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TELOMERE, TELOMERASE et CANCER La confirmation

Publié le

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Octobre 1999

Voir éga­le­ment : Télo­mère et télomérase
Voir éga­le­ment : Telo­me­rase : The end of Cancer ?
Voir éga­le­ment : Can­cer et Vieillis­se­ment : le prix d’une révolution
Voir éga­le­ment : Telo­me­rase inhibitor

Les télo­mères sont des struc­tures d’ADN situées à l’ex­tré­mi­té des chro­mo­somes. Elles cor­res­pon­dant à des séquences répé­tées de type TTAGGG. Cette séquence se retrouve presque à l’i­den­tique de la levure à l’homme.

A chaque divi­sion cel­lu­laire, on observe un rac­cour­cis­se­ment de la taille des télo­mères de tous les chro­mo­somes jus­qu’à un seuil signant la sénes­cence. On consi­dère aujourd’­hui que la taille des télo­mères pré­dé­fi­nit le nombre de divi­sion qu’une cel­lule peut faire. Lorsque le télo­mère est trop court elle ne peut plus se divi­ser. La cel­lule a ain­si acquit le carac­tère de mor­ta­li­té pro­gram­mée ou apop­tose.

La télo­mé­rase esr une enzyme for­mée d’ARN matri­ciel dont la sous com­po­sante pro­téique pos­sède une acti­vi­té trans­crip­tase inverse : la télo­mé­rase est capable d’a­jou­ter des séquences (TTAGGG) a l’ex­tré­mi­té des chro­mo­somes. Ain­si, les cel­lules béné­fi­ciant de cette enzyme peuvent répa­rer les séquences ter­mi­nales et conti­nuer à de divi­ser indé­fi­ni­ment et deve­nir « immortelles ».

On sait main­te­nant que la plu­part des celulles euca­riotes du corps humain sont dépour­vues de télo­mé­rase Néan­moins, les cel­lules souches du sys­tème héma­to­poïé­tique, les cel­lules basales de l’é­pi­derme, les intes­ti­nales et les gamettes expriment une acti­vi­vi­té télo­mé­rase modé­rée à faible.
Par contre, la télo­mé­rase est lar­ge­ment pré­sente dans les cel­lules can­cé­reuses qui ont ain­si une capa­ci­té de mul­ti­pli­ca­tion illi­mi­tée (immor­ta­li­té).

INTERËT DE LA TELOMERASE EN ONCOLOGIE CLINIQUE
La télo­mé­rase peut deve­nir un mar­queur diag­nos­tique spé­ci­fique de la malignité.
Elle peit être aisém­ment recher­chées. Des kits sont dis­pos­nibles pour cette recherche (Boeh­rin­ger).
Plu­sieurs études ont éta­bli la valeur pro­nos­tique de la télo­mé­rase en oncologie.

    Le neu­ro­blas­tome 4S est carac­té­ri­sé par une évo­lu­tion variable imprévisible. :
  • L’ac­ti­vi­té télo­mé­rase est plus impor­tante dans les stades avancés
  • Si l’ac­ti­vi­té est ini­tia­le­ment forte, l’é­vo­lu­tion est géné­ra­le­ment défa­vo­rable et la patient décède
  • Si l’ac­ti­vi­té est ini­tia­lenent faible ou indé­tec­table, on obseve une régres­sion spontanée

De même dans le can­cer du sein avec atteinte gan­glion­naire, une étude récente réa­li­sée sur 398 tumeurs a mon­tré que la télo­mé­rase était un fac­teur pro­nos­tique de sur­vie glo­bale et sans récidive.BUne étude sur le can­cer de l’es­to­mac a mon­tré le même inté­rêt en terme de pro­nos­tic de survie.

INTERET DE LA TELOMERASE ET DES TELOMERES EN THERAPEUTIQUE

  • 1ére pos­si­bi­li­té : Modi­fier la télo­mé­rase des cel­lules can­ce­reuses immor­telles au niveau de son ARN et ain­si repro­gram­mer la mort de la tumeur.Cette tech­nique sup­pose une inter­ven­tion directe sur l’en­zyme (ARN) ou de sa fonc­tion de trans­crip­tase inverse.
  • 2ème pos­si­bi­li­té : inter­ve­nir direc­te­ment et spé­ci­fi­que­ment au niveau des télo­mères des cel­lules can­cé­reuses. La séquence GGGG semble être la cible à privilégier
  • 3ème pos­si­bi­li­té : Inhi­ber l’ac­ti­vi­té enzy­ma­tique de la télo­mé­rase par modi­fi­ca­tion pro­téique ou com­pé­ti­tion sur la cible.

CONCLUSION
La télo­mé­rase ouvre donc trois chemins

  • Diag­nos­tique en confirmant/infirmant le car­ca­tère malin d’un pré­lè­ve­ment biopsique
  • Pro­nos­tique : quan­ti­ta­ti­ve­ment, elle ren­seigne sur l’a­gres­si­vi­té onco­lo­gique de la tumeur
  • Thé­ra­peu­tique : la voie de l’in­hi­bi­tion spé­ci­fique de la télo­mé­rase, le blo­cage de son acti­vi­té ou une action sur les télo­mères conduit vers une nou­velle apporche thé­ra­peu­tique des can­cers

    L’en­zyme dite « d’im­mor­ta­li­té » ne rend pas les cel­lules cancéreuses

    WASHINGTON, 29 déc 1998 (AFP) – L’en­zyme dit « d’im­mor­ta­li­té », une sub­stance qui per­met aux cel­lules du corps humain de se mul­ti­plier à l’in­fi­ni plu­tôt que de mou­rir len­te­ment avec l’âge, n’aug­mente pas le risque de for­ma­tion de tumeurs can­cé­reuses, affirment deux études parues mar­di dans le men­suel Nature Genetics.
    Annon­cée il y a un an par des bio­lo­gistes de l’u­ni­ver­si­té du Texas à Dal­las et des labo­ra­toires Geron de Men­lo Park (Cali­for­nie), la décou­verte de cette sub­stance, bap­ti­sée télo­mé­rase, est consi­dé­rée comme par­ti­cu­liè­re­ment pro­met­teuse pour le trai­te­ment d’une large palette de mala­dies liées au vieillis­se­ment des cellules.

    Tou­te­fois, ce même télo­mé­rase est l’une des carac­té­ris­tiques de la plu­part des cel­lules can­cé­reuses, qui pré­sentent la par­ti­cu­la­ri­té de se divi­ser à l’in­fi­ni. Les cher­cheurs crai­gnaient donc que son intro­duc­tion dans des cel­lules saines les rende malignes.

    A en croire les études publiées mar­di, cette crainte n’est pas fon­dée. « Nous démon­trons clai­re­ment que l’a­jout du télo­mé­rase dans les cel­lules humaines en culture ne pro­voque pas leur pro­gres­sion en cel­lules can­cé­reuses », a expli­qué Woo­dring Wright, de l’u­ni­ver­si­té du Texas.
    Au cours de ses tra­vaux, l’é­quipe du doc­teur Wright est par­ve­nue à mul­ti­plier des cel­lules humaines en labo­ra­toire plus de 200 fois au-delà de leur espé­rance nor­male de vie sans cau­ser l’ap­pa­ri­tion de cel­lules can­cé­reuses. Dans une étude paral­lèle, l’é­quipe du doc­teur Choy-Pik Chiu, de Geron, a consta­té que l’a­jout de télo­mé­rase dans les cel­lules de sou­ris ne pro­vo­quait pas de tumeurs malignes.

    « Les anor­ma­li­tés obser­vées dans les cel­lules can­cé­reuses sont dues à d’autres muta­tions, le télo­mé­rase per­met sim­ple­ment aux cel­lules de conti­nuer à se mul­ti­plier », a conclu M. Wright.

    Pour d’autres cher­cheurs tou­te­fois, ces études n’é­cartent pas l’hy­po­thèse que cet enzyme puisse rendre, à long terme, les cel­lules cancéreuses.
    A l’ex­cep­tion des cel­lules ger­mi­nales –celles qui pro­duisent le sperme et les ovules– et can­cé­reuses, toutes les cel­lules humaines ne peuvent se divi­ser qu’un nombre défi­ni de fois. A chaque divi­sion, cer­tains mor­ceaux de l’ADN de la cel­lules situés au bout des chro­mo­somes, les télo­mères, se raccourcissent.
    Lors­qu’un homme atteint l’âge adulte, ses cel­lules ne contiennent qua­si­ment plus de télo­mères et com­mencent inéxo­ra­ble­ment à vieillir. Dans leurs tra­vaux publiés en jan­vier, les bio­lo­gistes amé­ri­cains ont tou­te­fois mon­tré que la mort de ces cel­lules pou­vait être évi­tée en y intro­dui­sant le télo­mé­rase, qui ral­longe les télo­mères. « Ces décou­vertes (…) ren­forcent notre idée que la +télo­mé­ri­sa­tion+ des cel­lules humaines nor­males sera utile à la recherche, au génie géné­tique, à la décou­verte de médi­ca­ments et au trai­te­ment des mala­dies », s’est féli­ci­té l’un des res­pon­sables de Geron, le doc­teur Cal­vin Harley.

    Les auteurs de cette décou­verte estiment qu’elle pour­rait être uti­li­sée, à terme, contre le can­cer en per­met­tant la mise au point de sub­stances qui bloquent l’ac­tion du télo­mé­rase dans les cel­lules malignes et pro­voquent ain­si la mort des tumeurs.
    Le télo­mé­rase pour­rait aus­si, selon eux, ser­vir à « immor­ta­li­ser » les cel­lules res­pon­sables de la pro­duc­tion de sang, d’in­su­line, de car­ti­lage ou de muscle et ain­si trai­ter cer­tains dia­bètes, les arthrites ou même cer­taines mala­dies cardiovasculaires.

    Yahoo ! Actua­li­tés Sciences jeu­di 27 mai 1999, 21h00

    Dol­ly vieillit prématurément

    Dol­ly, la célèbre bre­bis clo­née en 1996, souf­fri­rait d’un vieillis­se­ment pré­ma­tu­ré. L’a­ni­mal est appa­rem­ment en par­faite san­té et a même don­né nais­sance à des agneaux l’an pas­sé. Mais un minu­tieux exa­men de ses cel­lules a révé­lé que ses télo­mères étaient plus courts que ceux d’un ani­mal né normalement.

Les télo­mères font par­tie de la struc­ture de chaque cel­lule. Selon la théo­rie, elles pro­tègent l’ADN lorsque nos cel­lules se divisent. Mais chaque divi­sion use un peu les télo­mères. Lorsque l’u­sure est com­plète, les cel­lules ne peuvent plus se renou­ve­ler et l’or­ga­nisme vieillit.

Les télo­mères de Dol­ly mon­tre­raient des signes d’u­sure exces­sive pour un ani­mal de son âge. La mère de la bre­bis avait six ans lors de son clo­nage. La cel­lule uti­li­sée avait donc des télo­mères assez courts, dont Dol­ly aurait héri­té en par­tie. La longue culture des cel­lules en labo­ra­toire aurait aus­si contri­bué à les user.

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