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TELOMERE ET TELOMERASE

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http://www.larecherche.fr/VIEW/322/03220581.xml.html – 1999
MAJ 2016 (cf infra)

La lon­gueur des télo­mères décide de la durée de vie de nos cel­lules Le temps ronge les extré­mi­tés de nos chro­mo­somes Le vieillis­se­ment cel­lu­laire serait condi­tion­né par une perte pro­gres­sive des extré­mi­tés des chro­mo­somes, les télomères
Long­temps débat­tue, l’hy­po­thèse a enfin été vali­dée. La pos­si­bi­li­té de contrô­ler cette hor­loge télo­mé­rique ouvre la voie vers de nou­veaux trai­te­ments pour les patho­lo­gies liées au grand âge mais la bio­lo­gie des télo­mères inté­resse aus­si la recherche sur le cancer.
A voir éga­le­ment CLONAGE et TELOMERASE La clé du rajeunissement.

Tout est bien qui finit bien, dit-on. En l’oc­cur­rence, le pro­verbe s’ap­plique à un débat qui, depuis plus de dix ans, anime une com­mu­nau­té de bio­lo­gistes : le rac­cour­cis­se­ment des chro­mo­somes joue-t-il un rôle dans le vieillis­se­ment cellulaire ?
La ques­tion remonte à 1986. A cette date, Howard Cooke, cher­cheur au Medi­cal Research Coun­cil à Cam­bridge, mesu­ra pour la pre­mière fois l’ADN pré­sent au niveau des extré­mi­tés des chro­mo­somes humains(1).
Ces extré­mi­tés, appe­lées télo­mères, ont notam­ment pour rôle de sta­bi­li­ser les chro­mo­somes en les empê­chant de fusion­ner entre eux. Exa­mi­nant les bouts de nos chro­mo­somes sexuels, Cooke s’a­per­çut que, curieu­se­ment, ils étaient plus longs dans les cel­lules ger­mi­nales que dans celles des autres tis­sus de l’or­ga­nisme, les cel­lules dites soma­tiques (du grec sôma­ti­kos , du corps).
Il savait, grâce aux tra­vaux de ses pré­dé­ces­seurs, que nos cel­lules subissent au fil de leurs divi­sions une perte pro­gres­sive de l’ADN des télo­mères, à moins que n’in­ter­vienne une enzyme très par­ti­cu­lière, la télo­mé­rase. Cette der­nière, qui venait d’être décou­verte chez un pro­to­zoaire cilié, est capable de com­pen­ser la perte de l’ADN télo­mé­rique en recons­ti­tuant sa séquence
Cooke sug­gé­ra que cette enzyme n’é­tait peut-être pas active dans les cel­lules soma­tiques humaines nor­males et que ces der­nières subis­saient donc une éro­sion de leur ADN télomérique
. Ain­si pou­vait s’ex­pli­quer le rac­cour­cis­se­ment, obser­vé pour la pre­mière fois par Cooke dans des cel­lules san­guines. Cooke pro­po­sa même que l’é­ro­sion de la coiffe pro­tec­trice consti­tuée par les télo­mères pou­vait finir par limi­ter la capa­ci­té de pro­li­fé­ra­tion des cel­lules et condi­tion­ner leur durée de vie. Car les cel­lules soma­tiques ont une durée de vie limi­tée : après un nombre défi­ni de divi­sions, elles arrêtent de se divi­ser et vieillissent.

L’i­dée de cette hor­loge télo­mé­rique sus­ci­ta un grand inté­rêt par­mi les cher­cheurs qui tra­vaillaient sur le vieillis­se­ment et le can­cer, mais n’é­tant alors pas démon­trée, elle res­ta très controversée.
A l’en­contre de cette théo­rie, cer­tains cher­cheurs ont atti­ré l’at­ten­tion sur un phé­no­mène par­ti­cu­lier obser­vé chez la sou­ris de labo­ra­toire, Mus mus­cu­lus . Celle-ci pos­sède en effet des télo­mères trois fois plus longs que les nôtres, mais ses cel­lules ne vivent pas pour autant trois fois plus long­temps. Autre contre-exemple, cer­tains tra­vaux avaient mon­tré que les cel­lules humaines sénes­centes ne perdent pas la tota­li­té de leur ADN télo­mé­rique, mais conn­servent des télo­mères rési­duels d’une lon­gueur simi­laire à celle obser­vée dans les cel­lules en pleine san­té de nom­breux autres eucaryotes.
Com­ment une perte incom­plète de l’ADN télo­mé­rique pou­vait-elle entraî­ner des dif­fé­rences aus­si impor­tantes dans la vie des cellules ?

Hor­loge cel­lu­laire. Au début des années 1990, les par­ti­sans du modèle de Cooke mirent en avant leurs propres argu­ments expé­ri­men­taux. Ceux-ci consis­taient prin­ci­pa­le­ment en des cor­ré­la­tions entre le deve­nir des télo­mères et la sénes­cence cellulaire.
Ain­si, on observe une rela­tion très spec­ta­cu­laire entre les capa­ci­tés pro­li­fé­ra­tives des cel­lules pri­maires* humaines en culture et la lon­gueur de leurs télo­mères : plus les télo­mères sont longs, plus la cel­lule effec­tue un nombre impor­tant de divi­sions in vitro . Et, comme Cooke l’a­vait sup­po­sé, la plu­part des cel­lules soma­tiques humaines ne pos­sèdent pas de télo­mé­rase active, alors qu’on détecte une acti­vi­té télo­mé­rase dans les cel­lules sexuelles et les cel­lules can­cé­reuses.

A cette même époque, le point de vue des cham­pions de l’hor­loge télo­mé­rique fut ren­for­cé par l’ob­ser­va­tion constante d’une usure des télo­mères, que ce soit in vitro dans les cultures cel­lu­laires sénes­centes (de 40 à 200 nucléo­tides* par divi­sion) ou in vivo dans les tis­sus humains, au cours du vieillis­se­ment de l’or­ga­nisme (de 15 à 50 nucléo­tides par an)(4,5). En outre, cette rela­tion entre une perte de sub­stance des télo­mères et la sénes­cence cel­lu­laire avait aus­si été démon­trée chez la levure, où on avait obser­vé qu’en inac­ti­vant le sys­tème d’en­tre­tien des télo­mères on impo­sait aux cel­lules une durée de vie limitée.

Mais c’est l’é­tude des can­cers humains et des lignées cel­lu­laires tumo­rales qui a four­ni l’ar­gu­ment le plus convain­cant en faveur de la théo­rie télo­mé­rique du vieillis­se­ment. A la dif­fé­rence des cel­lules nor­males qui arrêtent de se divi­ser et entrent en sénes­cence, les cel­lules can­cé­reuses peuvent se divi­ser indé­fi­ni­ment. D’où leur vient cette capacité ?
Si le rac­cour­cis­se­ment des télo­mères limite le nombre de divi­sions pos­sibles pour une cel­lule pri­maire en culture, la même cel­lule, deve­nue immor­telle, semble libé­rée de cette contrainte.
De fait, l’im­mor­ta­li­sa­tion des cel­lules humaines s’ac­com­pagne inva­ria­ble­ment d’une modi­fi­ca­tion essen­tielle de la dyna­mique des télo­mères fai­sant inter­ve­nir, soit une acti­va­tion de la télo­mé­rase, soit un autre méca­nisme res­pon­sable de la per­sis­tance de l’ADN télo­mé­rique.
La liste des can­cers humains où la télo­mé­rase est for­te­ment expri­mée est appa­rue très longue, témoi­gnant du fait que l’ab­sence d’u­sure des télo­mères est un aspect cou­rant de la trans­for­ma­tion tumo­rale. Ce phé­no­mène est peut-être aus­si fré­quent que les muta­tions de gènes sup­pres­seurs de tumeurs tels que Rb et p53 , impli­quées dans de très nom­breux cancers.

En quoi les télo­mères et le can­cer peuvent-ils être reliés ?

Le plus simple, pour expli­quer la pré­sence de télo­mé­rase active dans les tumeurs humaines, est sans doute de consi­dé­rer que le main­tien des télo­mères est une condi­tion indis­pen­sable à la pour­suite de la crois­sance tumo­rale. Autre­ment dit, l’é­ro­sion des télo­mères pour­rait être un méca­nisme antitumoral.
Néan­moins, cette inter­pré­ta­tion sédui­sante a été remise en ques­tion en 1997 par des expé­riences réa­li­sées avec des sou­ris mutantes, dites knock-out *, chez les­quelles la télo­mé­rase était inac­ti­vée par sup­pres­sion d’un de ses élé­ments essen­tiels, le com­po­sant ARN

Contrai­re­ment aux pré­vi­sions du modèle de l’hor­loge télo­mé­rique, les cel­lules de ces sou­ris, chez qui la télo­mé­rase ne peut agir, peuvent mal­gré tout deve­nir cancéreuses.

Com­ment inter­pré­ter ce résul­tat ? En fait, il illustre très bien les

deux facettes du rôle des télo­mères dans l’on­co­ge­nèse. D’une part, la perte pro­gram­mée des télo­mères limite la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules soma­tiques ‑c’est le rôle sup­pres­seur de tumeurs – et, d’autre part, elle aug­mente l’ins­ta­bi­li­té géné­tique en désta­bi­li­sant les chro­mo­somes. Ce deuxième phé­no­mène par­ti­cipe à l’ac­ti­va­tion d’on­co­gènes* ou à l’i­nac­ti­va­tion de méca­nismes anti­tu­mo­raux et contri­bue donc à la pro­gres­sion tumorale.

En outre, il paraît peu pro­bable que la perte des télo­mères serve de méca­nisme sup­pres­seur de tumeurs chez la sou­ris, et cela pour une bonne rai­son. Le blo­cage télo­mé­rique de la pro­li­fé­ra­tion ne se mani­feste pas avant de nom­breuses divi­sions cel­lu­laires. Or, nous avons vu que les sou­ris pos­sèdent de très longs télo­mères. Il est donc fort pos­sible que, chez cet ani­mal, il faille un cer­tain temps avant que la perte des télo­mères ne bloque la pro­li­fé­ra­tion. Et ce délai est pro­ba­ble­ment suf­fi­sant pour qu’une tumeur mena­çant le pro­nos­tic vital de la sou­ris se développe.

En jan­vier 1998, les résul­tats obte­nus par Andrea Bod­nar, de la socié­té cali­for­nienne Geron Cor­po­ra­tion, et ses col­la­bo­ra­teurs ont enfin appor­té les preuves directes d’une rela­tion cau­sale entre la perte des télo­mères et la sénes­cence cel­lu­laire : ils ont étu­dié l’ef­fet d’une expres­sion for­cée de la télo­mé­rase dans des cultures pri­maires de cel­lules humaines.

Pour cela, ils ont béné­fi­cié de décou­verte de la sous-uni­té trans­crip­tase inverse de la télo­mé­rase humaine (TRTh )(11) . La plu­part des cel­lules soma­tiques humaines n’ex­priment pas la trans­crip­tase inverse, mais elles contiennent tous les autres com­po­sants de l’en­zyme, de sorte que l’ex­pres­sion for­cée de la TRTh man­quante recons­ti­tue l’ac­ti­vi­té télo­mé­rase. A. Bod­nar et son équipe n’a­vaient plus qu’à intro­duire le gène TRTh dans des cel­lules humaines pri­maires et à étu­dier les capa­ci­tés pro­li­fé­ra­tives de ces cel­lules ain­si transformées.

Leurs résul­tats ont été sans équi­voque. Ils ont obser­vé un allon­ge­ment des séquences télo­mé­riques. Et le poten­tiel de crois­sance de ces cel­lules dotées de télo­mères arti­fi­ciel­le­ment allon­gés s’est modi­fié de manière spec­ta­cu­laire. Alors que les cel­lules pri­maires nor­males entrent en sénes­cence au bout d’un nombre bien défi­ni de divi­sions, les cel­lules expri­mant la télo­mé­rase conti­nuent de se diviser.

Ces cel­lules pri­maires modi­fiées ont ain­si été culti vées pen­dant plus d’un an, sans signe évident de trans­for­ma­tion can­cé­reuse : elles pré­sentent un caryo­type nor­mal et conservent une mor­pho­lo­gie juvénile.

Ces expé­riences ont été réa­li­sées avec trois types cel­lu­laires dif­fé­rents – des cel­lules de la rétine, des cel­lules du pré­puce et des cel­lules vas­cu­laires. Les résul­tats ont été les mêmes, ce qui laisse sup­po­ser que le rac­cour­cis­se­ment des télo­mères joue un rôle uni­ver­sel dans la sénes­cence des cel­lules humaines.

Ces résul­tats plaident donc en faveur des idées ori­gi­nales de Cooke et du modèle de l’hor­loge télo­mé­rique. Les télo­mères humains sont pro­gram­més pour se rac­cour­cir d’en­vi­ron 100 paires de bases par divi­sion cel­lu­laire et, lorsque la perte totale atteint plu­sieurs mil­liers de bases, les cel­lules cessent de se divi­ser et entrent en sénescence.

Cela dit, on ne sait tou­jours pas com­ment le rac­cour­cis­se­ment des télo­mères est détec­té et com­ment il déclenche la sénes­cence. Néan­moins, ce pro­ces­sus a toutes les carac­té­ris­tiques d’un puis­sant sys­tème anti­tu­mo­ral éta­blis­sant une bar­rière contre toute cel­lule ayant échap­pé au contrôle de crois­sance nor­ma­le­ment impo­sé par son environnement.

Rajeu­nir les cellules ?

Comme le font remar­quer Andrea Bod­nar et ses col­la­bo­ra­teurs, la pos­si­bi­li­té de rajeu­nir des cel­lules humaines grâce à la télo­mé­rase va ouvrir de nou­velles voies en recherche fon­da­men­tale et appli­quée. La mani­pu­la­tion de la télo­mé­rase per­met­tra-t-elle de modi­fier la durée de la vie cel­lu­laire in vivo ? L’a­ve­nir nous le dira, mais stop­per l’hor­loge télo­mé­rique aura sans doute un coût, car en immor­ta­li­sant les cel­lules on prend le risque d’aug­men­ter la fré­quence des tumeurs dans la popu­la­tion cel­lu­laire concer­née (voir l’en­ca­dré  » Sénes­cence et immor­ta­li­té : quel rôle joue la télomérase ? »).

Les consé­quences de ces nou­velles don­nées sont éga­le­ment impor­tantes en ce qui concerne la recherche sur le can­cer. Elles montrent que l’ac­ti­va­tion de la télo­mé­rase dans les tumeurs humaines pré­vient la sénes­cence cel­lu­laire et consti­tue donc un fac­teur indis­pen­sable à la pro­gres­sion tumo­rale. La mise en évi­dence du méca­nisme molé­cu­laire qui active l’ex­pres­sion de cette enzyme dans les tumeurs devrait donc pré­sen­ter un inté­rêt immédiat.

Ces résul­tats devraient éga­le­ment ren­for­cer la déter­mi­na­tion de ceux qui cherchent à décou­vrir des inhi­bi­teurs de la télo­mé­rase : ils pour­raient être uti­li­sés comme agents anticancéreux.

Il est fort pro­bable que l’ac­ti­va­tion de la télo­mé­rase dans les cel­lules humaines nor­males soit inhi­bée par l’ex­pres­sion de gènes sup­pres­seurs de tumeurs ou bien acti­vée par des oncogènes.

A ce pro­pos, des tra­vaux récents ont mon­tré que l’ex­pres­sion de la télo­mé­rase est dépen­dante de l’ex­pres­sion d’un onco­gène appe­lé myc(13) . Mais il reste encore à mieux com­prendre le rôle de cette enzyme dans les tumeurs humaines.

Au moment où la bio­lo­gie des télo­mères prend place au pre­mier plan de l’on­co­gé­né­tique et de la géron­to­lo­gie, rien ne per­met de savoir com­ment se ter­mi­ne­ra l’histoire.

MAJ 2016
Un acti­va­teur de télo­mé­rases aug­mente la durée de vie !
Source : rtflash.fr

Une recherche révo­lu­tion­naire van­tant les béné­fices de l’ac­ti­va­tion de la télo­mé­rase a été publiée dans la revue Aging Cell, la publi­ca­tion de réfé­rence en géria­trie et géron­to­lo­gie. L’é­tude, inti­tu­lée « L’ac­ti­va­teur de télo­mé­rase TA-65 (http://www.tasciences.com) ral­longe les télo­mères trop courts et aug­mente la durée de vie des sou­ris adultes/âgées sans accroître l’in­ci­dence de can­cer » décrit le méca­nisme d’ac­tion du TA-65 et la réponse de l’organisme.

Plu­sieurs articles ont été publiés l’an­née der­nière, qui démon­traient que l’ac­ti­va­tion de la télo­mé­rase avait une véri­table inci­dence sur la durée de vie sans que l’on dénote la moindre aug­men­ta­tion de la tumo­ri­gé­nèse ou d’autres effets secon­daire néga­tifs. Publié dans le numé­ro de sep­tembre 2010 de la revue Reju­ve­na­tion Research, un article éva­lué par les pairs inti­tu­lé « A Natu­ral Pro­duct Telo­me­rase Acti­va­tor as Part of a Health Main­te­nance Pro­gram » (Un pro­duit natu­rel acti­va­teur de télo­mé­rase comme élé­ment d’un pro­gramme de san­té) démon­trait que le TA-65 acti­vait tran­si­toi­re­ment la télo­mé­rase, ral­lon­geait les télo­mères trop courts, et répa­rait et res­tau­rait le sys­tème immu­ni­taire vieillis­sant chez l’humain.

En novembre 2010, la publi­ca­tion par la Har­vard Medi­cal School d’un article excep­tion­nel expli­quant que l’on était par­ve­nu à inver­ser la sénes­cence de mam­mi­fères pour la toute pre­mière fois avait fait sen­sa­tion. Il y était démon­tré que l’ac­ti­va­tion de la télo­mé­rase (TA) entraî­nait le rajeu­nis­se­ment de cel­lules du cer­veau, de la rate et des organes de repro­duc­tion. L’âge bio­lo­gique de sou­ris âgées de 80 ans à échelle humaine avait ain­si été rame­né à celui de jeunes adultes. Dans une étude plus récente, les cher­cheurs d’Har­vard avaient annon­cé qu’ils pen­saient que le rac­cour­cis­se­ment des télo­mères était à l’o­ri­gine du vieillis­se­ment. Ils y décri­vaient la façon dont des télo­mères rac­cour­cis entraî­naient l’ac­ti­va­tion de la pro­téine P53 condui­sant à une dégra­da­tion des mito­chon­dries, signe d’un vieillis­se­ment des cellules.

Dans cette étude, Maria Blas­co, direc­trice du centre espa­gnol de recherche sur le can­cer, a démon­tré avec ses col­lègues que le TA-65, une molé­cule natu­relle déri­vée de l’as­tra­gale, acti­vait l’en­zyme de télo­mé­rase, ral­lon­geait les télo­mères trop courts, répa­rait les cel­lules de dif­fé­rents sys­tèmes d’or­ganes et accrois­sait la durée de vie. Aucune de ces mani­fes­ta­tions n’a été signa­lée dans le groupe de contrôle. Il est affir­mé dans l’é­tude de Blas­co qu”« un apport de TA-65 dans l’a­li­men­ta­tion d’une sou­ris femelle entraîne une amé­lio­ra­tion de cer­tains indi­ca­teurs de durée de vie, notam­ment une meilleure tolé­rance au glu­cose, à l’os­téo­po­rose et un rajeu­nis­se­ment de la peau sans accroître l’in­ci­dence glo­bale de can­cer de façon significative ».

Selon Noel Tho­mas Pat­ton, fon­da­teur de TA Sciences, « Cette étude prouve l’ef­fi­ca­ci­té et la légi­ti­mi­té du TA-65. Pour la pre­mière fois dans l’his­toire de la méde­cine, nous déte­nons quelque chose qui a le poten­tiel de réduire effi­ca­ce­ment, voire d’é­li­mi­ner les effets inva­li­dants du vieillis­se­ment et la dégra­da­tion cau­sée par une télo­mé­rase insuf­fi­sante et des télo­mères trop courts »

A suivre, donc.…

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