La poly­glo­bu­lie de Vaquez est un syn­drome myé­lo­pro­li­fé­ra­tif rare. Chaque année, elle fait entre 10 et 15 vic­times sur 100 000 per­sonnes et peut sur­ve­nir à tout âge. Elle pro­voque d’importantes modi­fi­ca­tions bio­lo­giques et se mani­feste par des symp­tômes mul­tiples et diversifiés.

En milieu cli­nique, son diag­nos­tic repose sur un exa­men cli­nique et des cri­tères diag­nos­tiques spé­ci­fiques. Les moyens thé­ra­peu­tiques uti­li­sés pour sa prise en charge sont mul­tiples. Ils dépendent des étio­lo­gies de la mala­die et reposent le plus sou­vent sur une médication.

Polyglobulie de Vaquez : présentation

La poly­glo­bu­lie de Vaquez est une affec­tion myé­lo­pro­li­fé­ra­tive qu’on désigne aus­si par l’appellation « mala­die de Vaquez ». Il s’agit d’une poly­glo­bu­lie pri­mi­tive carac­té­ri­sée entre autres par une pro­duc­tion exces­sive de glo­bules rouges dans l’organisme. Elle est la consé­quence d’une hyper­pla­sie acquise de la moelle osseuse.

La moelle osseuse cor­res­pond aux tis­sus qui tapissent l’intérieur des os du sque­lette humain. Elle repré­sente le siège de la for­ma­tion des cel­lules du sang, à savoir les glo­bules blancs, les pla­quettes et les glo­bules rouges. Lorsqu’elle fait l’objet d’une hyper­pla­sie, elle prend du volume et il se forme des cel­lules anor­males en son sein. On assiste alors à une alté­ra­tion de ses fonc­tions et une sur­pro­duc­tion spon­ta­née des glo­bules rouges.

Dans l’ordre nor­mal des choses, la syn­thèse des glo­bules rouges dépend de l’érythropoïétine (EPO), un fac­teur de crois­sance hor­mo­nal. Celui-ci connaît au même titre que les glo­bules rouges, une hausse impor­tante dans les poly­glo­bu­lies secon­daires. À l’opposé, dans la mala­die de Vaquez, il ne connaît aucune fluc­tua­tion.

La poly­glo­bu­lie de Vaquez n’est ni conta­gieuse ni héré­di­taire. Elle affecte non pré­fé­ren­tiel­le­ment les hommes et les femmes. Géné­ra­le­ment, elle appa­raît à par­tir de 60 ans même si on note quelques rares cas de poly­glo­bu­lie de Vaquez juvé­nile. La mala­die évo­lue pen­dant plu­sieurs années et peut entraî­ner sur le long terme de sévères com­pli­ca­tions condi­tion­nant le pro­nos­tic vital.

Polyglobulie de Vaquez : clinique

Le tableau cli­nique de la poly­glo­bu­lie de Vaquez est dense et peu spé­ci­fique. Au début de la mala­die, la plu­part des patients pré­sentent une éry­throse cuta­née. Il s’agit d’une colo­ra­tion rouge de la peau pré­do­mi­nant sur cer­taines par­ties du corps. Notam­ment, le visage, les paumes des mains, la bouche et les muqueuses.

Par la suite, il appa­raît des symp­tômes évo­ca­teurs d’une crise d’érythromélalgie. Le patient res­sent une légère sen­sa­tion de brû­lure à l’extrémité des mains et des pieds. Il pré­sente alors une hyper­sen­si­bi­li­té cuta­née et une forte pro­pen­sion aux der­ma­to­pa­thies com­munes. Un léger contact de l’épiderme avec l’eau chaude suf­fit pour induire en cas de poly­glo­bu­lie des déman­geai­sons graves.

Outre les symp­tômes sus­men­tion­nés, la mala­die de Vaquez peut éga­le­ment entraî­ner des mani­fes­ta­tions non spé­ci­fiques comme :

• Les cépha­lées ;
• Les maux de tête ;
• Les ver­tiges,
• Les acou­phènes ;
• Les troubles de vision ;
• Les four­mille­ments au bout des phalanges.

Ces mani­fes­ta­tions découlent géné­ra­le­ment d’une irri­ga­tion impar­faite des organes en oxy­gène pro­vo­quée par un ralen­tis­se­ment cir­cu­la­toire. Beau­coup plus rare­ment, la mala­die de Vaquez se mani­feste par des troubles car­dio­vas­cu­laires mineurs.

Polyglobulie de Vaquez : biologie

Dans la poly­glo­bu­lie de Vaquez, on retrouve sur le plan bio­lo­gique :

• Une poly­glo­bu­lie sévère se tra­dui­sant par un taux d’hématocrite > 60 % et une masse glo­bu­laire > 50 ml/kg ;
• Une throm­bo­cy­tose se tra­dui­sant par un taux de pla­quettes com­pris entre 400 et 1000 G/l ;
• Une myé­lé­mie absente sauf en cas de myé­lo­fi­brose asso­ciée ;
• Une neu­tro­phi­lie se tra­dui­sant par un taux de poly­nu­cléaires neu­tro­philes com­pris entre 15 000 et 30 000/l ;
• Un taux nor­mal ou dimi­nué de fer sérique avec aug­men­ta­tion de sa cap­ta­tion par les cel­lules de la moelle osseuse.

Quel­que­fois, on peut éga­le­ment noter une hyper­leu­co­cy­tose. Par ailleurs, le myé­lo­gramme est inutile et n’apporte sou­vent que des valeurs indi­rectes et incons­tantes. Pour ce fait, on le réa­lise rarement.

Polyglobulie de Vaquez : étiologies

La poly­glo­bu­lie de Vaquez résulte prin­ci­pa­le­ment d’une muta­tion du gène JAK2. Il s’agit d’un gène codant une pro­téine de nom homo­nyme et contri­buant à l’accomplissement de plu­sieurs fonc­tions phy­sio­lo­giques. Voir plus d’informations à son pro­pos dans les rubriques ci-après.

Gène JAK2 : définition

Le gène JAK2 (Janus Kinase 2) est un gène appar­te­nant à la famille des kinases. On l’a décou­vert dans les années 1989 à la suite d’une pro­cé­dure de scree­ning par PCR menée par Wilks AF. Dans l’organisme, son acti­vi­té dépend des récep­teurs de la cyto­kine et de plu­sieurs fac­teurs de crois­sance. On la retrouve avec le JAK1, le JAK3 et le JAK 4, au cœur de plu­sieurs pro­cé­dés phy­sio­lo­giques de signa­li­sa­tion intracellulaire.

Gène JAK2 : structure

Le gène JAK2 com­prend à l’image de tout gène une séquence spé­ci­fique d’ADN (acide désoxy­ri­bo­nu­cléique). On retrouve dans sa struc­ture des bases de nucléo­tides orga­ni­sées par paire. À l’inverse, la pro­téine JAK2 se com­pose exclu­si­ve­ment d’acides ami­nés (1132). Elle pèse 130,7 kDa et on peut y dis­tin­guer plu­sieurs domaines. Il s’agit, essentiellement :

• Du domaine de fixa­tion aux récep­teurs (JH‑7 à JH‑5) ;
• Du domaine pseu­do-SH2 (JH4-JH3) ;
• Du domaine pseu­do­ki­nase (JH‑2) ;
• Du domaine kinase (JH‑1) de phos­pho­ry­la­tion.

La pro­téine JAK2 ne contient ni ADN ni base de nucléo­tides. De même, aucune molé­cule non pro­téique n’entre en ligne de compte dans sa struc­ture.

Gène JAK2 : localisation

On retrouve le gène JAK2 sur le chro­mo­some numé­ro neuf du caryo­type humain. En revanche, la pro­téine JAK2 s’exprime prin­ci­pa­le­ment au niveau cyto­plas­mique. Par consé­quent, on la trouve en quan­ti­té impor­tante dans les cel­lules du sang et la moelle osseuse. Par­fois, on la retrouve éga­le­ment dans une quan­ti­té moindre au niveau des gan­glions lym­pha­tiques.

Gène JAK2 : fonctions physiologiques

Le gène JAK2 code la pro­téine JAK2 qui joue de nom­breux rôles phy­sio­lo­giques dans l’organisme. Pour com­men­cer, par acti­va­tion de la voie du MAP3-Ks, elle assure la pro­li­fé­ra­tion et la matu­ra­tion des cel­lules de l’organisme. Ensuite, par les voies des STAT1 et STAT5 puis des PI3-Ks/AKT, elle assure l’inhibition de l’apoptose et la crois­sance cel­lu­laire. De même, elle aug­mente la vitesse de migra­tion cel­lu­laire en sti­mu­lant les pro­téines du cytosquelette.

Pour finir, elle inter­vient à plu­sieurs niveaux dans les pro­ces­sus de matu­ra­tion des cel­lules myé­loïdes. Il faut noter, par ailleurs, que la pro­téine JAK2 contri­bue éga­le­ment à l’embryogenèse.

Gène JAK2 : mutation

Géné­ra­le­ment en cas de muta­tion, on note une sub­sti­tu­tion du nucléo­tide G de l’ADN du gène JAK2 par un nucléo­tide T.  Les méca­nismes pré­cis à l’origine de cet état de choses ne sont pas entiè­re­ment élu­ci­dés. On sait, tou­te­fois, que ce type de muta­tion ne pré­sente pas un carac­tère héré­di­taire ou familial.

On a éga­le­ment obser­vé que les muta­tions du gène JAK2 n’étaient pas spé­ci­fiques à la mala­die de Vaquez. Elles sont pré­sentes dans la qua­si-tota­li­té des autres syn­dromes myé­lo­pro­li­fé­ra­tifs.

Polyglobulie de Vaquez : facteurs associés

Deux fac­teurs, en par­ti­cu­lier, sont asso­ciés à la sur­ve­nue d’une poly­glo­bu­lie de Vaquez. Il y a l’âge et le sexe. D’après plu­sieurs études, la mala­die de Vaquez touche moins fré­quem­ment les femmes que les hommes. Ceci serait dû au fait que les hommes ont une forte pro­pen­sion aux muta­tions géné­tiques. Les rai­sons pré­cises qui sous-tendent ces dif­fé­rences entre le sexe fémi­nin et mas­cu­lin res­tent, cepen­dant, encore inex­pli­quées.

À l’image du sexe, des résul­tats de plu­sieurs études concor­dantes ont asso­cié la poly­glo­bu­lie de Vaquez à l’âge. En effet, on remarque une pré­do­mi­nance des cas de poly­glo­bu­lies de Vaquez dans les popu­la­tions d’âge supé­rieur à 60.

Ici aus­si, on n’a pu encore iden­ti­fier les rai­sons exactes qui pour­raient jus­ti­fier cet état de choses. On sup­pose, néan­moins, que les modi­fi­ca­tions phy­sio­lo­giques entraî­nées par le vieillis­se­ment joue­raient un rôle majeur dans le déclen­che­ment des poly­glo­bu­lies de Vaquez à l’âge adulte.

Polyglobulie de Vaquez : diagnostic

Le diag­nos­tic de la poly­glo­bu­lie de Vaquez repose sur la véri­fi­ca­tion de cri­tères diag­nos­tiques spé­ci­fiques à par­tir de dif­fé­rents exa­mens médicaux.

Critères diagnostiques de la polyglobulie de Vaquez

D’après l’OMS, les cri­tères diag­nos­tiques majeurs et mineurs de la poly­glo­bu­lie de Vaquez comprennent :

• Un taux d’hémoglobine excé­dant 16 g/dL chez la femme et 16,5 g/dL chez l’homme ;
• Un héma­to­crite excé­dant 48 % chez la femme et 49 % chez l’homme ;
• Une hausse de plus de 25 % du volume glo­bu­laire par rap­port au volume glo­bu­laire normal ;
• Une muta­tion du gène JAK2 ;
• Une hyper­cel­lu­la­ri­té avec pan­myé­lose et pro­li­fé­ra­tion mégacaryocytaire.

Pour confir­mer le diag­nos­tic de la mala­die de Vaquez, il faut impé­ra­ti­ve­ment véri­fier au moins trois de ces cri­tères diag­nos­tiques.

Examens médicaux

Pour véri­fier les cri­tères diag­nos­tiques de la mala­die de Vaquez, on peut réa­li­ser plu­sieurs exa­mens. Il y a principalement :

• L’examen cli­nique ;
• L’hémogramme ;
• La biop­sie médullaire.

En dehors de ces exa­mens, il se peut que le méde­cin réa­lise d’autres exa­mens com­plé­men­taires. Il peut par exemple faire un dosage de la vita­mine B12.

Examen clinique

L’exa­men cli­nique repose sur une obser­va­tion directe du patient. Il est géné­ra­le­ment conduit par un pro­fes­sion­nel de san­té qui recherche les symp­tômes cli­niques évo­ca­teurs de la mala­die de Vaquez. D’ordinaire, il s’étend sur une tren­taine de minutes et fait suite à un inter­ro­ga­toire.

Le but de l’interrogatoire est de faire l’anamnèse de la mala­die. En temps nor­mal, l’examen cli­nique est indo­lore et ne néces­site aucun pré­lè­ve­ment san­guin. Il donne des orien­ta­tions plus spé­ci­fiques pour le reste de la pro­cé­dure diagnostique.

Hémogramme

L’hémogramme qu’on appelle éga­le­ment numé­ra­tion for­mule san­guine per­met de mesu­rer les com­po­sants du sang. Il per­met entre autres de préciser :

• le taux de glo­bules rouges dans le sang ;
• le taux de pla­quettes dans le sang ;
• le taux de glo­bules blancs dans le sang ;
• le taux d’hémoglobine ;
• l’hématocrite.

En géné­ral, on le réa­lise à par­tir d’un échan­tillon de 5 ml de sang vei­neux. Ain­si, il requiert qu’en amont, on fasse un pré­lè­ve­ment san­guin sur le patient. C’est géné­ra­le­ment une équipe com­po­sée de pro­fes­sion­nels d’infirmerie et d’analyses bio­mé­di­cales qui se charge de faire un hémogramme.

Biopsie médullaire

La biop­sie médul­laire est un exa­men com­plexe. Elle per­met d’évaluer le fonc­tion­ne­ment géné­ral de la moelle osseuse et d’apprécier son état géné­ral. À l’opposé des autres exa­mens, elle se fait durant un acte chi­rur­gi­cal et requiert l’intervention d’un chi­rur­gien. Elle repose sur le pré­lè­ve­ment et l’analyse de tis­sus hématopoïétiques.

En géné­ral, pour la pra­ti­quer, on met le patient sous une anes­thé­sie locale. Ensuite, à l’aide de pro­cé­dés de carot­tage et de ponc­tion­ne­ment spé­ci­fiques, on retire de l’os médul­laire quelques tis­sus. Pour finir, on applique de la paraf­fine sur les tis­sus pré­le­vés qu’on détaille en lamelles pour faci­li­ter les ana­lyses. D’habitude, c’est dans un labo­ra­toire d’anatomopathologie que se déroule l’analyse des tis­sus hématopoïétiques.

Polyglobulie de Vaquez : traitement

La sai­gnée consti­tue le trai­te­ment de pre­mière inten­tion de la poly­glo­bu­lie de Vaquez. Elle repose sur le pré­lè­ve­ment par ponc­tion vei­neuse d’une quan­ti­té spé­ci­fique de sang. On la réa­lise dans le but de réduire le nombre de glo­bules rouges pré­sents dans le sang du patient.

Outre la sai­gnée, on admi­nistre éga­le­ment un trai­te­ment à long terme au patient. Celui-ci repose géné­ra­le­ment sur une médi­ca­tion par voie orale. Les prin­ci­paux médi­ca­ments uti­li­sés sont :

• L’hydroxycarbamide qui agit en blo­quant l’activité du gène JAK2. Il consti­tue un trai­te­ment effi­cace pour les per­sonnes très âgées ;
• Le pipo­bro­man qui agit éga­le­ment en blo­quant l’activité du gène JAK2. On l’utilise géné­ra­le­ment en cas d’intolérance ou de résis­tance à l’hydroxycarbamide ;
• Le ruxo­li­ti­nib qui agit en blo­quant l’activité de la pro­téine JAK2 elle-même. On l’utilise en cas d’intolérance ou de résis­tance à l’hydroxycarbamide et le pipobroman.

Dans la poly­glo­bu­lie de Vaquez, le trai­te­ment médi­ca­men­teux accom­pagne le patient à vie. En d’autres termes, aus­si long­temps que le patient vivra, il devra le prendre pour évi­ter de s’exposer à de sévères complications.

Par ailleurs, il faut noter que pour réduire le risque throm­bo­tique, en plus du trai­te­ment au long court, le patient peut prendre un autre médi­ca­ment. L’aspirine, par exemple. Pour finir, il est impé­ra­tif que le patient se fasse suivre par un spé­cia­liste au moins une fois par année.

Polyglobulie de Vaquez : évolution

La poly­glo­bu­lie de Vaquez évo­lue de dif­fé­rentes manières. On note géné­ra­le­ment une nor­ma­li­sa­tion héma­to­lo­gique et cli­nique au bout de 3 mois de trai­te­ments. De même, le pro­nos­tic vital du patient n’est pas affec­té et il peut vivre pen­dant encore 20 années. Il pré­sente ain­si une espé­rance de vie sem­blable à celle des per­sonnes ayant l’âge où on ren­contre com­mu­né­ment la maladie.

Dans cer­tains cas extrêmes, la mala­die de Vaquez peut évo­luer, cepen­dant, vers une splé­no­mé­ga­lie myé­loïde avec myé­lo­fi­brose. Elle peut éga­le­ment entraî­ner une leu­cé­mie aiguë myé­loïde et d’autres com­pli­ca­tions graves. Par exemple, les throm­boses vei­neuses, un syn­drome d’hyperviscosité, une hyper­uri­cé­mie et les troubles de l’hémostase pri­maire.