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THROMBOSE ET BIOLOGIE : A PROPOS DE « THROMBOPHILIE »

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J. Caze­nave, 13/03/97
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Voir éga­le­ment : THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE DES MEMBRES INFERIEURS ETIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE, DIAGNOSTIC, ÉVOLUTION, PRONOSTIC ET TRAITEMENT.
Doc­teur Nico­las MENEVEAU Révi­sion 04/2001 http://www.besancon-cardio.org/cours/26-thrombose.php#01

Syn­thèse
ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES
  • Défi­cit en anti-throm­bine III
  • Défi­cit en pro­téine C
  • Défi­cit en pro­téine S
  • Résis­tance à la pro­téine C activée
    ANOMALIE ACQUISE :
  • les anti­corps anti-phospholipides

 

C’est en 1856 que VIRCHOW a pro­po­sé de ras­sem­bler sous la forme d’une « triade » les prin­ci­pales causes de thrombose :

- Modi­fi­ca­tion du flux sanguin

- Modi­fi­ca­tion de la paroi des vaisseaux

- Modi­fi­ca­tion des pro­prié­tés du sang

Ces trois rubriques, qui res­tent d’ac­tua­li­té, ont ali­men­té pen­dant 140 ans une acti­vi­té de recherche consi­dé­rable, qui n’a pour­tant pas per­mis, à ce jour, d’é­lu­ci­der tota­le­ment cette patho­lo­gie. Il y a pour­tant du nouveau…

Les throm­boses vei­neuses consti­tuent un réel pro­blème de san­té publique, en par­ti­cu­lier par le risque de décès qu’elles entrainent par­fois par embo­lie pul­mo­naire. En dehors des patho­lo­gies rares ou graves, comme cer­tains can­cers, cer­taines cir­cons­tances peuvent les favo­ri­ser : ali­te­ment, gros­sesse, contra­cep­tion oes­tro-pro­ges­ta­tive, voyage pro­lon­gé. Nous ne nous inté­res­se­rons ici qu’aux modi­fi­ca­tions des pro­prié­tés du sang, direc­te­ment acces­sibles au bio­lo­giste, et plus par­ti­cu­liè­re­ment à l’é­tude des modi­fi­ca­tions consti­tu­tion­nelles ou acquises des fac­teurs de l’hé­mo­stase pou­vant faci­li­ter une throm­bose veineuse

L’hé­mo­stase est un sys­tème com­plexe qui fait appel aux pla­quettes, aux cel­lules endo­thé­liales et à un réseau inter­ac­tif de pro­téines plas­ma­tiques (fac­teurs de coa­gu­la­tion et leurs inhi­bi­teurs). Ce méca­nisme est nor­ma­le­ment déclen­ché dans le sec­teur extra-vas­cu­laire pour col­ma­ter une bles­sure et arrê­ter l’hé­mor­ra­gie. Son acti­va­tion à l’in­té­rieur du sys­tème vas­cu­laire entraîne la thrombose.

Le throm­bine est la clé de l’é­qui­libre entre la fonc­tion hémo­sta­tique nor­male et son déclen­che­ment patho­lo­gique. Géné­rée loca­le­ment à la sur­face des pla­quettes acti­vées, elle va recru­ter d’autres pla­quettes, coa­gu­ler le fibri­no­gène et accé­lé­rer sa propre for­ma­tion en acti­vant « en boucle » les fac­teurs V et VIII. Diluée dans le flux cir­cu­la­toire, son taux est main­te­nu en des­sous d’un seuil cri­tique par plu­sieurs méca­nismes inhi­bi­teurs dont les prin­ci­paux sont l’an­ti-throm­bine III et le sys­tème throm­bo­mo­du­line-pro­téine C‑protéine S.

Les ano­ma­lies consti­tu­tion­nelles de ces inhi­bi­teurs s’ac­com­pagnent d’une fré­quence net­te­ment accrue de throm­bose vei­neuse lors de situa­tions à risque, mais aus­si spontanées.

La throm­bo­phi­lie fami­liale défi­nit les familles atteintes d’ac­ci­dents sur­tout vei­neux et volon­tiers réci­di­vants. Le pre­mier acci­dent est pré­coce, avant 40 ans, et sou­vent inso­lite par sa loca­li­sa­tion (mésen­té­rique, rénale, por­tale, céré­brale…) et ses cir­cons­tances d’ap­pa­ri­tion (throm­bose ambu­la­toire ou dis­pro­por­tion­née par rap­port à une cause favo­ri­sante classique).

D’autre part, ces der­nières année, de nom­breux tra­vaux ont mis en lumière l’é­troite rela­tion entre des mani­fes­ta­tions throm­bo­tiques et la pré­sence d’an­ti­corps anti-phos­pho­li­pides. Cette patho­lo­gie acquise, de nature auto-immune, est donc tota­le­ment dif­fé­rente de par sa cause de la patho­lo­gie consti­tu­tion­nelle. mais elle enri­chit éga­le­ment le cha­pitre des thrombophilies.

I/ ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES

I.1. – Défi­cit en anti-throm­bine III

Ce fut le pre­mier inhi­bi­teur connu (1965), dont le défi­cit entraîne mani­fes­te­ment un état de throm­bo­phi­lie. Le taux nor­mal est supé­rieur à 70%.

La trans­mis­sion de ce défi­cit se fait sur le mode auto­so­mal domi­nant. Les hété­ro­zy­gotes pré­sentent des taux de l’ordre de 50 %. Par­mi eux, la moi­tié vont pré­sen­ter une patho­lo­gie throm­bo­tique (throm­bose vei­neuse pro­fonde, phlé­bite, embo­lie pul­mo­naire, mais aus­si throm­boses super­fi­cielles). Il existe des cir­cons­tances favo­ri­santes, chi­rur­gi­cales, obs­té­tri­cales et médi­cales (en par­ti­cu­lier la prise d’oes­tro-pro­ges­ta­tifs oraux). La pré­va­lence atteint à peine 1/5000 dans la popu­la­tion générale.

Le diag­nos­tic bio­lo­gique de confir­ma­tion per­met de dis­tin­guer les défi­cits de type I avec défaut d’ac­ti­vi­té fonc­tion­nelle et ano­ma­lie immu­no­lo­gique, des défi­cits de type II sans ano­ma­lie immunologique.

La géné­tique molé­cu­laire a per­mis de situer le gène codant pour la pro­téine AT sur le chro­mo­some 1. For­mé de 7 exons et de 13 480 paires de bases, il est le siège d’une cin­quan­taine de muta­tions actuel­le­ment répertoriées.

I.2 – Défi­cit en pro­téine C

La pro­téine C (PC) est une pro­téine vitamino‑K dépen­dante syn­thé­ti­sée par le foie. Elle cir­cule sous forme inac­tive et va s’ac­ti­ver au contact des vaisseaux.

La throm­bine, dès qu’elle est for­mée, se fixe sur les cel­lules endo­thé­liales au niveau d’un récep­teur, la throm­bo­mo­du­line. Cette liai­son lui confère la pro­prié­té d’ac­ti­ver la pro­téine C et ain­si de déclen­cher un sys­tème anti-throm­bo­tique qui contre­ba­lance son effet pro-coa­gu­lant initial.

La pro­téine C acti­vée (Pca) va se lier, en pré­sence de pro­téine S et de phos­pho­li­pides pla­quet­taires ou endo­thé­liaux, aux fac­teur V et VIII acti­vés. Ces der­niers sont pro­téo­ly­sés et inactivés.

Le défi­cit en PC est envi­ron 2 fois plus fré­quent que le défi­cit en AT. Le taux nor­mal est supé­rieur à 70%.

La forme homo­zy­gote est rare et rapi­de­ment létale en l’ab­sence de trai­te­ment substitutif.

La forme hété­ro­zy­gote est beau­coup plus fré­quente et se tra­duit par une mala­die throm­bo-embo­lique réci­di­vante débu­tant géné­ra­le­ment entre 15 et 40 ans.

Le gène codant pour la PC est situé sur le chro­mo­some 2 et com­porte 11 600 paires de bases. 9 exons ont été décrits, cha­cun cor­res­pon­dant à un domaine fonc­tion­nel de la molé­cule finale (417 acides ami­nés après maturation).

Une cen­taine de muta­tions ont été réper­to­riées, indui­sant des ano­ma­lies molé­cu­laires très variables dans leur expres­sion. De ce fait, il est dif­fi­cile d’in­ter­pré­ter des concen­tra­tions situées entre 60 et 70 % qui peuvent s’ob­ser­ver chez des sujets nor­maux ou hétérozygotes.

Il est impor­tant de connaître le contexte cli­nique et il peut être néces­saire de réa­li­ser une étude fami­liale avant de conclure dans cer­tains cas « limite ».

Il est inté­res­sant de noter, par réfé­rence à la « triade » de Vir­chow, l’exis­tence d’une étroite intri­ca­tion des com­po­sants vas­cu­laires (la throm­bo­mo­du­line est une pro­téine endo­thé­liale) et san­guins comme la PC. Une modi­fi­ca­tion molé­cu­laire de la throm­bo­mo­du­line, pos­sible bien qu’ex­cep­tion­nelle, entraî­ne­ra un effet simi­laire au défi­cit en PC.

I.3 – Défi­cit en pro­téine S

Il se mani­feste par la même symp­to­ma­to­lo­gie que le défi­cit en PC, dont la pro­téine S (PS) inter­vient comme cofacteur.

La PS cir­cule dans le plas­ma sous deux formes. L’une, libre, se lie à la Pca, l’autre, liée à la C4BP (pro­téine por­teuse de la frac­tion C4 du com­plé­ment) n’in­ter­vient pas sur la coagulation.

Le diag­nos­tic d’un défi­cit éven­tuel doit tenir compte de la forme libre. Le taux nor­mal est supé­rieur à 70%. Sa fré­quence est légè­re­ment supé­rieure aux défi­cits en PC. Outre des throm­boses vei­neuses pro­fondes, ce défi­cit peut cau­ser des throm­boses artérielles.

Ici aus­si la trans­mis­sion est auto­so­male : les 2 sexes sont donc éga­le­ment touchés.

Que ce soit pour la PC ou la PS, compte tenu du carac­tère vita­mi­no K dépen­dant de leur syn­thèse, le diag­nos­tic ne sera fait qu’en dehors de tout trai­te­ment AVK.

Il est impor­tant de signa­ler que la demi-vie de ces pro­téines est infé­rieure à celle des fac­teurs de coa­gu­la­tion vitamino‑K dépen­dants. Dès lors, leur trai­te­ment par AVK ne peut être mis en oeuvre qu’a­près un relais hépa­ri­nique strict. En effet le défi­cit induit par les AVK se pro­duit après 24 heures, contre 48 heures pour les fac­teurs de coa­gu­la­tion, et il y a alors majo­ra­tion du défi­cit consti­tu­tion­nel sans effet anti­coa­gu­lant, à l’o­ri­gine d’ac­ci­dents throm­bo­tiques gra­vis­simes (nécrose cutanée).

I.4 – Résis­tance à la pro­téine C activée

Nous abor­dons ici la nova­tion la plus mar­quante de ces der­nières années. Jus­qu’en 1994, une enquête étio­lo­gique basée que la recherche d’un défi­cit en AT, PC, ou PS ne pou­vait recon­naître leur res­pon­sa­bi­li­té que dans 15 % des cas de throm­boses vei­neuses récur­rentes. La décou­verte de Dahlbäck, il y a 2 ans, semble sus­cep­tible d’é­clai­rer envi­ron 30 % des cas sup­plé­men­taires : c’est dire son intérêt.

De quoi s’a­git-il ? D’un défi­cit héré­di­taire, à trans­mis­sion auto­so­male domi­nante, entraî­nant une résis­tance à l’ac­tion de la PC acti­vée, c’est-à-dire l’é­qui­valent d’un défi­cit en PC.

Comme nous l’a­vons vu, la PC acti­vée agit sur les fac­teurs V et VIII de la coa­gu­la­tion. Ici c’est le fac­teur V, cible prin­ci­pale, qui est le siège d’une muta­tion, au locus 1691 du gène codant, entraî­nant sur la molé­cule pro­téique la sub­sti­tu­tion d’une Argi­nine par une Glu­ta­mine en posi­tion 506.

Or cette Argi­nine cor­res­pond au pre­mier site de cli­vage enzy­ma­tique du fac­teur V par PC acti­vée, ce qui explique que les por­teurs de cette muta­tion soient résis­tants à l’ac­tion anti-coa­gu­lante de la PC. Cette ano­ma­lie a donc été dénom­mée « Résis­tance à la Pro­téine C acti­vée » (RPCa).

La muta­tion res­pon­sable ayant été décou­verte à Lei­den, le fac­teur V muté est appe­lé « Fac­teur V LEIDEN ». 92 % des sujets qui pré­sentent une RPCa dépis­tée par un test de coa­gu­la­tion sont por­teurs de cette muta­tion. Il exis­te­rait donc d’autres muta­tions pour les 8 % restant.

Le test de dépis­tage (test de Dahlbäck) consiste à étu­dier le temps de coa­gu­la­tion (TCA) en pré­sence de PC acti­vée. Nor­ma­le­ment il se pro­duit un allon­ge­ment. Chez les malades, dont le fac­teur V est muté, la PC acti­vée est inef­fi­cace et le temps ne s’al­longe pas.

Cli­ni­que­ment, les patients pré­sentent la même symp­to­ma­to­lo­gie que les por­teurs d’un défi­cit en AT, PC ou PS. Il s’a­git de throm­boses essen­tiel­le­ment vei­neuses de l’a­dulte jeune.

La pré­va­lence de la muta­tion est variable d’une région à l’autre, avec décrois­sance selon un gra­dient Nord-Sud (7 % en Suède, 0 au Japon où la fré­quence des throm­boses vei­neuses est pra­ti­que­ment nulle). En France la fré­quence de l’a­no­ma­lie est de l’ordre de 5 % de la popu­la­tion géné­rale, d’où l’im­por­tance d’en orga­ni­ser le dépis­tage dans les familles « à risque ».

Ce der­nier doit logi­que­ment être fait en 2 temps. D’a­bord par le test de Dalhbäck, cou­plé aux autres exa­mens de coa­gu­la­tion à la recherche d’une ano­ma­lie thrombogène.

En cas de posi­ti­vi­té du test de dépis­tage, la recherche de la muta­tion de Lei­den sera pra­ti­quée par bio­lo­gie molé­cu­laire (PCR sui­vie d’une révé­la­tion par sondes ou d’une ana­lyse de res­tric­tion enzymatique).

Un trai­te­ment pro­phy­lac­tique ne s’im­pose abso­lu­ment pas d’emblée. En effet, seuls les défi­cits homo­zy­gotes semblent sus­cep­tibles d’en­traî­ner un risque éle­vé de throm­bose spontanée.

Faut-il recher­cher la RPCa chez toutes les jeunes femmes avant de pres­crire une contra­cep­tion orale ? Quelle contra­cep­tion ? La contra­cep­tion orale estro­gé­nique chez une patiente por­teuse de la RPCa mul­ti­plie par 10 son risque de throm­bose. Peut-on opter pour les pro­ges­ta­tifs purs ? Ces ques­tions sont à l’ordre du jour et donnent encore lieu à un débat d’ex­perts. Il convien­dra d’a­voir un peu de recul pour se prononcer.

Une recherche sys­té­ma­tique ne semble pas rai­son­nable en termes d’é­co­no­mie de san­té. Elle semble devoir être pro­po­sée dès lors que des anté­cé­dents per­son­nels ou fami­liaux sont connus, et sur­tout faire par­tie du bilan étio­lo­gique en cas de throm­bose sur­ve­nue sous traitement.

La sur­veillance de la gros­sesse est éga­le­ment à l’ordre du jour. On sait que les Hépa­rines de Bas Poids Molé­cu­laires n’ont pas encore offi­ciel­le­ment reçu d’AMM pour cette pro­phy­laxie… L’Hé­pa­rine non frac­tion­née n’est uti­li­sable qu’à par­tir du 3ème trimestre.

Dans toutes les situa­tions « à risque », quand on est sûr que le malade est atteint d’un défi­cit en AT, PC, PS, ou d’une RPCa ayant entraî­né un acci­dent grave (embo­lie pul­mo­naire) sans autre cause, un trai­te­ment AVK doit être pris en relais de l’hé­pa­rine, de manière indé­fi­nie, à dose anti­coa­gu­lante (INR : 2 à 3).

Il en sera cer­tai­ne­ment de même pour les patients por­teurs de la muta­tion G 20 210 A du gène de la pro­throm­bine, très récem­ment décrite, et qui entraîne éga­le­ment une ten­dance à l’hyper-coagulabilité.

II/ ANOMALIE ACQUISE les anti­corps anti-phospholipides

Ces der­nières années, un grand nombre de publi­ca­tions est paru sur le « syn­drome des anti-phos­pho­li­pides », asso­ciant la pré­sence d’an­ti­corps anti-phos­pho­li­pides (APL) à des throm­boses ou à des fausses couches répétées.

Il s’a­git ici d’une patho­lo­gie acquise et non pas consti­tu­tion­nelle, à carac­tère auto-immun.

Les anti­corps sont diri­gés contre les phos­pho­li­pides inter­ve­nant dans la coa­gu­la­tion (phos­pho­li­pides pla­quet­taires ou endo­thé­liaux) ou contre les pro­téines qui leur sont associées.

Les anti­gènes

Les prin­ci­paux anti­gènes incri­mi­nés sont des phos­pho­li­pides char­gés néga­ti­ve­ment : phos­pha­ti­dyl­sé­rine, car­dio­li­pine, phos­pha­ti­dyl inosi­tol… ain­si que la pro­téine prin­ci­pale ßéta 2‑glycoprotéine I (ß2-GPI) qui semble jouer un rôle important.

Les tests de coagulation

On dis­tingue les tests de dépis­tage, qui mettent en évi­dence la capa­ci­té de ces anti­corps à allon­ger le temps de cépha­line acti­vé (TCA), sans cor­rec­tion après adjonc­tion d’un témoin, d’où l’ap­pel­la­tion « d’an­ti­coa­gu­lant cir­cu­lant ». Ce sont des anti­corps dits de type « lupique » car pré­sents éga­le­ment au cours du LED. Une autre appel­la­tion « anti­corps anti-pro­throm­bi­nase » leur a été don­née en rai­son de leur acti­vi­té sur les réac­tifs à base de phos­pho­li­pides comme la throm­bo­plas­tine ou pro­throm­bi­nase. Mais ces « anti­coa­gu­lants lupiques » sont mal nom­més car ils ne sont pas l’a­pa­nage du lupus et in vivo ils induisent des thromboses.

Leur effet anti­coa­gu­lant in vitro, doit être contrô­lé par plu­sieurs tech­niques dont un test de confir­ma­tion : Test de throm­bo­plas­tine diluée (TTD), test de neu­tra­li­sa­tion pla­quet­taire de Tri­plett, LA test, Test de styp­ven dilué…etc.

Les tests immunologiques

Outre le fait que ces anti­corps puissent agglu­ti­ner le réac­tif du VDRL (très riche ne car­dio­li­pine), pro­dui­sant un « faux BW posi­tif », il en existe un dosage spé­ci­fique par tech­nique ELISA. Le réac­tif anti­gé­nique étant à base de car­dio­li­pine, ce dosage est appe­lé « anti­corps anti-car­dio­li­pine ». Il a l’a­van­tage d’être stan­dar­di­sé, avec une valeur seuil à 10 UI et une posi­ti­vi­té cer­taine au delà de 20 UI.

Inter­pré­ta­tion des tests

La concor­dance est rare­ment par­faite en rai­son de l’hé­té­ro­gé­néi­té des pré­pa­ra­tions anti­gé­niques (il faut que l’an­ti­corps du patient ren­contre le phos­pho­li­pide contre lequel il est diri­gé). Il est donc impé­ra­tif de pra­ti­quer à la fois les tests de coa­gu­la­tion et les tests immu­no­lo­giques. Les tests immu­no­lo­giques sont en prin­cipe plus sen­sibles. Les tests de coa­gu­la­tion ont une meilleure valeur pré­dic­tive des pos­sibles acci­dents thrombotiques.

Chez les enfants, il est fré­quent de trou­ver un anti­corps « anti-pro­throm­bi­nase » en période d’in­fec­tion (par exemple lors du bilan pré­opé­ra­toire d’une amyg­da­lec­to­mie). Cette pré­sence tran­si­toire, liée à une réac­tion immu­no­lo­gique non spé­ci­fique, se néga­ti­ve­ra quelques mois plus tard spon­ta­né­ment. Bien qu’al­longent le TCA, elle n’a aucune consé­quence cli­nique sur l’hé­mo­stase et ne doit pas retar­der l’intervention.

- Patho­lo­gie thrombotique

Les throm­boses peuvent être vei­neuses ou arté­rielles. Les throm­boses vei­neuses inté­ressent tous les ter­ri­toires et des embo­lies pul­mo­naires peuvent en résul­ter. Les throm­boses arté­rielles touchent plus fré­quem­ment les artères céré­brales (ictus, amau­rose, ou isché­mie tran­si­toire, migraines…) en par­ti­cu­lier chez les jeunes. Rare­ment il a été décrit un syn­drome d’oc­clu­sions vas­cu­laires mul­tiples, catas­tro­phique, pou­vant être fatal en quelques semaines.

Chez les patients atteints de LED et por­teurs de ces anti­corps, le risque de throm­bose est mul­ti­plié par 4 par rap­port aux non-porteurs.

Patho­lo­gie obstétricale

La com­pli­ca­tion la plus fré­quente est la fausse-couche, géné­ra­le­ment en fin de pre­mier tri­mestre (throm­bose pla­cen­taire). La plu­part des gyné­co­logues-obs­té­tri­ciens consi­dèrent comme néces­saire de recher­cher ces anti­corps après 2 acci­dents consé­cu­tifs. Leur décou­verte entraîne une pro­phy­laxie lors des gros­sesses sui­vantes (Aspi­rine à faible dose, Pred­ni­sone et main­te­nant HBPM).

Thé­ra­peu­tique

Hor­mis cette pro­phy­laxie ponc­tuelle, les acci­dents throm­bo­tiques seront clas­si­que­ment trai­tés à l’hé­pa­rine, avec relais par AVK.

Ces der­niers seront pres­crits avec pour objec­tif un INR autour de 3.

Le pro­blème de la durée du trai­te­ment est à consi­dé­rer, comme pour les défi­cits consti­tu­tion­nels, en fonc­tion de la gra­vi­té des épi­sodes et des fac­teurs de risque asso­ciés. En cas de réci­dive, la majo­ri­té des auteurs pré­co­nisent une anti­coa­gu­la­tion au long cours.

EN CONCLUSION

Un bilan étio­lo­gique devrait être réa­li­sé sys­té­ma­ti­que­ment en cas de sur­ve­nue de throm­bose avant 40 ans, en cas de throm­bose réci­di­vante, en cas de défi­cit héré­di­taire connu dans la famille, et chez les patients atteints après 40 ans mais qui pos­sèdent une his­toire fami­liale de thrombose.

Ce bilan per­met­tra de dépis­ter les ano­ma­lies du « conte­nu » vas­cu­laire, avec une per­ti­nence de plus en plus impor­tante depuis ces der­nières découvertes.

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