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Effets indésirables de la lévofloxacine (Tavanic°) (JL Montastruc)

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L¹ef­fet indé­si­rable le plus fré­quem­ment rap­por­té cor­res­pond à la sur­ve­nue de ten­di­nites et de rup­tures ten­di­neuses (187 cas de ten­di­no­pa­thies dont 47 rup­tures ten­di­neuses). On retrouve avec la lévo­floxa­cine les fac­teurs de risques de ten­di­no­pa­thie connus avec les autres fluo­ro­qui­no­lones : âge (64 % des patients ont plus de 65 ans alors qu¹ils ne repré­sentent que 25 % des pres­crip­tions), cor­ti­co­thé­ra­pie asso­ciée (y com­pris inha­lée). La pré­sence de ces deux fac­teurs majore très net­te­ment le risque de tendinite.
Ces ten­di­no­pa­thies n¹ap­pa­raissent pas dose-dépen­dantes. La com­pa­rai­son avec les autres fluo­ro­qui­no­lones montre des chiffres de noti­fi­ca­tion de ten­di­no­pa­thies avec la lévo­floxa­cine proches de ceux de la péfloxa­cine (1 cas de ten­di­no­pa­thie pour 2.302 pres­crip­tions sous lévo­floxa­cine et 1 cas pour 2.313 pres­crip­tions de péfloxa­cine). Le pour­cen­tage de rup­ture ten­di­neuse par rap­port à l¹en­semble des cas semble cepen­dant plus éle­vé pour la péfloxacine.

La Com­mis­sion Natio­nale de Phar­ma­co­vi­gi­lance a rap­pe­lé que les ten­di­nites sous lévo­floxa­cine inté­ressent plus par­ti­cu­liè­re­ment le ten­don d¹A­chille et peuvent sur­ve­nir dès les pre­mières 48 heures de trai­te­ment. Les ten­di­no­pa­thies sous cette fluo­ro­qui­no­lone peuvent être éga­le­ment bila­té­rales, tou­chant pré­fé­ren­tiel­le­ment les sujets à risque. Il convient d¹a­dap­ter la poso­lo­gie quo­ti­dienne chez le sujet âgé en fonc­tion de la clai­rance à la créatinine.

Les autres effets indé­si­rables cor­res­pondent notam­ment à des réac­tions d¹hy­per­sen­si­bi­li­té, des réac­tions cuta­nées, ou risque de baisse du TP par inter­ac­tion avec les anti­vi­ta­mines K

Extraits du Bul­le­tin d’in­for­ma­tion de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Toulouse

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De l¹ef­fet hémor­ra­gique des anti­dé­pres­seurs à l¹ef­fet pro­tec­teur dans l¹in­farc­tus du myo­carde : un nou­vel exemple d¹un effet indé­si­rable deve­nant dési­ré (JL Montastruc)

Les don­nées de la noti­fi­ca­tion spon­ta­née aux Centres Régio­naux de Phar­ma­co­vi­gi­lance ont évo­qué le risque hémor­ra­gique des anti­dé­pres­seurs inhi­bi­teurs de la recap­ture de la séro­to­nine (IRS). Une étude cas-témoin publiée en 1999 a confir­mé cette notion en trou­vant un risque de sai­gne­ment trois fois plus éle­vé chez les consom­ma­teurs d¹IRS que chez les non-utilisateurs.
On a cepen­dant dis­cu­té ce tra­vail puisque les IRS n¹é­taient pas clas­sés en fonc­tion de leur puis­sance d¹in­hi­bi­tion de la recap­ture de la séro­to­nine et qu¹un cer­tain nombre de fac­teurs confon­dants (âge, acti­vi­té phy­sique, comor­bi­di­téŠ) n¹a­vaient été pris plei­ne­ment en compte.

Une étude de cohorte cana­dienne vient de réexa­mi­ner cette ques­tion chez les sujets âgés de plus de 65 ans2. Entre 1992 et 1998, 21,3 % des patients de ce groupe d¹âge par­mi les 320.000 sujets inclus dans la cohorte reçurent des anti­dé­pres­seurs. On a dénom­bré 974 sai­gne­ments diges­tifs hauts néces­si­tant une hos­pi­ta­li­sa­tion, soit un taux de 7,3 pour 1000 personnes/années.

Après ajus­te­ment sur les fac­teurs âge ou anté­cé­dent hémor­ra­gique, le risque de sai­gne­ment diges­tif aug­mente de 10 % envi­ron lors de l¹u­ti­li­sa­tion des IRS. L¹ef­fet hémor­ra­gique s¹a­vère plus pro­non­cé chez les octo­gé­naires, chez les patients avec anté­cé­dents de sai­gne­ment et se cor­rèle bien avec l¹in­hi­bi­tion de la recap­ture de la séro­to­nine (risque ³ éle­vé ² pour la paroxé­tine Deroxat°, la clo­mi­pra­mine Ana­fra­nil, la ser­tra­line Zoloft°, la fluoxé­tine Pro­zac°, ³ inter­mé­diaire ² pour l¹i­mi­pra­mine Tofra­nil°, la flu­voxa­mine Floxy­fral°, l¹a­mi­trip­ty­line Laroxyl°, la ven­la­faxine Effexor° et ³ faible ² pour la dés­ipra­mine Per­to­fran°, l¹a­moxa­pine Defa­nyl°, la doxe­pine Qui­taxon°, la tri­mi­pra­mine Sur­mon­til°, mapro­ti­line Ludiomil°Š).

Les auteurs demandent de tenir compte de ces résul­tats lors de la pres­crip­tion d¹an­ti­dé­pres­seurs chez les sujets ³ à risque hémor­ra­gique ².

Ces don­nées de phar­ma­co­vi­gi­lance ont rapi­de­ment conduit à s¹in­ter­ro­ger sur l¹é­ven­tuel effet  » pro­tec­teur  » des anti­dé­pres­seurs IRS dans l¹in­farc­tus du myo­carde. Les résul­tats s¹a­vèrent pour l¹ins­tant contra­dic­toires : une pre­mière étude por­tant sur 653 cas et 2990 témoins a mon­tré une réduc­tion de ce risque de pre­mier infarc­tus sous IRS [RC = 0,35 (0,18 ­ 0,68)] sans modi­fi­ca­tion sous autres anti­dé­pres­seurs. Un autre tra­vail de type cas-témoin, conduit sur la banque anglaise de pres­crip­tion (GPRD) et com­pre­nant 3319 patients ayant souf­fert d¹un pre­mier infarc­tus du myo­carde entre 1992 et 1997 et plus de 13000 témoins appa­riés notam­ment sur le sexe et l¹âge, n¹a pas retrou­vé d¹as­so­cia­tion [RC = 0,9 (IC 95 % : 0,5 ­ 1,8)] entre la prise d¹IRS et la sur­ve­nue d¹un pre­mier infarc­tus. A suivre…

Ces exemples illus­trent l¹é­vident inté­rêt phar­ma­co­épi­dé­mio­lo­gique d¹é­va­luer tout effet secon­daire de médi­ca­ment non seule­ment dans son aspect pre­mier de risque (effet ³ indé­si­rable ²) mais aus­si désor­mais dans ses consé­quences béné­fiques poten­tielles (effet ³ dési­ré ²).
1.De Aba­jo et al, BMJ, 1999, 319, 1106–9
2. Van Wal­ra­ven et al, BMJ, 2001, 323, 1–6
3. Sauer et al, Cir­cu­la­tion, 2001, 104, 1894–8

Extraits du Bul­le­tin d’in­for­ma­tion de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Toulouse

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Médi­ca­ments psy­choac­tifs et mort subite. (A Pathak, JM Senard)

La mort subite chez des patients sous neu­ro­lep­tiques consti­tue un effet indé­si­rable connu en rap­port le plus sou­vent avec des aryth­mies ventriculaires.

  • L’al­lon­ge­ment sous trai­te­ment de l’in­ter­valle QT sur l’élec­tro­car­dio­gramme peut être consi­dé­ré comme un fac­teur pré­dic­tif de la sur­ve­nue de troubles du rythme graves. Cet allon­ge­ment aug­mente le risque de sur­ve­nue d’a­ryth­mies ven­tri­cu­laires (dont les tor­sades de pointes).
  • Un autre signe élec­tro­car­dio­gra­phique paraît pré­dic­tif de la sur­ve­nue de mort subite après prise médi­ca­men­teuse : le signe de Bru­ga­da asso­ciant un bloc de branche droit et une élé­va­tion du seg­ment ST1. Cette carac­té­ris­tique élec­tro­car­dio­gra­phique iden­ti­fie des patients à haut risque de mort subite.

    Rouleau2 rap­porte deux cas d’in­toxi­ca­tions aux neu­ro­lep­tiques (phé­no­thia­zines) asso­ciés à une appa­ri­tion tran­si­toire du signe de Bru­ga­da. A ce jour, cette rela­tion de cau­sa­li­té n’a pu être démon­trée qu’a­vec les anti­dé­pres­seurs tri­cy­clique (ADT). Pour les neu­ro­lep­tiques, Buckley3 pro­pose cer­taines hypo­thèses dont le bloc des canaux sodiques.

    Ce tra­vail sou­ligne l’ef­fet propre de médi­ca­ments psy­choac­tifs sur la repo­la­ri­sa­tion ven­tri­cu­laire et per­met de rap­pe­ler le rôle des inter­ac­tions médi­ca­men­teuses dans la genèse de ce type de trouble ryth­mique. Ain­si l’as­so­cia­tion ADT (ou lithium), classes médi­ca­men­teuses connus pour allon­ger l’in­ter­valle QT, avec les neu­ro­lep­tiques aug­mente le risque de mort subite par un effet additif.

    L’in­hi­bi­tion du cyto­chrome P 450 (com­plexe enzy­ma­tique impli­qué dans le méta­bo­lisme d’un grand nombre de psy­choac­tifs) conduit à une aug­men­ta­tion des taux de neu­ro­lep­tiques et donc un allon­ge­ment de l’in­ter­valle QT de manière dose-dépen­dante (pour l’ha­lo­pe­ri­dol Hal­dol, la ris­pe­ri­done Ris­per­dal ou l’o­lan­za­pine Zyprexa). Cer­tains inhi­bi­teurs de la recap­ture de la séro­to­nine (fluoxe­tine Pro­zac, paroxe­tine Deroxat) sont éga­le­ment des inhi­bi­teurs de la voie du cyto­chrome P450. Le jus de pam­ple­mousse aus­si, allonge le QT avec cer­tains médi­ca­ments. Le jus de pam­ple­mousse inhibe cer­tains cyto­chromes comme le CYP1A2, 2A6 et 3A4, (enzymes clés dans le méta­bo­lisme de nom­breux psychoactifs).

    Les pres­crip­teurs doivent gar­der à l’es­prit ces inter­ac­tions et infor­mer leurs patients. L’as­so­cia­tion de pychoac­tifs peut aug­men­ter le risque de sur­ve­nue de mort subite par action directe sur l’in­ter­valle QT des médi­ca­ments pris un à un , mais aus­si par un effet addi­tif voire une poten­tia­li­sa­tion par inhi­bi­tion de la voie des cyto­chromes P 450. Atten­tion à ces « détails » , chez des malades sou­vent polymedicamentés.

    1. Bru­ga­da P. JACC 1992,20:1391–6
    2. Rou­leau. J Car­dio­vasc Elec­tro­phy­siol 2001, 12:61–5
    3. Buck­ley et al. Drug Safe­ty 2000, 23 : 215–28

    Extraits du Bul­le­tin d’in­for­ma­tion de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Toulouse

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    D’a­près Pres­crire de décembre 2001, c’est connu ! Les neu­ro­lep­tiques peuvent pro­vo­quer des hyper­gly­cé­mies par­fois graves (aci­do­cé­tose), même chez des patients non dia­bé­tiques. Délai médian d’ap­pa­ri­tion : 5 mois de trai­te­ment. Ce n’est pas signa­lé dans tous les RSP du Vidal, mais ils sont tous concernés.

    Les der­nières nou­veau­tés en matière d’AINS foca­lisent le débat sur les com­pli­ca­tions diges­tives des AINS. Pres­crire dans sa livrai­son de décembre 2001 nous rap­pelle les effets délé­tères de ces pro­duits sur la pres­sion arté­rielle. Cette aug­men­ta­tion est sur­tout sen­sible chez les hyper­ten­dus connus. Avant de majo­rer un trai­te­ment, pen­sez à arrê­ter l’autre.

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    Retrait de la Céri­vas­ta­tine : quelques réflexions après les émotions !
    Pr J.LMontastruc

    Le retrait de l¹in­hi­bi­teur de l’HMG CoA-réduc­tase, céri­vas­ta­tine (Chol­stat°, Stal­tor°) à la suite d’ob­ser­va­tions de plu­sieurs cas de rhab­do­myo­lyse rap­pelle tout d¹a­bord le fait que le rap­port bénéfice/risque d¹un médi­ca­ment ne peut s¹é­va­luer que plu­sieurs années après sa com­mer­cia­li­sa­tion (ce qui jus­ti­fie une phar­ma­co­vi­gi­lance active).

    Sur­tout, il per­met de dis­cu­ter la notion d¹ef­fet de classe phar­ma­co­lo­gique. En effet, si tous les médi­ca­ments d¹une même classe phar­ma­co­lo­gique (ici les sta­tines) pos­sèdent glo­ba­le­ment les mêmes pro­prié­tés phar­ma­co­lo­giques de base (ici l¹in­hi­bi­tion de l¹HMG CoA-réduc­tase), il n¹en n¹est pas de même for­cé­ment de même de leur effi­ca­ci­té cli­nique. Dans le cas des sta­tines, si l¹ef­fet de la sim­vas­ta­tine (Lodales°, Zocor°) ou de la pra­vas­ta­tine (Eli­sor°, Vas­ten°) a bien été démon­tré en terme de mor­bi-mor­ta­li­té, il n¹en n¹est pas de même aujourd¹­hui des autres sta­tines (ator­vas­ta­tine Tahor°, céri­vas­ta­tine ou flu­vas­ta­tine Frac­tal°, Les­col°).
    Ain­si, on ne peut que s¹é­ton­ner de voir le nombre consi­dé­rable (500.000) de patients qui auraient été trai­tés en France par cette céri­vas­ta­tine en l¹ab­sence de démons­tra­tion réelle de son inté­rêt clinique.

    Il faut rap­pe­ler que la pres­crip­tion d¹un médi­ca­ment doit se faire non pas en fonc­tion de son action sur des cri­tères inter­mé­diaires (c¹est à dire radio­lo­giques ou bio­lo­giques, ici le cho­les­té­rol) mais sur des cri­tères cli­niques per­ti­nents (ici la réduc­tion de la mor­bi-mor­ta­li­té). Il faut aus­si redire que, contrai­re­ment à notre logique intui­tive, l’ef­fet d’un médi­ca­ment sur ces deux types de cri­tères n¹est pas for­cé­ment relié (on peut dimi­nuer un para­mètre bio­lo­gique inter­mé­diaire, comme le cho­les­té­rol, sans modi­fier la morbi-mortalité !).

    Ain­si, si les règles de bon usage des sta­tines avaient été res­pec­tées, le retrait de la céri­vas­ta­tine n¹au­rait dû concer­ner qu¹un tout petit nombre de sujets (ceux, raris­simes, into­lé­rants à la sim­vas­ta­tine ou à la pra­vas­ta­tine). L’in­quié­tude et l¹a­gi­ta­tion média­tique auraient été beau­coup moindres.

    Sélec­tion­nons nos pres­crip­tions en fonc­tion des études de phar­ma­co­épi­dé­mio­lo­gie en nous fon­dant sur les vraies don­nées, c¹est à dire celles éva­luant les effets cli­niques concrets, tan­gibles et médi­ca­le­ment signi­fiants des médicaments !

    Extraits du Bul­le­tin d’in­for­ma­tion de Phar­ma­co­vi­gi­lance de Toulouse

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