites)
  • Huile d’a­ra­chide Tartrazine
  • Huile de ricin et ses déri­vés Xylitol

A l’é­vi­dence, de nom­breuses spé­cia­li­tés contiennent de tels excipients1 . En toute cohé­rence, quand ils sont pré­sents dans un médi­ca­ment, les quan­ti­tés de ces exci­pients devraient être noti­fiées. Cela est trop rare­ment le cas. Si des phé­no­mènes aller­giques peuvent se déclen­cher pour des doses très faibles, tous les effets notables ne relèvent pas de ce type de méca­nisme. Les indi­ca­tion du VIDAL sont aus­si trop suc­cinctes. Qui sait que les méta­bi­sul­fites cor­res­pondent à E220–> E228 ou que E110 [Orange Jaune oran­gé] et E124 [Rouge coche­nille A] sont des déri­vés de la tartrazine ?

Cer­tains exci­pients ont la par­ti­cu­la­ri­té d’être aus­si consi­dé­ré comme des prin­cipes actifs, selon les spé­cia­li­tés dans les­quelles elles sont présentes.

Quelques exemples :

  • la silice col­loï­dale fait par­tie de la liste des exci­pients de plu­sieurs cen­taines de spé­cia­li­tés dans le VIDAL et est consi­dé­ré comme prin­cipe actif (avec la cel­lu­lose et la pec­tine) dans GÉLOPECTOSE (poudre orale anti-reflux oeso­pha­gien) et comme unique prin­cipe actif dans DISSOLVUROL (trai­te­ment de ter­rain en par­ti­cu­lier dans les rhu­ma­tismes inflammatoires)
  • L’a­cide ascor­bique, que nul ne pré­sente plus, fait par­tie de dizaines de spé­cia­li­tés comme prin­cipe actif essen­tiel ou par­ta­gé et fait par­tie de la liste des exci­pients dans le TARDYFÉRON (trai­te­ment par le fer des carences mar­tiales) ou le TESLASCAN (pro­duit de contraste pour la RMN).
  • L’hy­droxyde d’a­lu­mi­nium est un prin­cipe actif dans les pan­se­ments gas­triques et un exci­pient dans les vaccins.

Tout ceci montre à l’é­vi­dence que la dis­tinc­tion entre actif et non-actif (exci­pient) est très rela­tive par­fois et que l’é­qua­tion  » pla­ce­bo (exci­pients) = inerte ou inac­tif  » est abusive.

Modi­fi­ca­tion des for­mules par les industriels

Chaque méde­cin ou phar­ma­cien, s’il est atten­tif aux exci­pients des médi­ca­ments qu’il pres­crit ou délivre, peut s’a­per­ce­voir en com­pa­rant des VIDAL mil­lé­si­més que d’une année sur l’autre les for­mules des exci­pients peuvent varier en com­po­si­tion. Cela peut répondre à des exi­gences régle­men­taires, de pro­cé­dés de fabri­ca­tion, de dis­po­ni­bi­li­té d’in­gré­dients, etc.
Une nou­velle pro­cé­dure d’A.M.M. n’est habi­tuel­le­ment pas enga­gée pour de telles modi­fi­ca­tions sup­po­sées mineures.

La modi­fi­cia­tion de la com­po­si­tion des exci­pients peut avoir des consé­quences graves : Uro­si­phon ® et Pilo­su­ry l® ont été reti­rés récem­ment du mar­ché suite à des acci­dents dont cer­tains mor­tels dûs à l’é­ther mono­éthy­lé­nique dié­thyl­gly­col qui n’exis­tait pas dans la for­mule historique.

Équi­va­lence des génériques

Les for­mules des géné­riques, médi­ca­ments for­més à par­tir de prin­cipes actifs dont l’ex­clu­si­vi­té bre­vet est tom­bée dans le domaine public, ne sont pas iden­tiques aux médi­ca­ments pro­to­types. Les règles d’i­den­ti­té du prin­cipe actif sont strictes, mais il semble être lais­sé une assez grande lati­tude aux indus­triels pour la com­po­si­tion finale de ces remèdes et aucun test cli­nique sup­plé­men­taire n’est deman­dé pour véri­fier qu’ils ont exac­te­ment les mêmes pro­prié­tés thérapeutiques.

« Le pro­blème des exci­pients à effet notoire dans les médi­ca­ments » par le Doc­teur Yves ADENIS-LAMARRE, sur www.medito.com, le 15 Mars 2000.

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