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TELOMERASE- THE END OF CANCER?
Source : égarée :-)

Voir également MAJ Télomère, Télomerase et Cancer (12/1998)
Texte de synthèse en français : ICI

DALLAS- A single enzyme, telomerase, appears to be responsible for the unchecked growth of cells seen in human cancers, report researchers from the University of Texas. The finding could offer researchers an entirely new approach to the diagnosis and treatment of cancer.

Telomeres are DNA sequences found at the ends of eukaryotic chromosomes which maintain the fidelity of genetic information during replication. Under normal circumstances the telomeres become shorter and shorter with each cycle of cell division. A sufficiently short telomere is believed to signal the cells to stop dividing. The telomerase enzyme is a ribonucleic protein that synthesizes telomeric DNA on chromosome ends.

After conducting research indicating that telomerase was involved in telomere maintenance, a team of researchers at the University of Texas developed a highly sensitive assay for telomerase. The new assay technique utilizes PCR to increase the sensitivity, speed and efficiency of previous assays.

An evaluation of cell lines from 18 different human tissues revealed the presence of telomerase in 98 of 100 immortal cell lines. Telomerase was not found in any of 22 mortal cell lines. Subsequent assays of tumor biopsies revealed the presence of telomerase in 90 of 101 specimens representing 12 different tumor types. None of 50 normal somatic tissue specimens tested positive for telomerase.

"Telomerase appears to be stringently repressed in normal human somatic tissues but reactivated in cancer, where immortal cells are likely required to maintain tumor growth," the researchers report in a recent issue of Science.

Previous attempts to measure telomerase activity in actual tumor specimens has been limited by insufficient sample sizes and insufficiently sensitive assays. The assay developed by the University of Texas researchers, called TRAP (telomeric repeat amplification protocol), should make analysis of telomerase activity in primary tumor specimens feasible, the researchers believe.

The fact that telomerase appears to be expressed in virtually all advanced malignancies should lead to new diagnostic and therapeutic applications. Assays for telomerase could help clinicians determine the status of suspect tumors, while a drug that block telomerase could have significant anti-cancer effects..

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Une voie de recherche thérapeutique en cancérologie
La télomérase commence à livrer ses secrets

Science, 30 janvier 2009, vol. 323, pp.644-648.

Des biologistes (Steven Artandi, Andrew et coll.) publient dans « Science » le décryptage d’un composant de l’énorme et encore mystérieux complexe formé par la télomérase. La protéine TABC1 sert de guidage de la télomérase vers sa cible, qui est l’extrémité d’un chromosome nouvellement formé. Cette enzyme est indispensable à l’accomplissement de la division cellulaire. La télomérase étant exprimée dans certaines cellules cancéreuses, la découverte pourrait donner une piste de recherche contre le cancer.

LA TÉLOMÉRASE est un complexe ribonucléoprotéique de très grande taille, formé d’un assemblage de molécules intervenant avec des fonctions diverses et complémentaires. La télomérase est normalement exprimée dans les cellules immunitaires de l’embryon en développement et dans les cellules souches adultes. Dans ces cellules, l’enzyme recouvre les extrémités des chromosomes qui viennent de se répliquer, et permettent une finalisation sans entrave de la division cellulaire. Elle est indispensable : sans télomérase, les cellules cessent de se répliquer et meurent au bout d’un nombre limité de divisions.

Par ailleurs, ce complexe enzymatique est également en activité dans certaines cellules cancéreuses.

La télomérase humaine active est formée d’au moins trois sous-unités principales : la télomérase-transcriptase inverse, la télomérase ARN (TERC) et la dyskerine.

Empêcher la télomérase d’atteindre sa cible.

S. Artandi et ses collaborateurs ont identifié une sous-unité sous la forme d’une holoenzyme, la TCAB1 (telomerase Cajal body protein 1). Ils montrent qu’en bloquant l’expression de TCAB1 dans des cellules cancéreuses, on peut empêcher la télomérase d’atteindre sa cible, c’est-à-dire les télomères de l’ADN. De ce fait, on peut espérer intervenir pour limiter la durée de vie cellulaire. Plus précisément, les biologistes réduisent l’expression de TCAB1, en utilisant des ARN interférents, et observent que cela aboutit à empêcher l’association télomérase-télomère et la finalisation du télomère. Ils trouvent que dans sa fonction normale, TCAB1 sert de pilote pour le complexe télomérase vers le bout du chromosome qui l’attend.

« Jusqu’ici, nous n’avions pas encore compris comment l’enzyme atteint les télomères ; ce domaine constituait pour les biologistes une " boîte noire ". Nous commençons à mieux connaître les éléments qui composent la télomérase et à comprendre certains mécanismes, ce qui peut nous donner la possibilité d’interférer avec sa fonction. » D’où la notion que cette identification pourrait être exploitable dans la recherche contre le cancer, comme dans beaucoup d’autres pathologies. « Il n’existe actuellement aucun inhibiteur de télomérase efficace connu », précisent Artandi et coll.

Son extrême rareté.

Les recherches sur les télomérases sont menées depuis des années, mais les chercheurs ont été bloqués par la grande taille de l’enzyme et son extrême rareté. Il y a en effet peu de cellules dans le corps d’un humain adulte qui contiennent le complexe protéique télomérasique au complet ; et lorsque c’est le cas, il est présent en très faibles quantités. Les éléments qui composent la télomérase sont découverts peu à peu et l’équipe d’Arcandi en a identifié un.

Les chercheurs ont utilisé la spectrométrie de masse, une technique d’identification des protéines de très grande sensibilité. Ce qui a permis de dépister la présence de TCAB1 dans la télomérase, en se fondant sur sa capacité à se lier un autre composant de l’enzyme qui était déjà connu. La même équipe avait antérieurement identifié deux autres protéines, la pontine et la reptine, qui jouent un rôle dans l’assemblage de l’énorme complexe télomérasique.

La protéine TCAB1 est un composant de la télomérase, mais elle n’intervient pas dans l’activité enzymatique. Les chercheurs trouvent que TCAB1 sert à recruter la télomérase dans son « garage cellulaire », le corps de Cajal, situé au voisinage du noyau. Les corps de Cajal permettent de donner des touches finales à certaines protéines qui utilisent des petits ARN pour conduire leur activité. La télomérase, par exemple, utilise un ARN pour s’attacher avec plus de précision à la chaîne d’ADN, à l’extrémité du chromosome.

› Dr BÉATRICE VUAILLE
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