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Cancérisation : la piste métabolique

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Depuis plu­sieurs années et afin de déve­lop­per des thé­ra­pies effi­caces contre le can­cer, de nom­breuses études por­tant sur le pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion sont menées. Ces der­nières ont per­mis de réa­li­ser beau­coup de pro­grès thé­ra­peu­tiques et ont révo­lu­tion­né le trai­te­ment de cer­tains can­cers, par exemple le can­cer du sein.

Cepen­dant, ces études pré­sentent quelques limites. La plus impor­tante est que les études réa­li­sées portent majo­ri­tai­re­ment sur la piste géné­tique du trai­te­ment du can­cer et ne tiennent pas compte de sa piste méta­bo­lique. Les cas de résis­tances ne cessent alors de grim­per et les moyens thé­ra­peu­tiques dis­po­nibles font l’objet de plu­sieurs contro­verses. Voi­ci l’essentiel sur le pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion et l’intérêt de la piste métabolique.

Cancérisation : définition et étapes

Voir dans les sec­tions ci-des­sous, la défi­ni­tion de la can­cé­ri­sa­tion et les étapes sui­vant les­quelles elle se produit.

Définition

La can­cé­ri­sa­tion est un pro­ces­sus qui favo­rise la dégé­né­res­cence d’un tis­su ou d’une tumeur et sa trans­for­ma­tion en un can­cer. Elle regroupe l’ensemble des méca­nismes anté­rieurs à une mala­die can­cé­reuse et com­prend plu­sieurs étapes. À l’origine d’une can­cé­ri­sa­tion, se trouvent géné­ra­le­ment des désordres géné­tiques et méta­bo­liques des­quels dépendent les mul­tiples approches thé­ra­peu­tiques disponibles.

Étapes de la cancérisation

Le pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion se déroule sui­vant trois étapes clés. À savoir :

  • La phase d’initiation ;
  • La phase de promotion ;
  • La phase de progression.

Chaque phase du pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion est expli­quée dans les rubriques qui suivent.

1. Phase d’initiation

La phase d’initiation marque comme l’indique son nom, le début du pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion. Elle consti­tue l’une des phases les plus longues du méca­nisme de genèse d’un can­cer et peut s’étendre sur une dizaine d’années, voire plus.

Au début de la phase d’initiation, il se pro­duit sur l’ADN d’une cel­lule nor­male une lésion impor­tante. L’ADN lésé va se prê­ter au bout de quelques mois à une longue série de muta­tions géné­tiques. Au terme de ces der­nières, la struc­ture de la cel­lule nor­male est modi­fiée et elle est trans­for­mée en une cel­lule can­cé­reuse.

La pro­duc­tion de lésions can­cé­ri­gènes sur l’ADN et les méca­nismes qui se pro­duisent lors de la phase d’initiation de la can­cé­ri­sa­tion sont favo­ri­sés par une série de fac­teurs. Par exemple :

  • Les fac­teurs liés à l’environnement tels que l’exposition aux rayons ultra-vio­lets, ou aux pro­duits chi­miques de nature oncogène.
  • Les fac­teurs liés au mode de vie tels que le taba­gisme, l’alcoolisme, l’exposition aux sub­stances chi­miques conte­nant de la nico­tine ou des ingré­dients uti­li­sés pour la for­mu­la­tion du tabac.
  • Les fac­teurs infec­tieux comme l’infestation de l’organisme par cer­tains microor­ga­nismes (virus ou bac­té­ries). Un exemple de can­cer cau­sé par un agent infec­tieux est le can­cer du col de l’utérus dont la sur­ve­nue est asso­ciée au papil­lo­ma­vi­rus.

Dès lors que la pre­mière cel­lule can­cé­reuse est for­mée, il devient dif­fi­cile de contrô­ler l’évolution du can­cer. Pour cela, en géné­ral, un can­cer dépis­té au début de la phase d’initiation est géné­ra­le­ment plus facile à contrô­ler, com­pa­ra­ti­ve­ment à un can­cer dépis­té aux phases de pro­mo­tion ou de progression.

2. Phase de promotion

La phase de pro­mo­tion com­mence lorsque la cel­lule can­cé­reuse a subi une matu­ra­tion et a acquis cer­taines pro­prié­tés, notam­ment :

  • Une auto­no­mie en matière de divi­sion qui se tra­duit par la capa­ci­té de la cel­lule can­cé­reuse à ne dépendre d’aucun des signaux phy­sio­lo­giques qui modulent (freinent/favorisent) la crois­sance d’une cel­lule dans l’organisme.
  • Une immu­ni­té vis-à-vis de la mort cel­lu­laire qui se tra­duit par la capa­ci­té de la cel­lule can­cé­reuse à échap­per à l’ensemble des méca­nismes phy­sio­lo­giques déve­lop­pés dans l’organisme pour induire une apop­tose cellulaire.
  • Un poten­tiel de divi­sion infi­nie qui se tra­duit par la capa­ci­té de la cel­lule can­cé­reuse à se mul­ti­plier indéfiniment.

Lorsqu’une cel­lule can­cé­reuse acquiert ces trois pro­prié­tés, elle induit une pro­mo­tion cel­lu­laire mar­quée entre autres par une mul­ti­pli­ca­tion anar­chique de la cel­lule. Plu­sieurs groupes de cel­lules can­cé­reuses se forment et sont répar­tis loca­le­ment.

À la phase de la pro­mo­tion, les cel­lules can­cé­reuses pos­sèdent l’intégralité des carac­té­ris­tiques pou­vant per­mettre d’identifier le tis­su auquel elles appartiennent.

3. Phase de progression

Au début de la phase de pro­gres­sion de la can­cé­ri­sa­tion, toutes les cel­lules can­cé­reuses for­mées à la phase de pro­mo­tion subissent une matu­ra­tion. Elles acquièrent donc les pro­prié­tés cel­lu­laires d’une cel­lule can­cé­reuse et se mul­ti­plient encore. Le can­cer qui était loca­li­sé à une région du corps s’étend alors pro­gres­si­ve­ment à d’autres régions du corps.

Au fil du temps, lorsque rien n’est fait pour stop­per la can­cé­ri­sa­tion, les cel­lules can­cé­reuses perdent tout carac­tère dif­fé­ren­cié. Par consé­quent, il devient impos­sible de les iden­ti­fier à un tis­su spé­ci­fique de l’organisme. Ensuite, elles par­viennent à induire la for­ma­tion de vais­seaux san­guins secon­daires. Ils sont iden­tiques aux vais­seaux clas­siques et assurent l’irrigation des agglo­mé­rats de cel­lules can­cé­reuses (ou tumeur can­cé­reuse). Ils les appro­vi­sionnent éga­le­ment en nutri­ments et en oxygène.

Arri­vées à un stade avan­cé de la phase de pro­gres­sion, la tumeur can­cé­reuse croît et les cel­lules can­cé­reuses cor­rompent les cel­lules saines qui sont situées à proxi­mi­té d’elles afin de les exploi­ter à leur avan­tage. La mala­die devient dif­fi­cile à contrô­ler, en par­ti­cu­lier si la tumeur can­cé­reuse est une tumeur maligne, c’est-à-dire qu’elle est com­plè­te­ment cancérisée.

Cancérisation : modifications génétiques induites

La can­cé­ri­sa­tion entraîne plu­sieurs modi­fi­ca­tions géné­tiques. En effet, tout le long du pro­ces­sus, l’activité de cer­tains gènes est modi­fiée. Il s’agit, principalement :

  • des gènes oncogènes ;
  • des gènes sup­pres­seurs de tumeurs ;
  • des gènes de répa­ra­tion du maté­riel génétique ;
  • des gènes de la télomérase.

Voir les modi­fi­ca­tions induites par la can­cé­ri­sa­tion sur cha­cun de ces gènes plus bas.

Gènes oncogènes

Les gènes onco­gènes (ou gènes pro­to-onco­gènes) cor­res­pondent aux gènes dont l’activité est sus­cep­tible de favo­ri­ser la sur­ve­nue d’un can­cer. En effet, lorsqu’ils s’expriment, les gènes onco­gènes sti­mulent la syn­thèse des onco­pro­téines qui sont des com­po­sés chi­miques capables d’opti­mi­ser la divi­sion cel­lu­laire d’une part et d’inhi­ber l’apoptose cel­lu­laire d’autre part. Ils créent, par consé­quent, un envi­ron­ne­ment pro­pice à la pro­li­fé­ra­tion anar­chique des cel­lules.

Durant le pro­ces­sus de can­cé­ri­sa­tion, cer­taines ano­ma­lies entraînent une acti­va­tion et une sur­ex­pres­sion des gènes onco­gènes. Par consé­quent, la crois­sance et la mul­ti­pli­ca­tion des cel­lules can­cé­reuses sont entre­te­nues. De même, les méca­nismes à l’origine de la for­ma­tion tumo­rale sont accé­lé­rés.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes sup­pres­seurs de tumeurs regroupent un ensemble de gènes ayant la capa­ci­té d’entraîner la mort des cel­lules par un méca­nisme phy­sio­lo­gique : l’apoptose. Ils modulent la crois­sance cel­lu­laire et sont à même d’identifier les cel­lules pré­sen­tant des ano­ma­lies afin de les supprimer.

En géné­ral, lors de la can­cé­ri­sa­tion, ils sont désac­ti­vés par des méca­nismes non entiè­re­ment élu­ci­dés. La crois­sance des cel­lules can­cé­reuses ain­si que des cel­lules nor­males est alors dif­fi­ci­le­ment modu­lée et les méca­nismes d’apoptose sont inef­fi­caces. Un ter­rain favo­rable à la pro­pa­ga­tion du can­cer est donc créé.

Gènes de réparation du matériel génétique

Les gènes de répa­ra­tion du maté­riel géné­tique sont des gènes impli­qués dans la cor­rec­tion des erreurs géné­tiques. Ils font par­tie inté­grante du sys­tème de sur­veillance cel­lu­laire et jouent un rôle clé dans la sur­ve­nue d’un can­cer. En effet, lorsqu’ils sont acti­vés, ces gènes res­taurent l’ADN quand il est sujet à une lésion ou un quel­conque autre défaut.

Leur inac­ti­va­tion au cours de la phase d’initiation de la can­cé­ri­sa­tion consti­tue donc un fac­teur favo­rable à la trans­for­ma­tion des cel­lules nor­males en cel­lules cancéreuses.

Gènes de la télomérase

Les gènes de la télo­mé­rase sont des gènes qui sont inac­tifs dans la qua­si-tota­li­té des cel­lules. Cepen­dant, en rai­son des modi­fi­ca­tions subies par l’ADN, ils s’expriment dans les cel­lules can­cé­reuses. La sécré­tion de la télo­mé­rase est alors exa­cer­bée dans ces cellules.

La télo­mé­rase est une hor­mone pou­vant confé­rer à une cel­lule la capa­ci­té de se mul­ti­plier indé­fi­ni­ment, on assiste alors à la divi­sion infi­nie des cel­lules can­cé­reuses. Les pro­ces­sus de crois­sance tumo­rale sont de ce fait accé­lé­rés et la mala­die se pro­page à d’autres organes.

Cancérisation : modifications métaboliques induites

Can­cé­ri­sa­tion

Deux prin­ci­pales modi­fi­ca­tions méta­bo­liques sont induites par la can­cé­ri­sa­tion. Elles concernent la gly­co­lyse et la glutaminolyse.

Glycolyse

À l’inverse des cel­lules non can­cé­reuses, les cel­lules can­cé­reuses tirent l’énergie dont elles ont besoin pour leur acti­vi­té de deux méca­nismes clés : la gly­co­lyse et la fer­men­ta­tion lac­tique.

Ce mode de pro­duc­tion d’énergie est moins effi­cace, com­pa­ra­ti­ve­ment au mode de pro­duc­tion nor­mal d’énergie qui repose sur l’oxydation du pyru­vate au niveau mito­chon­drial et seule­ment sur un faible niveau de gly­co­lyse. Cepen­dant, il per­met aux cel­lules can­cé­reuses de croître conve­na­ble­ment, dépos­sé­dant l’organisme de ses réserves en glu­cose et empê­chant les méca­nismes phy­sio­lo­giques modu­lés par le glu­cose de se dérou­ler convenablement.

Glutaminolyse

Les macro­mo­lé­cules sont des molé­cules chi­miques néces­saires pour le fonc­tion­ne­ment d’une cel­lule. Dans les condi­tions phy­sio­lo­giques nor­males, ils sont four­nis par le sang. Cepen­dant, pour une mala­die comme le can­cer, quand la can­cé­ri­sa­tion com­mence, un autre méca­nisme est uti­li­sé par les cel­lules can­cé­reuses pour s’approvisionner en macro­mo­lé­cules. Il s’agit de la glu­ta­mi­no­lyse. Certes, elle est réa­li­sée éga­le­ment chez un sujet sain, mais dans le cadre d’un can­cer, ses objec­tifs sont modi­fiés au pro­fit de la crois­sance des cel­lules cancéreuses.

Cancérisation : pistes d’inhibition métabolique

Il existe deux prin­ci­pales pistes d’inhibition méta­bo­lique de can­cé­ri­sa­tion qui peuvent être explo­rées pour lut­ter contre les can­cers. Elles dépendent des modi­fi­ca­tions méta­bo­liques liées à la can­cé­ri­sa­tion. Plus d’informations sont don­nées dans les sec­tions suivantes.

Première piste métabolique : agir sur le métabolisme du pyruvate

Le pyru­vate se trouve au cœur des méca­nismes de pro­duc­tion d’acide lac­tique. Il concourt donc indi­rec­te­ment à l’approvisionnement en éner­gie des cel­lules can­cé­reuses. Par consé­quent, il offre une piste méta­bo­lique majeure dans le contrôle de la can­cé­ri­sa­tion dans l’organisme. En effet, à l’intérieur des cel­lules non can­cé­reuses, le méta­bo­lisme du pyru­vate dépend d’un fac­teur prin­ci­pal : l’oxygène.

Lorsque l’oxy­gène est dis­po­nible en quan­ti­té suf­fi­sante dans les cel­lules, le pyru­vate est méta­bo­li­sé dans la mito­chon­drie à tra­vers le cycle de Krebs. Il peut être conver­ti soit en ala­nine par une trans­ami­nase, soit en Acé­tyl CoA par un PDH (pyru­vate déshy­dro­gé­nase). À la fin de sa méta­bo­li­sa­tion, une quan­ti­té impor­tante d’énergie est pro­duite et diri­gée vers les chaînes de trans­port d’électrons. En revanche, quand l’oxygène n’est pas dis­po­nible en quan­ti­té suf­fi­sante, le pyru­vate n’est pas méta­bo­li­sé dans la mito­chon­drie. Il est plu­tôt trans­for­mé par le LDH (lac­tate déshy­dro­gé­nase) en acide lac­tique selon une gly­co­lyse anaérobie.

Pour les mala­dies can­cé­reuses, le méta­bo­lisme du pyru­vate tel que décrit est com­plè­te­ment modi­fié. Le pyru­vate est trans­for­mé exclu­si­ve­ment en acide lac­tique (même avec des quan­ti­tés suf­fi­santes d’oxygène) et les besoins en glu­cides sont opti­mi­sés. Pour les assu­mer, les cel­lules can­cé­reuses vont exa­cer­ber pour com­men­cer l’activité des trans­por­teurs GLUT de glu­cose qui assurent le trans­port du glu­cose aux cel­lules. Ensuite, elles vont sti­mu­ler les enzymes gly­co­ly­tiques comme l’enzyme Hexo­ki­nases HK dont la fonc­tion consiste à modu­ler le méta­bo­lisme du glu­cose. La gly­co­lyse est alors accé­lé­rée et une quan­ti­té plus impor­tante d’acide lac­tique est produite.

Pour l’entretenir, les cel­lules can­cé­reuses vont frei­ner la syn­thèse du PDH (uti­li­sée pour le méta­bo­lisme mito­chon­drial du pyru­vate), au pro­fit de la syn­thèse la LDH (uti­li­sée pour conver­tir le pyru­vate en acide lactique).

L’approvisionnement en éner­gie des cel­lules can­cé­reuses étant glu­cose-dépen­dant, une approche thé­ra­peu­tique qui empêche le trans­port du glu­cose aux cel­lules can­cé­reuses peut s’avérer très effi­cace pour pal­lier les can­cers. De même, au vu du rôle clé que jouent la LDH et le PDH dans le méta­bo­lisme du pyru­vate en acide lac­tique, ils peuvent être explo­rés pour conce­voir un trai­te­ment méta­bo­lique effi­cace contre les cancers.

Deuxième piste métabolique : agir sur le métabolisme de la glutamine

La glu­ta­mine est une molé­cule indis­pen­sable au dérou­le­ment d’une glu­ta­mi­no­lyse. De ce fait, elle influence for­te­ment la crois­sance des cel­lules can­cé­reuses et offre éga­le­ment une piste méta­bo­lique pour le trai­te­ment des can­cers. En agis­sant sur cer­tains fac­teurs en lien avec son méta­bo­lisme, il est pos­sible de réa­li­ser de nom­breux pro­grès. En effet, aux phases de pro­li­fé­ra­tion et de pro­mo­tion de la can­cé­ri­sa­tion, les besoins en éner­gie des cel­lules can­cé­reuses sont impor­tants. Il s’avère donc que par­fois, ils ne sont pas com­blés par la glycolyse.

Dans ce cas, en par­ti­cu­lier, la cel­lule can­cé­reuse va tirer l’énergie néces­saire à sa crois­sance de la glu­ta­mine qui est capable de don­ner lors d’une glu­ta­mi­no­lyse au tra­vers du cycle de Krebs de l’énergie. En plus de l’énergie, elle four­nit plu­sieurs autres macro­mo­lé­cules (l’azote, le soufre, le carbone).

Déve­lop­per donc dans une approche thé­ra­peu­tique un moyen pou­vant empê­cher la cel­lule can­cé­reuse de tirer de l’énergie de la glu­ta­mine peut être un pro­jet véri­ta­ble­ment pro­met­teur contre le can­cer. Des études devraient explo­rer davan­tage cette piste méta­bo­lique de trai­te­ment de can­cer ain­si que la précédente.

 

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