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PARADIGM-HF

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l’association val­sar­tan-népri­ly­sine dans l’IC

PARADIGM-HF démontre très clai­re­ment la supé­rio­ri­té du nou­vel agent LCZ696, asso­cia­tion d’un inhi­bi­teur de la népri­ly­sine et du val­sar­tan, sur l’un des trai­te­ments de réfé­rence de l’insuffisance car­diaque chro­nique à frac­tion d’éjection réduite : l’énalapril (IEC)..

Le LCZ696 asso­cie un inhi­bi­teur de la népri­ly­sine, main­te­nant déno­mé sacu­bi­tril, au val­sar­tan. Dans l’étude PARADIGM-HF , menée chez 8400 insuf­fi­sants car­diaques (NYHA II-IV) et pré­sen­tée fin août au congrès de l’European Socie­ty of Car­dio­lo­gy 2014 , l’association s’était mon­trée capable de réduire de 20% le risque de mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire et d’hospitalisation pour insuf­fi­sance car­diaque par rap­port à l’énalapril. La baisse de la mor­ta­li­té CV était éga­le­ment de 20%, et la baisse de mor­ta­li­té géné­rale, de 16%. Enfin, ces béné­fices étaient par obser­vés dans tous les sous-groupes étu­diés, notam­ment ceux com­por­tant les car­dio­pa­thies isché­miques et non isché­miques. Compte tenu de ces résul­tats, l’étude PARADIGM-HF avait d’ailleurs été inter­rom­pue pré­ma­tu­ré­ment, après 27 mois de suivi.

Le LCZ696 apporte un béné­fice sup­plé­men­taire à la fois sur le risque de décès car­dio­vas­cu­laires ou d’hospitalisation pour insuf­fi­sance car­diaque mais aus­si sur le risque de mor­ta­li­té toutes causes, sur les symp­tômes et sur le han­di­cap asso­ciés à l’insuffisance cardiaque.

La mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire abais­sée de 20 % par rap­port au groupe rece­vant l’énalapril

L’essai mul­ti­cen­trique en double aveugle a ran­do­mi­sé 8436 patients pré­sen­tant une insuf­fi­sance car­diaque de classe II, III ou IV avec une frac­tion d’é­jec­tion réduite (FE = 35–40%) pour rece­voir soit du LCZ696 à la dose de 200 mg deux fois par jour, soit de l’énalapril à la dose de 10 mg deux fois par jour en com­plé­ment des thé­ra­peu­tiques clas­siques (bêta­blo­quants, anta­go­nistes du récep­teur minéralocorticoïde…).

Les cher­cheurs attri­buent les bons résul­tats du LCZ696 à son double méca­nisme d’ac­tion : l’in­hi­bi­tion du récep­teur de l’an­gio­ten­sine, d’une part, et de la népri­ly­sine (ou endo­pep­ti­dase neutre), d’autre part. Cette der­nière inhi­bi­tion induit une aug­men­ta­tion des concen­tra­tions des pep­tides natriu­ré­tiques, de la sub­stance P, de l’a­dré­no­me­dul­line, de la gua­no­sine 3’5′ mono­phos­phate cyclique, du pep­tide relié au gène cal­ci­to­nine et de la bra­dy­ki­nine ce qui sti­mule la diu­rèse, la natriu­rèse, la vaso­di­la­ta­tion, inhibe le sys­tème rénine-angio­ten­sine, aurait un effet anti­pro­li­fé­ra­tif et antihypertrophique.

En tout, 711 patients (17%) du groupe LCZ696 et 835 patients (19,8%) du groupe éna­la­pril étaient décé­dés (RR=0,84 ; IC 95% 0,76 à 0,93 ; p<0,001). Et, par­mi eux, 558 (13,3%) et 693 (16,5%), res­pec­ti­ve­ment, étaient décé­dés de cause car­dio­vas­cu­laire, soit une baisse de 20% de la mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire pour le groupe LCZ696 vs le groupe éna­la­pril (RR=0,80 ; IC 95% 0,71 à 0,89 ; p<0,001). Ce béné­fice a été obser­vé dans tous les sous-groupes étudiés

Une bonne tolérance

Glo­ba­le­ment, les sor­ties d’étude en rai­son de la mau­vaise tolé­rance des trai­te­ments étaient moindre dans le groupe LCZ696 que dans le groupe éna­la­pril (10,7% vs 12,3%, p=0,03).
Concer­nant les effets secon­daires, le groupe LCZ696 a pré­sen­té plus d’hypotensions (14% vs 9,2%, p<0,001) sans aug­men­ter le taux de sor­ties d’étude et plus d’angio-oedèmes non graves (19 vs 10 patients) mais, moins d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie et de toux que le groupe énalapril.

« Le LCZ696 a été spé­cia­le­ment conçu pour mini­mi­ser le risque d’angio-oedèmes sévères en asso­ciant l’inhibiteur de la népri­ly­sine (AHU377) avec l’ARA 2, val­sar­tan », a expli­qué le Pr Packer.

Le LCZ696 va-t-il rem­pla­cer les trai­te­ments par IEC et ARA 2 ?

Pour le Pr Packer, la réponse est claire : le fait que le LCZ696 dimi­nue encore la mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire de 20% par rap­port aux IEC sug­gère for­te­ment qu’il devrait rem­pla­cer les IEC et les ARA 2 dans la prise en charge de l’insuffisance car­diaque chro­nique. « Il y a un ration­nel à uti­li­ser le LCZ696, non seule­ment chez les patients atteints d’une insuf­fi­sance car­diaque chro­nique sévère, mais aus­si, chez les patients moins atteints car il ralen­tit l’évolution de la maladie
la ques­tion du coût, du moins aux Etats-Unis, inter­vien­dra, elle aus­si, pro­ba­ble­ment dans la déci­sion de faire aban­don­ner des trai­te­ments par IEC ou ARA 2 bien tolé­rés par les patients pour un trai­te­ment qui sera pro­ba­ble­ment bien plus onéreux.

L’es­sai PARADIGM-HF a été finan­cé par les labo­ra­toires Novar­tis. Le Dr Packer a des liens d’in­té­rêts avec AMAG, Amgen, Bio­Con­trol, Car­dio­Ki­ne­tix, Car­dio­MEMS, Car­dio­ren­tis, Daii­chi, Jans­sen, Novar­tis et Sano­fi. Les liens d’in­té­rêts des autres auteurs sont dis­po­nibles dans la publication.

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