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Effets indésirables de la lévofloxacine (Tavanic°) (JL Montastruc)

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L¹effet indésirable le plus fréquemment rapporté correspond à la survenue de tendinites et de ruptures tendineuses (187 cas de tendinopathies dont 47 ruptures tendineuses). On retrouve avec la lévofloxacine les facteurs de risques de tendinopathie connus avec les autres fluoroquinolones : âge (64 % des patients ont plus de 65 ans alors qu¹ils ne représentent que 25 % des prescriptions), corticothérapie associée (y compris inhalée). La présence de ces deux facteurs majore très nettement le risque de tendinite.
Ces tendinopathies n¹apparaissent pas dose-dépendantes. La comparaison avec les autres fluoroquinolones montre des chiffres de notification de tendinopathies avec la lévofloxacine proches de ceux de la péfloxacine (1 cas de tendinopathie pour 2.302 prescriptions sous lévofloxacine et 1 cas pour 2.313 prescriptions de péfloxacine). Le pourcentage de rupture tendineuse par rapport à l¹ensemble des cas semble cependant plus élevé pour la péfloxacine.

La Commission Nationale de Pharmacovigilance a rappelé que les tendinites sous lévofloxacine intéressent plus particulièrement le tendon d¹Achille et peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement. Les tendinopathies sous cette fluoroquinolone peuvent être également bilatérales, touchant préférentiellement les sujets à risque. Il convient d¹adapter la posologie quotidienne chez le sujet âgé en fonction de la clairance à la créatinine.

Les autres effets indésirables correspondent notamment à des réactions d¹hypersensibilité, des réactions cutanées, ou risque de baisse du TP par interaction avec les antivitamines K

Extraits du Bulletin d’information de Pharmacovigilance de Toulouse

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De l¹effet hémorragique des antidépresseurs à l¹effet protecteur dans l¹infarctus du myocarde : un nouvel exemple d¹un effet indésirable devenant désiré (JL Montastruc)

Les données de la notification spontanée aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance ont évoqué le risque hémorragique des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS). Une étude cas-témoin publiée en 1999 a confirmé cette notion en trouvant un risque de saignement trois fois plus élevé chez les consommateurs d¹IRS que chez les non-utilisateurs.
On a cependant discuté ce travail puisque les IRS n¹étaient pas classés en fonction de leur puissance d¹inhibition de la recapture de la sérotonine et qu¹un certain nombre de facteurs confondants (âge, activité physique, comorbiditéŠ) n¹avaient été pris pleinement en compte.

Une étude de cohorte canadienne vient de réexaminer cette question chez les sujets âgés de plus de 65 ans2. Entre 1992 et 1998, 21,3 % des patients de ce groupe d¹âge parmi les 320.000 sujets inclus dans la cohorte reçurent des antidépresseurs. On a dénombré 974 saignements digestifs hauts nécessitant une hospitalisation, soit un taux de 7,3 pour 1000 personnes/années.

Après ajustement sur les facteurs âge ou antécédent hémorragique, le risque de saignement digestif augmente de 10 % environ lors de l¹utilisation des IRS. L¹effet hémorragique s¹avère plus prononcé chez les octogénaires, chez les patients avec antécédents de saignement et se corrèle bien avec l¹inhibition de la recapture de la sérotonine (risque ³ élevé ² pour la paroxétine Deroxat°, la clomipramine Anafranil, la sertraline Zoloft°, la fluoxétine Prozac°, ³ intermédiaire ² pour l¹imipramine Tofranil°, la fluvoxamine Floxyfral°, l¹amitriptyline Laroxyl°, la venlafaxine Effexor° et ³ faible ² pour la désipramine Pertofran°, l¹amoxapine Defanyl°, la doxepine Quitaxon°, la trimipramine Surmontil°, maprotiline Ludiomil°Š).

Les auteurs demandent de tenir compte de ces résultats lors de la prescription d¹antidépresseurs chez les sujets ³ à risque hémorragique ².

Ces données de pharmacovigilance ont rapidement conduit à s¹interroger sur l¹éventuel effet ” protecteur ” des antidépresseurs IRS dans l¹infarctus du myocarde. Les résultats s¹avèrent pour l¹instant contradictoires : une première étude portant sur 653 cas et 2990 témoins a montré une réduction de ce risque de premier infarctus sous IRS [RC = 0,35 (0,18 ­ 0,68)] sans modification sous autres antidépresseurs. Un autre travail de type cas-témoin, conduit sur la banque anglaise de prescription (GPRD) et comprenant 3319 patients ayant souffert d¹un premier infarctus du myocarde entre 1992 et 1997 et plus de 13000 témoins appariés notamment sur le sexe et l¹âge, n¹a pas retrouvé d¹association [RC = 0,9 (IC 95 % : 0,5 ­ 1,8)] entre la prise d¹IRS et la survenue d¹un premier infarctus. A suivre…

Ces exemples illustrent l¹évident intérêt pharmacoépidémiologique d¹évaluer tout effet secondaire de médicament non seulement dans son aspect premier de risque (effet ³ indésirable ²) mais aussi désormais dans ses conséquences bénéfiques potentielles (effet ³ désiré ²).
1.De Abajo et al, BMJ, 1999, 319, 1106-9
2. Van Walraven et al, BMJ, 2001, 323, 1-6
3. Sauer et al, Circulation, 2001, 104, 1894-8

Extraits du Bulletin d’information de Pharmacovigilance de Toulouse

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Médicaments psychoactifs et mort subite. (A Pathak, JM Senard)

La mort subite chez des patients sous neuroleptiques constitue un effet indésirable connu en rapport le plus souvent avec des arythmies ventriculaires.

  • L’allongement sous traitement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme peut être considéré comme un facteur prédictif de la survenue de troubles du rythme graves. Cet allongement augmente le risque de survenue d’arythmies ventriculaires (dont les torsades de pointes).
  • Un autre signe électrocardiographique paraît prédictif de la survenue de mort subite après prise médicamenteuse: le signe de Brugada associant un bloc de branche droit et une élévation du segment ST1. Cette caractéristique électrocardiographique identifie des patients à haut risque de mort subite.

    Rouleau2 rapporte deux cas d’intoxications aux neuroleptiques (phénothiazines) associés à une apparition transitoire du signe de Brugada. A ce jour, cette relation de causalité n’a pu être démontrée qu’avec les antidépresseurs tricyclique (ADT). Pour les neuroleptiques, Buckley3 propose certaines hypothèses dont le bloc des canaux sodiques.

    Ce travail souligne l’effet propre de médicaments psychoactifs sur la repolarisation ventriculaire et permet de rappeler le rôle des interactions médicamenteuses dans la genèse de ce type de trouble rythmique. Ainsi l’association ADT (ou lithium), classes médicamenteuses connus pour allonger l’intervalle QT, avec les neuroleptiques augmente le risque de mort subite par un effet additif.

    L’inhibition du cytochrome P 450 (complexe enzymatique impliqué dans le métabolisme d’un grand nombre de psychoactifs) conduit à une augmentation des taux de neuroleptiques et donc un allongement de l’intervalle QT de manière dose-dépendante (pour l’haloperidol Haldol, la risperidone Risperdal ou l’olanzapine Zyprexa). Certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (fluoxetine Prozac, paroxetine Deroxat) sont également des inhibiteurs de la voie du cytochrome P450. Le jus de pamplemousse aussi, allonge le QT avec certains médicaments. Le jus de pamplemousse inhibe certains cytochromes comme le CYP1A2, 2A6 et 3A4, (enzymes clés dans le métabolisme de nombreux psychoactifs).

    Les prescripteurs doivent garder à l’esprit ces interactions et informer leurs patients. L’association de pychoactifs peut augmenter le risque de survenue de mort subite par action directe sur l’intervalle QT des médicaments pris un à un , mais aussi par un effet additif voire une potentialisation par inhibition de la voie des cytochromes P 450. Attention à ces “détails” , chez des malades souvent polymedicamentés.

    1. Brugada P. JACC 1992,20:1391-6
    2. Rouleau. J Cardiovasc Electrophysiol 2001, 12:61-5
    3. Buckley et al. Drug Safety 2000, 23: 215-28

    Extraits du Bulletin d’information de Pharmacovigilance de Toulouse

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    D’après Prescrire de décembre 2001, c’est connu ! Les neuroleptiques peuvent provoquer des hyperglycémies parfois graves (acidocétose), même chez des patients non diabétiques. Délai médian d’apparition : 5 mois de traitement. Ce n’est pas signalé dans tous les RSP du Vidal, mais ils sont tous concernés.

    Les dernières nouveautés en matière d’AINS focalisent le débat sur les complications digestives des AINS. Prescrire dans sa livraison de décembre 2001 nous rappelle les effets délétères de ces produits sur la pression artérielle. Cette augmentation est surtout sensible chez les hypertendus connus. Avant de majorer un traitement, pensez à arrêter l’autre.

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    Retrait de la Cérivastatine : quelques réflexions après les émotions !
    Pr J.LMontastruc

    Le retrait de l¹inhibiteur de l’HMG CoA-réductase, cérivastatine (Cholstat°, Staltor°) à la suite d’observations de plusieurs cas de rhabdomyolyse rappelle tout d¹abord le fait que le rapport bénéfice/risque d¹un médicament ne peut s¹évaluer que plusieurs années après sa commercialisation (ce qui justifie une pharmacovigilance active).

    Surtout, il permet de discuter la notion d¹effet de classe pharmacologique. En effet, si tous les médicaments d¹une même classe pharmacologique (ici les statines) possèdent globalement les mêmes propriétés pharmacologiques de base (ici l¹inhibition de l¹HMG CoA-réductase), il n¹en n¹est pas de même forcément de même de leur efficacité clinique. Dans le cas des statines, si l¹effet de la simvastatine (Lodales°, Zocor°) ou de la pravastatine (Elisor°, Vasten°) a bien été démontré en terme de morbi-mortalité, il n¹en n¹est pas de même aujourd¹hui des autres statines (atorvastatine Tahor°, cérivastatine ou fluvastatine Fractal°, Lescol°).
    Ainsi, on ne peut que s¹étonner de voir le nombre considérable (500.000) de patients qui auraient été traités en France par cette cérivastatine en l¹absence de démonstration réelle de son intérêt clinique.

    Il faut rappeler que la prescription d¹un médicament doit se faire non pas en fonction de son action sur des critères intermédiaires (c¹est à dire radiologiques ou biologiques, ici le cholestérol) mais sur des critères cliniques pertinents (ici la réduction de la morbi-mortalité). Il faut aussi redire que, contrairement à notre logique intuitive, l’effet d’un médicament sur ces deux types de critères n¹est pas forcément relié (on peut diminuer un paramètre biologique intermédiaire, comme le cholestérol, sans modifier la morbi-mortalité !).

    Ainsi, si les règles de bon usage des statines avaient été respectées, le retrait de la cérivastatine n¹aurait dû concerner qu¹un tout petit nombre de sujets (ceux, rarissimes, intolérants à la simvastatine ou à la pravastatine). L’inquiétude et l¹agitation médiatique auraient été beaucoup moindres.

    Sélectionnons nos prescriptions en fonction des études de pharmacoépidémiologie en nous fondant sur les vraies données, c¹est à dire celles évaluant les effets cliniques concrets, tangibles et médicalement signifiants des médicaments!

    Extraits du Bulletin d’information de Pharmacovigilance de Toulouse

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