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ANGIOGENÈSE : PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES POUR LES CANCERS ET AUTRES PATHOLOGIES

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Pour que l’organisme humain soit ali­men­té en sang, oxy­gène et en nutri­ments, il a besoin d’un réseau vas­cu­laire. L’un des méca­nismes inter­ve­nant dans le déve­lop­pe­ment de ces artères est l’angiogenèse. Elle est défi­nie comme étant la for­ma­tion de nou­veaux vais­seaux à par­tir d’un réseau vas­cu­laire déjà existant.

Il s’agit d’un phé­no­mène qui n’intervient pas à l’âge adulte, sauf en cas de gros­sesse, durant un pro­ces­sus de cica­tri­sa­tion ou lors du cycle mens­truel. L’angiogenèse inter­vient aus­si dans la pro­gres­sion de nom­breuses mala­dies graves. Dans ce contexte patho­lo­gique, il s’avère que le méca­nisme pos­sède des failles qui peuvent être employées pour un véri­table trai­te­ment de can­cers, tumeurs et affec­tions auto-immunes. Voi­ci donc les décou­vertes faites dans ce cadre.

ANGIOGENÈSE TUMORALE : Physiopathologie

L’angiogenèse est impli­quée dans le déve­lop­pe­ment de nom­breuses patho­lo­gies. Il s’agit par exemple de maladies :

  • Cuta­nées comme le psoriasis ;
  • Arti­cu­laires comme l’ostéomyélite et l’arthrite ;
  • Pul­mo­naires telles que l’asthme ;
  • Ner­veuses comme la mala­die d’Alzheimer.

Pour toutes ces patho­lo­gies concer­nées, le méca­nisme de crois­sance du germe est le même. Tou­te­fois, il dif­fère de ce qui pro­duit lors d’une angio­ge­nèse normale.

En effet, dans ce contexte, la sta­bi­li­té du réseau vas­cu­laire est assu­rée par un équi­libre entre des fac­teurs anti-angio­gènes et pro-angio­gènes. Celui-ci est rom­pu en pré­sence d’une affec­tion. On parle alors de switch angiogénique.

Le mécanisme de l’angiogenèse tumorale

La com­mu­ta­tion angio­gé­nique éga­le­ment qua­li­fiée de switch angio­gé­nique consti­tue le point de départ d’une angio­ge­nèse tumo­rale. C’est ce méca­nisme qui va favo­ri­ser le déve­lop­pe­ment d’une tumeur.

En effet, lorsqu’une tumeur sur­vient, elle reçoit les nutri­ments et l’oxygène grâce aux artères nor­males pré­sentes dans la zone où elle se situe, et ce, tant qu’elle n’a pas dépas­sé le dia­mètre de 2 mm. Cela signi­fie donc que si la tumeur doit se déve­lop­per au-delà de cette taille, elle va devoir mettre en place son propre réseau vas­cu­laire.

C’est à par­tir de cet ins­tant que l’angiogenèse tumo­rale est néces­saire. Celle-ci est certes pro­vo­quée par le switch angio­gé­nique. Il faut pré­ci­ser qu’elle est favo­ri­sée par l’effet des cel­lules pro-angio­gé­niques qui contre­ba­lance celui des molé­cules anti-angio­gé­niques. Ces der­nières se retrouvent donc en un nombre plus réduit.

La quan­ti­té des cel­lules pro-angio­gé­ni­qies étant plus éle­vée, ces der­nières sont alors plus aptes à confé­rer le pou­voir aux cel­lules de la tumeur de for­mer un nou­veau réseau vas­cu­laire. Une fois que celui-ci est mis en place, la tumeur est plus faci­le­ment en mesure d’envahir sa zone d’implantation et si pos­sible évo­luer hors de celle-ci.

Angiogenèse perspectives : L’anormalité des vaisseaux tumoraux

Bien que le prin­cipe de néo­vas­cu­la­ri­sa­tion des cel­lules tumo­rales soit iden­tique à celui des cel­lules nor­males, il faut avouer que le réseau vas­cu­laire obte­nu dans le pre­mier cas est tota­le­ment dif­fé­rent. En effet, dans le cas d’une angio­ge­nèse tumo­rale, les nou­veaux vais­seaux créés pos­sèdent des carac­té­ris­tiques anor­males. Celles-ci se tra­duisent notam­ment par une :

  • Dis­con­ti­nui­té, une irré­gu­la­ri­té voire une absence de la mem­brane basale ;
  • Inéga­li­té du dia­mètre vasculaire ;
  • Fai­blesse du débit san­guin ;
  • Irré­gu­la­ri­té des arborisations ;
  • Mau­vaise orga­ni­sa­tion du réseau for­mé par les péricytes ;
  • Anor­ma­li­té ou absence des vais­seaux lymphatiques ;
  • Per­méa­bi­li­té ou fra­gi­li­té des vais­seaux ;
  • Mau­vaise régu­la­tion de la pres­sion au sein des vaisseaux.

Outre cela, les cel­lules endo­thé­liales de ces tumeurs sont constam­ment en train de se renou­ve­ler et leur den­si­té vas­cu­laire est faible.

Quelles sont les possibilités thérapeutiques ?

Le réseau vas­cu­laire d’une tumeur est de mau­vaise qua­li­té. Cet état ne l’empêche pas d’approvisionner la tumeur en nutri­ments et en oxy­gène. Tou­te­fois, ce qui réjouit, c’est que cette struc­ture anor­male consti­tue une piste déjà en explo­ra­tion pour la décou­verte de stra­té­gies thé­ra­peu­tiques fiables. Ces pers­pec­tives sont au nombre de trois.

L’inhibition de la croissance des néovaisseaux

Compte tenu du fait que la crois­sance d’une tumeur repose essen­tiel­le­ment sur celle de ses vais­seaux, des recherches ont per­mis de décou­vrir que la pro­li­fé­ra­tion de la tumeur peut être empê­chée en inhi­bant ce déve­lop­pe­ment. Cela sera tout sim­ple­ment pos­sible grâce aux anti-angio­gé­niques dont le rôle va consis­ter à s’attaquer au VEGF.

Pour infor­ma­tion, c’est grâce à la sécré­tion de cet agent que le réseau vas­cu­laire tumo­ral par­vient à sur­vivre mal­gré son état dégra­dé. Si la pro­duc­tion du VEGF subit donc un dys­fonc­tion­ne­ment, il devien­dra dif­fi­cile aux cel­lules tumo­rales de conti­nuer à se proliférer.

Les résul­tats de cette piste res­tent une garan­tie, car contrai­re­ment aux pro­duits anti-VEGF comme le béva­cu­zi­mab (qui ont une effi­ca­ci­té rela­tive), les anti-angio­gé­niques vont exclu­si­ve­ment cibler le VEGF. D’ailleurs, cette stra­té­gie a déjà été expé­ri­men­tée dans diverses situa­tions et elle a fait l’objet d’une effi­ca­ci­té avé­rée. Il urge alors de mieux l’exploiter.

Les limites de la perspective

Mal­gré sa pos­sible effi­ca­ci­té, la stra­té­gie de l’inhibition de la crois­sance des vais­seaux tumo­raux pos­sède encore beau­coup de secrets, notam­ment en ce qui concerne :

  • Ses effets sur le long terme ;
  • Sa durée de trai­te­ment ;
  • Ses com­bi­nai­sons ;
  • Sa dose ;
  • Son béné­fice réel pour le patient.

De toutes les ques­tions sans réponses qui tournent autour de cette piste de trai­te­ment, celle qui inté­resse le plus a rap­port avec son régime d’administration.

À ce pro­pos, les scien­ti­fiques se demandent si l’efficacité ne serait-elle pas meilleure si l’on sui­vait comme indi­qué par Jain dans son concept sur la fenêtre de nor­ma­li­sa­tion une tech­nique autre que celle qui consiste à admi­nis­trer conco­mi­tam­ment une chi­mio­thé­ra­pie de réfé­rence et un anti-angiogénique.

La destruction des néovaisseaux tumoraux

La seconde approche thé­ra­peu­tique per­met­tant d’interrompre la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules tumo­rales et ain­si trai­ter effi­ca­ce­ment les can­cers est de détruire les nou­veaux vais­seaux tumo­raux. Pour y par­ve­nir, il suf­fit de miser sur l’action des Vas­cu­lar Dis­rup­ting Agents (VDA).

Il s’agit d’un ensemble de deux molé­cules (ana­logues d’Aavonoïdes et agents de liai­son à la tubu­line) qui sont capables de détruire les péri­cytes des vais­seaux et les cel­lules endo­thé­liales immatures.

Par­ti­cu­liè­re­ment, à pro­pos de ces der­nières, les recherches font com­prendre que leur des­truc­tion peut éga­le­ment pro­vo­quer une dégra­da­tion au niveau des cel­lules endo­thé­liales nor­males. Ce qui peut être source de dégâts sur les plans neu­ro­lo­gique et cardiaque.

Les défis de la piste thérapeutique

Des études sont en cours pour éva­luer le fac­teur bénéfice/risque afin de savoir si cette piste des VDA est envi­sa­geable. Garan­tir donc que l’action de cette classe de pro­duits sera bien­tôt une source de trai­te­ment est chose dif­fi­cile à dire, sur­tout qu’il existe de nom­breuses inter­ro­ga­tions autour de cette perspective.

Celles-ci sont de même nature que les ques­tions inter­ve­nues au niveau de l’inhibition du VEGF. De plus, rien n’est encore sûr en ce qui concerne l’efficacité de cette stra­té­gie en mono­thé­ra­pie. Cette incer­ti­tude pro­vient du fait que la des­truc­tion des cel­lules endo­thé­liales tumo­rales par les VDA ne s’effectue qu’au centre de la tumeur.

La cou­ronne du can­cer reste intacte et peut si pos­sible conti­nuer à se déve­lop­per. Avec ce constat, il s’impose d’associer la chi­mio­thé­ra­pie à la tech­nique thé­ra­peu­tique. D’ailleurs, cette com­bi­nai­son a déjà été expé­ri­men­tée et les résul­tats sont prometteurs.

Ici encore, il y a une énigme à résoudre. Les deux trai­te­ments doivent-ils être admi­nis­trés de façon déca­lée ou simul­ta­née ? Cela reste à préciser.

Rendre plus anormaux les néovaisseaux de la tumeur

Il est vrai que mal­gré son mau­vais état, le réseau vas­cu­laire tumo­ral fonc­tionne comme il se doit. Cepen­dant, il s’avère que si la dégra­da­tion de ces artères est plus pous­sée, la tumeur ne sera plus en mesure de pro­gres­ser. C’est le prin­cipe de la troi­sième perspective.

Son objec­tif consiste en réa­li­té à rendre plus anor­maux les néo­vais­seaux tumo­raux. Cela va se faire grâce au blo­cage du D114. Il s’agit d’une pro­téine pro­duite par le VEGF. La décou­verte de cette stra­té­gie est récente et encore en étude.

Les résul­tats des quelques essais cli­niques déjà effec­tués sur des ani­maux et repo­sants sur l’usage d’anticorps anti-D114 consti­tuent une lueur d’espoir. Comme dans les deux autres cas, la piste du blo­cage de D114 sou­lève aus­si un pro­blème. Celui-ci concerne son niveau de tolé­rance par un malade cancéreux.

Par ailleurs, il y a une ques­tion qu’il est impor­tant de poser : laquelle des trois pers­pec­tives est la meilleure ? À cette inter­ro­ga­tion, on peut répondre qu’il n’y a pas de choix à faire. Il faut plu­tôt concen­trer les forces des trois stra­té­gies thé­ra­peu­tiques. Pour plus d’efficacité, il serait mieux de ne pas les admi­nis­trer simultanément.

Angiogenèse perspective : Le ciblage du VEGF comme piste de traitement

ANGIOGENÈSE

Par­mi les dif­fé­rents fac­teurs pro-angio­gé­niques qui déclenchent le switch angio­gé­nique et par consé­quent l’angiogenèse tumo­rale figure le VEGF (Vas­cu­lar Endo­the­lial Growth Fac­tor). Sécré­té par les cel­lules en hypoxie, il s’agit d’un agent mito­gène pré­sent aus­si bien au niveau des cel­lules endo­thé­liales nor­males que pathologiques.

Il appar­tient à une famille de sept poly­pep­tides à savoir le :

  • VEGF‑A encore dénom­mé VEGF ;
  • VEGF‑B ;
  • VEGF‑C ;
  • VEGF‑D ;
  • VEGF‑E ;
  • VEGF‑F ;

Le VEGF n’est pas qu’impliqué dans la nais­sance de l’angiogenèse tumo­rale. Il inter­vient aus­si dans la conti­nui­té de ce méca­nisme. En effet, cet élé­ment angio­gé­nique favorise :

  • La vas­cu­la­ri­sa­tion tumorale ;
  • La pro­li­fé­ra­tion et la sur­vie des cel­lules endothéliales ;
  • La per­méa­bi­li­té du réseau vasculaire

Des méca­nismes secon­daires exigent éga­le­ment la pré­sence du VEGF. Il s’agit de l’apport de cal­cium au sein des vais­seaux, de la matu­ra­tion des cel­lules den­dri­tiques et du chi­mio­tac­tisme des mono­cytes.

VEGF : Quelles sont les pistes thérapeutiques à envisager ?

Si le VEGF consti­tue un élé­ment clé dans la nais­sance et sur­tout la sur­vie des cel­lules tumo­rales, il repré­sente par la même occa­sion un acteur majeur dans le déve­lop­pe­ment des tumeurs. Cette décou­verte est une grande avan­cée pour la com­mu­nau­té médi­cale, car elle consti­tue une porte d’ouverture pour la concep­tion de trai­te­ments contre les cancers.

En réa­li­té, la pers­pec­tive thé­ra­peu­tique à ce niveau repose sur l’inhibition du VEGF ou à défaut sur le blo­cage de l’action des récep­teurs aux­quels il se fixe. Il s’agit donc de conce­voir des anti-VEGF. Actuel­le­ment, des molé­cules de ce genre sont en cours de fabri­ca­tion. Elles pos­sèdent dif­fé­rents pro­cé­dés d’action et se regroupent en cinq types à savoir les :

  • Thé­ra­pies anti-ARN du VEGF ;
  • Inhi­bi­teurs de tyro­sine kinase du récep­teur du VEGF ;
  • Anti­corps mono­clo­naux diri­gés contre le VEGF ;
  • Récep­teurs hybrides cir­cu­lants du VEGF-trap ;
  • Anti­corps mono­clo­naux diri­gés contre les récep­teurs du VEGF.

Par ailleurs, il est néces­saire de com­prendre que les anti-VEGF ne gué­rissent pas le can­cer. Ils ne sont capables que d’empêcher son évo­lu­tion. Pour un objec­tif d’éradication, l’association d’une autre forme de trai­te­ment comme la chi­mio­thé­ra­pie est requise.

Angiogenèse perspective : L’influence de l’hypoxie

Lorsqu’on bouche les ouver­tures d’un vais­seau, l’artère qui se trouve en avant de ce der­nier se retrouve en manque d’oxygène. On parle de stress hypoxique. Ce méca­nisme conduit à la sécré­tion du HIF (Hypoxia Induc­tible Fac­tor). Il s’agit d’un fac­teur de transcription.

Son rôle est de favo­ri­ser la sur­vie des cel­lules en milieu hypoxique. Pour rem­plir cette mis­sion, le fac­teur HIF se fixe au HRE. Cette liai­son entraîne divers méca­nismes phy­siques comme :

  • L’hyperventilation ;
  • La vaso­di­la­ta­tion ;
  • L’accé­lé­ra­tion du rythme car­diaque.

La liai­son entre les deux fac­teurs est aus­si à la base de l’hyperstimulation de plu­sieurs fac­teurs pro-angio­gé­niques dont le VEGF. Pour­tant, cet onco­gène par­ti­cipe énor­mé­ment à la sur­vie des cel­lules tumo­rales. Il est pos­sible d’exploiter cette voie pour le trai­te­ment de cancers.

Le prin­cipe consis­te­ra d’abord à blo­quer le récep­teur du fac­teur HIF, c’est-à-dire le HEF. Ensuite, il fau­dra mettre la région tumo­rale dans une situa­tion hypoxique. Si dans cette condi­tion, les cel­lules can­cé­ri­gènes tirent leur éner­gie de la gly­co­lyse alors que celle-ci se retrouve inhi­bée, elles s’asphyxieront.

Angiogenèse perspectives : les autres pistes thérapeutiques

Par­mi les dif­fé­rentes formes de VEGF, il y a une qui se mani­feste uni­que­ment dans les condi­tions patho­lo­giques. Il s’agit du PIGF. Cette décou­verte est une piste favo­rable pour le trai­te­ment de plu­sieurs affec­tions dans les­quelles l’angiogenèse est impliquée.

En effet, si la patho­lo­gie est pré­sente et que cet agent une fois sécré­té par les cel­lules voit sa concen­tra­tion réduite, cela peut contri­buer à la régres­sion de la tumeur. Outre cela, il est pos­sible d’explorer la stra­té­gie thé­ra­peu­tique rela­tive à la voie Notch/D114.

Lorsque cette der­nière est sti­mu­lée, le réseau vas­cu­laire tumo­ral se nor­ma­lise, favo­ri­sant ain­si le déve­lop­pe­ment de la patho­lo­gie. La tumeur régresse en situa­tion inverse. C’est-à-dire qu’il fau­dra réduire l’action de la voie Notch. Cela va davan­tage dégra­der l’état des vais­seaux tumo­raux ain­si conduire à la mort pro­gres­sive du can­cer.

Un nouveau mode d’administration de la chimiothérapie

Par ailleurs, une autre pers­pec­tive d’angiogenèse connaît déjà un franc suc­cès dans le sou­la­ge­ment du can­cer de sein. Elle consti­tue éga­le­ment une lueur d’espoir dans le trai­te­ment des autres tumeurs méta­sta­tiques. Cette stra­té­gie repose sur le mode d’administration de la chi­mio­thé­ra­pie.

Clas­si­que­ment, pour soi­gner un can­cer, cette tech­nique exige d’admi­nis­trer au patient le dosage le plus éle­vé pos­sible du médi­ca­ment puis d’effectuer par la suite une pause thé­ra­peu­tique. Géné­ra­le­ment, au cours de cette période de latence, la tumeur a ten­dance à se mul­ti­plier, rédui­sant ain­si l’efficacité du traitement.

Avec la nou­velle pers­pec­tive thé­ra­peu­tique en vue, un chan­ge­ment est à venir. Concrè­te­ment, il va plu­tôt s’agir ici d’administrer au patient une faible dose du pro­duit. Cela va se faire de manière conti­nue, mais sur une longue période. Ain­si, il n’y aura pas de temps de latence et la tumeur ne pour­ra donc plus pro­fi­ter de celui-ci pour croître.

 

 

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