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Optimiser la santé de la prostate
Implications des études PCPT et MTOPS

La 62e Assemblée annuelle de l’Association canadienne d’urologie
Québec, Québec / 24-27 juin 2007

Pour mieux prendre en charge les patients ayant un taux élevé d’antigène spécifique de la prostate (PSA), préciser les indications de biopsies chez ces derniers et savoir quand prescrire un inhibiteur de la 5-alpha réductase (I5AR) en présence d’un risque élevé de cancer de la prostate, les cliniciens peuvent se référer à deux études pivots.
  • L’étude MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) a montré que le traitement d’association par le finastéride (I5AR) et la doxazosine (alpha-bloquant) était plus efficace que la monothérapie, en particulier dans les cas de prostate volumineuse les plus à risque de progression de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

  • L’étude PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) a quant à elle fait ressortir une réduction de 25 % du taux de cancer de la prostate diagnostiqué lorsque l’I5AR était utilisé à titre préventif.
Selon le Dr Pierre Karakiewicz (Centre hospitalier de l'Université de Montréal-Pavillon Saint-Luc, Montréal, Québec) l’étude PCPT a révélé que 26,5 % des hommes ayant un taux de PSA normal (<4 ng/mL) pouvaient en fait être porteurs d’un cancer de la prostate.
Son groupe a récemment publié des données sur plus de 2300 Canadiens s’étant volontairement prêtés à un dépistage du cancer de la prostate. Selon leurs résultats, un taux de PSA seuil de 2,5 ng/mL commanderait une biopsie chez 20 % des hommes (Chun et al. BJU Int 2007 ;100[1]:37-41).

Citant des études récentes, le Dr Karakiewicz a illustré comment des "nomogrammes" pouvaient être utilisés pour déterminer le risque de cancer de la prostate chez des patients types (Chun et al. J Urol 2007 ;177[2] 510-5 ; Walz et al. Eur Urol 2006 ;50[3]:498-505).
« J’espère que ces exemples vous convainquent que le pourcentage de PSA libre apporte des informations supplémentaires pour l’évaluation du risque chez les hommes ayant un taux de PSA normal.
Essentiellement, le PSA total ne contribue à la stratification du risque que lorsqu’il est très supérieur à la fourchette des valeurs normales (>10 ng/mL), et inversement, le pourcentage de PSA libre est le prédicteur le plus puissant et le plus important du risque de cancer de la prostate, et devrait servir de variable pour quantifier le risque individuel. »
Taux de PSA élevé et biopsies négatives

Le taux de détection du cancer des biopsies itératives oscille entre 10 % et 35 %, précise le Dr Armen Aprikian, chef, division d’urologie, Centre universitaire de santé McGill, Montréal. « Notre objectif est de nous assurer de détecter les cancers de la prostate à risque modéré ou élevé […] Inversement, nous voulons éviter les biopsies supplémentaires inutiles et la détection de cancers négligeables. C’est le dilemme devant lequel nous place la détection du cancer de la prostate », souligne-t-il.

Par le passé, ajoute le Dr Aprikian, les taux de cancer de la prostate étaient élevés à la deuxième série de biopsies, en partie parce que l’échantillonnage à la biopsie initiale était inadéquat, mais aujourd’hui, le protocole standard comprend 10 fragments biopsiques. Les cliniciens ont encore à déterminer comment prendre en charge le patient ayant deux séries de biopsies négatives et un taux de PSA élevé et qui est très anxiogène.

Ils peuvent maintenant s’aider des données des études PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) et MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms). L’étude MTOPS a montré que les I5AR peuvent réduire significativement le taux de complications de l’HBP, et l’étude PCPT, que le traitement de longue durée par le finastéride pourrait diminuer le taux de cancer de la prostate.
De plus, sous l’effet de l’I5AR, le rendement du dosage du PSA et du toucher rectal est meilleur – en particulier pour la détection des cancers de la prostate à forte malignité, « que nous ne voulons pas rater », insiste le Dr Aprikian.

« Chez les hommes qui ont un taux de PSA élevé et des biopsies prostatiques négatives, l’utilisation d’un I5AR pourrait aider à la prise en charge du patient », fait-il observer. Les hommes qui ont des biopsies négatives et une prostate volumineuse et chez qui l’échantillonnage à la biopsie initiale était adéquat (au moins 12 fragments biopsiques) n’ont peut-être pas besoin d’un nouveau contrôle biopsique. S’ils présentent en plus des symptômes urinaires, ils sont alors des candidats parfaits pour le traitement par un I5AR, après quoi on peut décider s’il est opportun de réaliser une autre série de biopsies selon la cinétique du PSA, résume-t-il.

Débat sur l’étude PCPT

Dans le cadre des séances scientifiques, le Dr Laurence Klotz, professeur titulaire de chirurgie, division d’urologie, University of Toronto, Ontario, a décrit un débat qui a eu lieu au congrès de mai 2007 de l’AUA, à Anaheim, en Californie.

Ce débat opposait le Dr Ian M. Thompson, directeur et professeur, département d’urologie, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas, qui a expliqué pourquoi il considérait l’étude PCPT comme valable, et le Dr Patrick C. Walsh, professeur distingué (DSP) en urologie, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, selon lequel l’interprétation des résultats de l’étude PCPT est un « château de cartes ».

Le Dr Klotz est en profond désaccord avec le Dr Walsh et a entrepris de réfuter ses principaux arguments. Le Dr Walsh soutient que la testostérone, et non la dihydrotestostérone (DHT), est le principal androgène qui favorise le cancer de la prostate et que les taux d’androgènes sont multipliés par dix sous l’effet des I5AR. Le Dr Klotz lui oppose que la testostérone est un androgène faible comparé à la DHT et que, malgré l’élévation des taux intracellulaires de testostérone, l’effet final consiste à remplacer un androgène puissant (la DHT) par un androgène plus faible (la testostérone).

Le Dr Walsh affirme par ailleurs que l’étude PCPT n’était pas vraiment une étude de prévention, mais le Dr Klotz objecte que, si le risque de cancer est diminué chez les patients porteurs d’un cancer de la prostate de petit volume, le risque de surtraitement peut être évité. Le Dr Walsh soutient en outre que la réduction réelle de l’incidence du cancer était de 10 % plutôt que de 25 % parce que le finastéride a réduit la probabilité d’avoir à subir une biopsie prostatique. Selon le Dr Klotz, cela n’est vrai que si l’on ne tient pas compte des biopsies de fin d’étude.

Le Dr Klotz conclut que l’étude PCPT était « une étude positive et d’une très grande importance », financée par le National Cancer Institute et regroupant 18 000 hommes, qui a été menée avec une extrême rigueur et qui a fourni des preuves solides de l’existence d’un bénéfice. « Les critiques sont en grande partie injustifiées. Je crois toujours que l’on doit informer les hommes à risque, et ceux qui sont inquiets, des bénéfices des I5AR en matière de prévention », résume-t-il.
Six nouvelles études viendront étoffer le corpus des données au cours des prochaines années, fait-il observer. Un énoncé consensuel de l’Association canadienne d’urologie dégage les points clés suivants pour les besoins de la pratique clinique (CUAJ 2007 ;1[1]:17-21). « L’étude PCPT a montré que le finastéride réduit significativement la prévalence du cancer de la prostate histologiquement confirmé. Chez les hommes qui ont une prostate volumineuse et des symptômes du bas appareil urinaire, on devrait envisager les I5AR à la fois pour traiter l’HBP et pour réduire le risque de cancer de la prostate. Pour les hommes qui sont inquiets de leur risque de présenter un cancer de la prostate, il est approprié de discuter de la chimioprévention au moyen du finastéride. Ce faisant, il est important de mettre en lumière à la fois les avantages et les risques du traitement de longue durée. »

Aliments contre le cancer

Le Pr Richard Béliveau, PhD, professeur titulaire de biochimie, Université du Québec à Montréal, et chercheur scientifique, Hôpital Notre-Dame, a fait une présentation sur les aliments dotés de propriétés anticancéreuses. « Il est temps de nous concentrer sur la prévention », a-t-il affirmé, en décrivant la prévention comme le traitement de tumeurs alors qu’elles sont aux tout premiers stades de leur développement et en signalant, entre autre exemples, que le taux de cancer de la prostate en Amérique du Nord est 25 fois plus élevé qu’en Inde et 35 fois plus élevé qu’au Japon.
« Soixante-quinze pour cent des cas de cancer peuvent être évités », indique-t-il. Le Pr Béliveau recommande un régime riche en aliments contenant des composés phytochimiques identifiés par les études de laboratoire comme étant les plus actifs contre le cancer : le bleuet, la fraise, le thé vert, le soja, la tomate, le raisin, le citron, l’ail, le chou, le brocoli et le curcuma.

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l'étude PROACT (Proscar and Alpha-blocker Combination Followed by Discontinuation Trial)

L’étude PROACT (Proscar and Alpha-blocker Combination Followed by Discontinuation Trial) et le récent énoncé consensuel canadien sur les implications des études PCPT et MTOPS apportent d’autres informations susceptibles d’éclairer la pratique clinique.

Comme le souligne le Dr Curtis Nickel, professeur titulaire d’urologie, Queen’s University, Kingston, Ontario, cette étude PROACT visait à examiner l’évolution clinique de patients présentant des symptômes modérés à sévères d’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), sujets dont l’HBP était diagnostiquée depuis peu ou qui faisaient l’objet d’une surveillance active. Les patients ont reçu une bithérapie de neuf mois par un inhibiteur de la 5-alpha réductase (I5AR) – en l’occurrence, le finastéride – et un alpha-bloquant, suivie d’une monothérapie de neuf mois par l’I5AR. Cette étude satellite portait sur 78 hommes (âge moyen de 65,6 ans) n’ayant jamais reçu d’alpha-bloquant avant leur admission.

Selon les résultats partiels obtenus chez 66 patients, les symptômes sont demeurés stables de la fin de la bithérapie de neuf mois jusqu’à la fin de la monothérapie de neuf mois. En outre, après le retrait de l’alpha-bloquant, la meilleure qualité de vie acquise jusque-là s’est maintenue, les symptômes « gênants » ont diminué et le taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) – qui avait baissé par rapport au taux initial – est demeuré stable. « Pour les cliniciens, cela signifie qu’il semble raisonnable de tenter l’abandon de l’alpha-bloquant après neuf mois lorsque le traitement d’association s’est avéré cliniquement bénéfique », conclut le Dr Curtis.

Cancer de la prostate : de la prévention au PSA D´après les communications de Ian Thompson (USA)? « Prevention of Prostate Cancer » et Laurence Klotz (Canada) « Impact of PSA and New Markers ». 29ème Congrès de la Société internationale d´urologie (SIU), Paris, 2-6 septembre 2007. Bien que le dosage de l´antigène spécifique de la prostate (PSA) ait fait la preuve de son intérêt dans le dépistage du cancer de la prostate, il ne suffit pas, à lui seul, à détecter suffisamment précocement l´ensemble des cancers de la prostate. La tendance actuelle est de développer des logiciels statistiques afin de déterminer le risque de cancer individuel dont le niveau guidera l´urologue dans sa conduite décisionnelle vis à vis d´une surveillance ou d´un geste histologique. En plus du taux de PSA sanguin, les autres paramètres à intégrer constituent des facteurs de risque du cancer de la prostate : âge, éthnie, résultat du toucher rectal, volume de la prostate, existence ou non de biopsies antérieures, antécédents familiaux de cancer de la prostate et vélocité du PSA. Si la généralisation du dosage du PSA a indéniablement permis d´accroître le nombre de cas de cancers de la prostate diagnostiqués depuis les années 1990, plusieurs questions sont apparues au fil du temps puisque le taux de mortalité de ce cancer reste élevé. Le cut-off à 4 ng/ml est-il le bon ? Existe-t-il d´autres marqueurs quantifiables en routine pour un coût acceptable (PCA3-ProMu…), plus sensibles et plus spécifiques que le PSA, dont la concentration sérique augmente, comme on le sait, dans la simple hypertrophie bénigne de la prostate ? Il n´en reste pas moins vrai que le degré d´élévation du PSA est étroitement corrélé au risque de cancer de la prostate et la vélocité du PSA à l´agressivité tumorale (pronostic moins bon si augmentation du PSA >2 ng/ml/an). Le véritable enjeu de demain est d´identifier des marqueurs reflétant la présence et l´agressivité de la tumeur avant même qu´elle ne se développe suffisamment pour être biopsiable. « Seul un dépistage basé sur ce type de marqueurs associé à une bonne prévention serait à même de réduire de manière mesurable la forte mortalité de ce cancer » estime le Pr Ian Thompson (Etats-Unis). PSA : comment augmenter sa sensibilité ? Aux Etats-Unis par exemple, aujourd´hui, 75% des hommes de plus de 50 ans ont déjà bénéficié d´un dosage de PSA et la moitié d´entre eux en font régulièrement. La probabilioté de dépister un cancer a ainsi doublé en 20 ans. Mais, constate le Pr Thompson, « si certains cancers sont peut-être surtraités, d´autres ne sont pas diagnostiqués, alors même que la stratégie de dépistage est correctement menée ». L´une des solutions que préconise ce spécialiste est tout d´abord d´accroître la qualité du diagnostic en cas d´HBP grâce à la mise sous finastéride. Mais, poursuit-il, « la prévention du cancer de la prostate ne se limite pas à cette approche médicamenteuse ». Il existe aussi un abord nutritionnel. L´étude Select par exemple, « Selenium and vitamine E cancer prevention trial », poursuit cet objectif. L´intérêt d´une telle supplémentation pourra se discuter en cas de résultats positifs. L´intérêt des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase Le finastéride, inhibiteur de la 5 alpha-réductase, augmente la sensibilité du PSA et des biopsies, notamment pour leslésions de haut grades. L´étude PCPT (Prostate cancer prevention trial) qui a suivi pendant 7 ans 18 882 homme âgés de moins de 55 ans ayant un faible risque de développer un cancer de prostate (PSA < 3,0 ng/mL), a en effet montré une diminution de la probabilité de voir apparaître un cancer de prostate sur les biopsies faites à la fin de l´étude de 24,8% pour le groupe finastéride. La réduction du volume de la prostate normale induite par ce traitement accroît les chances que l´aiguille de biopsie traverse le tissu néoplasique : le taux de détection du cancer en est accru. Pour le Pr Thompson, « ses effets secondaires sont limités en regard de l´intérêt carcinologique et de ses autres bénéfices comme l´amélioration de la symptomatologie liée à l´hypertrophie prostatique et la réduction du risque de rétention ou de réduction prostatique chirurgicale ». Il revient à l´urologue d´en informer les patients, surtout ceux qui ont un suivi régulier par PSA. Un patient qui choisit cette option aura plus de chance de se voire dépister précocement un cancer et, à 7 ans, 40% de chances en plus que la biopsie soit positive en cas de haut grade, tout en ayant 25% de chance en moins de développer un cancer.
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