LUPUS ÉRYTHÉMATEUX DISSÉMINÉ
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P. Miossec
Département d'Immunologie et de Rhumatologie, Hôpital Edouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.
Tél.: 04 72 11 74 87.Fax: 72 11 74 29; e-mail: miossec@univ-lyon1.fr

 

INTRODUCTION

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune non spécifique d’organe, multifactorielle dont les caractères majeurs sont:

-sa rareté (prévalence estimée: 15 à 50 pour 100 000, plus élevée dans la race noire);

-sa survenue élective chez la femme en période d’activité ovarienne;

-ses manifestations cliniques très polymorphes, chaque localisation viscérale, parfois révélatrice;

-ses caractéristiques biologiques, dominées par la présence d’anticorps antinucléaires, particulièrement anti-DNA natif;

- son évolution par poussées, difficile à prévoir;

- son pronostic, fonction de la nature des lésions viscérales, dominé par les atteintes rénales et vasculaires.

PATHOGÉNIE

La maladie lupique est le prototype des maladies auto-immunes. Son étiologie précise reste inconnue. Les modèles murins et la maladie humaine ont montré la multiplicité des anomalies immunologiques liées à l'individu, son contexte génétique, son environnement.

Des facteurs environnementaux ont été identifiés:

- les rayons ultraviolets (caractère photosensible de l’éruption lupique);
-
les médicaments et autres produits chimiques (lupus induits);
-
les hormones sexuelles (femme en période d’activité génitale, rôle de la grossesse)

Le caractère auto-immun le plus net est la présence d’une grande variété d’autoanticorps dont les anticorps anti-ADN natifs à titre élevé sont les plus spécifiques. Leur rôle pathogène a été plus souvent évoqué que formellement démontré. Le mécanisme initialement proposé était le dépôt tissulaire ou la formation in situ de complexes immuns circulants formés d’ADN et d’anticorps anti-ADN. Puis un nouveau mode d’action lésionnel a été proposé avec liaison de ces anticorps à certaines structures cellulaires ou membranaires ou intra-cellulaires après pénétration par les anticorps. Le rôle pathogène est plus net pour les anticorps anti-SSA (ou anti-Ro) dans le lupus néonatal, et les anticorps anti-phospholipides dans les complications thrombotiques. Ainsi les anticorps anti-SSA de classe IgG traversent la barrière placentaire et peuvent se fixer sur les voies de conduction cardiaque à un stade très précis de leur formation. Les lésions à ce niveau résultent d'une réaction croisée avec expression locale d'un antigène reconnu par les anticorps anti-SSA.

L’hyperactivité des lymphocytes B associée aux autoanticorps fait intervenir plusieurs des voies de coopération cellulaires en particulier entre lymphocytes B, lymphocytes T et cellules présentatrices d'antigène. Ainsi il existe une hyperproduction d'Interleukine 10 (IL-10) par les lymphocytes B et les monocytes. Cette cytokine est impliquée dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, la synthèse d'anticorps de classe IgG, y compris d'autoanticorps. L'IL 10 est également produite par les kératinocytes exposés aux U.V. et par le placenta au cours de la grossesse, d'où la possible contribution au tableau clinique. Inversement l'administration d'anticorps anti-IL-10 a permis d'obtenir un résultat bénéfique au cours du lupus humain.

De plus l'IL 10 inhibe la production de cytokines proinflammatoires comme le TNFa. L'administration d'anticorps anti-IL 10 à la souris NZB/W F1 retarde l'apparition des manifestations auto-immunes. L'administration de TNFa retarde l'apparition des lésions rénales chez ces souris qui ont une production réduite de TNFa d'origine génétique.

Chez l’homme, il existe une association entre la maladie, l'haplotype HLA A1 B8 DR3 et un allèle rare (TNF2) des gènes du TNFa. Noter la fréquence des déficits en protéines de la voie classique du complément, dont C2 et C4. Plusieurs gènes candidats ont été localisés dans la région 1q 41-42.

La souris MRL lpr/lpr présente une maladie associant adénopathies, anomalies fonctionnelles des lymphocytes T et B, hypergammaglobulinémie avec autoanticorps. Elle a aussi une anomalie du gène codant pour la molécule Fas induisant un défaut de son expression. Ceci entraîne un défaut des mécanismes d'apoptose, responsable d'une accumulation des lymphocytes par retard à leur élimination par mort cellulaire programmée. La souris avec le trait gld présente une maladie proche, mais conséquence d'une anomalie du ligand de Fas. Au cours du lupus humain, des anomalies fonctionnelles ont été mises en évidence avec un défaut d'apoptose associé voire secondaire à la production accrue d'une forme soluble de la molécule Fas capable d'inhiber l'apoptose.

DIAGNOSTIC

SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE

Le polymorphisme du tableau clinique ne permet pas la description d’une forme typique. Ainsi seront décrites les principales manifestations dont l'association est évocatrice.

Il faut opposer deux tableaux :

les formes bénignes avec atteinte cutanée ou articulaire;
les formes sévères, mettant en jeu le pronostic vital par atteinte rénale ou vasculaire viscérale.

Signes généraux

pratiquement constants à un moment ou à un autre, accompagnent les poussées de la maladie : fièvre (80 % des cas) posant toujours le problème de son étiologie: maladie, traitement, autre (infection), asthénie, amaigrissement, anorexie.

Manifestations dermatologiques

fréquentes (80 %),

révélatrices dans 25 % des cas,

peuvent précéder les autres manifestations systémiques de plusieurs années.

caractères histologiques évocateurs ou non de lupus.

Lésions dites spécifiques:

caractérisées par leur photosensibilité, préférentiellement sur les zones exposées.

- lupus aigu: réalise un érythème du visage, d'aspect maculeux ou maculo-papuleux, finement squameux, rarement prurigineux; sa topographie en vespertilio ou loup (lupus) recouvre les pommettes, le nez parfois le front et le menton; peut siéger sur le décolleté, les membres, le cuir chevelu, les paumes des mains et plantes des pieds; peut disparaître complètement ou laisser une atrophie cutanée séquellaire.

- lupus subaigu

lésions annulaires ou psoriasiformes, associées souvent à la présence d’anticorps anti-SSA et du groupe HLA B8 DR3; atteintes viscérales rares.

- lupus discoïde:

placard érythémateux papulo-squameux évoluant vers l’atrophie; siège surtout sur le visage, le cuir chevelu, les avant-bras observé surtout dans les formes purement cutanées.

- lésions muqueuses

ulcérations des muqueuses buccale et nasale.

- anatomopathologie des atteintes spécifiques: lésions épidermiques et dermiques avec atrophie des corps muqueux, lésions des kératinocytes basaux et présence d’un infiltrat lymphocytaire périvasculaire et/ou périannexiel; IF directe: dépôts d’immunoglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complément (C1q, C3) à la jonction dermo-épidermique, formant des dépôts granuleux continus (bande lupique); peuvent être présents en peau saine (dans 60% des cas en zone exposée et 30% en zone non exposée).

La faible spécificité de la bande lupique en diminue cependant la valeur diagnostique.

Lésions non spécifiques:

lésions de vascularite:

livedo, purpura infiltré, érythème des paumes, télangiectasies, nécrose parcellaire de la pulpe des doigts, ulcérations nécrotiques sur thrombose.

troubles de la pigmentation (hypo- ou hyperpigmentation) localisés ou diffus en général en peau découverte.

atteinte des phanères: alopécie diffuse ou en aires, lors des poussées et régressives sous traitement.

lésions vésiculo-bulleuses (lupus bulleux)

nodules profonds de panniculite nodulaire

Manifestations rhumatologiques

révèlent la maladie une fois sur deux

presque constantes au cours de l’évolution (90 % des cas).

-simples arthralgies (25 % des cas),

d’horaire inflammatoire, avec un caractère migrateur et transitoire.

-arthrites vraies (75 %) d'évolution variable:

oligo- ou polyarthrite aiguë fébrile, parfois bilatérale et symétrique, mais le plus souvent asymétrique, contemporaine ou non d’une poussée viscérale;

arthrite subaiguë ou chronique

se distingue de la polyarthrite rhumatoïde par son caractère peu ou pas destructeur, déformations articulaires secondaires aux lésions capsulo-ligamentaires du rhumatisme de Jaccoud avec déformations des mains réductibles, sans destruction articulaire

si monoarthrite destructrice, toujours évoquer une infection

touche surtout métacarpo-phalangiennes, interphalangiennes proximales, carpe, coudes, genoux et chevilles.

-manifestations plus rares:

·ténosynovites des fléchisseurs, avec compression du nerf médian dans le canal carpien;

·ostéonécroses aseptiques par atteinte vasculaire spécifique et favorisées par la corticothérapie;

·manifestations musculaires (myalgies, réelle myosite) où il convient de faire la part entre la maladie lupique, l’atrophie liée à l’impotence et les conséquences de la corticothérapie (enzymes, EMG, biopsie).

Manifestations rénales

fréquentes (estimée entre 35 et 55 % sur les paramètres biologiques usuels),

plus élevées si on tient compte des résultats histologiques,

intérêt diagnostique (fonction du type histologique)

surtout pronostique: localisation cardinale du lupus.

pas de bonne corrélation anatomo-clinique.

anomalies révélatrices multiples:

signes biologiques d’insuffisance rénale

ponction-biopsie rénale (PBR) toujours indiquée en cas de manifestations biologiques rénales; à discuter dans tous les cas d’autant plus que le lupus est cliniquement et biologiquement sévère.

intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique (distinction entre lésions actives, susceptibles de régresser sous traitement et lésions inactives irréversibles, chacune faisant l’objet d’un indice quantitatif).

montre principalement des lésions glomérulaires mais aussi tubulo-interstitielles, plus rarement vasculaires.

La classification de l’OMS reconnaît actuellement six classes:

classe I: Glomérule normal en microscopie optique et immunofluorescence (< 5 %)

classe II: Glomérulonéphrite mésangiale pure (25 %); dépôts immuns dans le mésangium avec hypercellularité, signes biologiques discrets, bon pronostic.

classe III: Glomérulonéphrite segmentaire et focale (15 %); aux aspects précédents s’ajoutent des lésions nécrotiques et prolifératives d’une partie des capillaires de moins de 50 % des glomérules.

dépôts immuns dans les capillaires de nombreux glomérules.

clinique limitée souvent à une protéinurie modérée.

évolution le plus souvent favorable, mais forme diffuse possible.

classe IV: Glomérulonéphrite proliférative diffuse (15 %); la plus fréquente et la plus grave.

lésions identiques aux précédentes mais plus marquées, touchant la majorité des glomérules où sont retrouvés à des degrés divers: nécrose, prolifération de cellules mésangiales et endothéliales, dépôts endo-membraneux responsables du classique aspect en wire-loop des capillaires.

En IF, dépôts granuleux diffus d’IgG, IgM, IgA, C1q, C3 et C4.

expression clinique marquée avec protéinurie et souvent syndrome néphrotique impur: hématurie microscopique, HTA et insuffisance rénale.

évolution variable selon l'activité des lésions et la sensibilité au traitement.

classe V: Glomérulonéphrite extra-membraneuse (15 %);

paroi des capillaires glomérulaires épaissie de façon diffuse et régulière correspondant aux dépôts immuns. lésions isolées ou associées aux autres atteintes déjà décrites.

Sans lésions prolifératives, l’expression sous forme d’un syndrome néphrotique sans HTA ni insuffisance rénale. évolution plutôt favorable.

complication particulière: thrombose des veines rénales.

classe VI: Sclérose glomérulaire évoluée (< 5 %);

L’apparition d’une insuffisance rénale terminale, le passage en dialyse s’accompagnent souvent d’une moindre évolutivité de la maladie lupique.

Manifestations neurologiques

relativement fréquentes (30 à 60 %), parfois révélatrices.

fréquence des lésions asymptomatiques à l'IRM.

surtout atteinte du système nerveux central, souvent simples céphalées à ne pas négliger; la plus souvent lésions de vascularite et thrombotiques;

impose la recherche d’un syndrome des anti-phospholipides devant toute manifestation neurologique centrale.

Crises comitiales,

généralisées (le plus souvent) ou focalisées, pouvant révéler la maladie, apparaissant plusieurs années avant toute autre manifestation

Manifestations déficitaires centrales:

hémiplégie, monoplégie, paraplégie.

Syndromes méningés:

le plus souvent méningite lymphocytaire aseptique

toujours rechercher complication infectieuse (tuberculose, mycose, ...)

Rarement: mouvement anormaux (chorée), troubles de la conscience, aphasie,

syndromes encéphalitiques,

paralysie des nerfs crâniens (faciale, oculomotrice),

neuropathies périphériques (EMG).

Manifestations psychiatriques

fréquentes; troubles dysthymiques, syndrome confusionnel, bouffée délirante aiguë, manifestations psychotiques.

Difficulté diagnostique entre: neuro-lupus, état réactionnel, complication du traitement, infection (IRM).

Manifestations vasculaires

particulièrement diverses:

Le phénomène de Raynaud, 20 % des malades rarement premier signe (plutôt de sclérodermie)

L’hypertension artérielle (fréquence de 20 à 60 % selon les critères retenus)

surtout si glomérulopathie et corticothérapie.

HTA maligne possible si phénomènes thrombotiques intrarénaux.

lésions de vascularite:

très polymorphes dans leur diffusion,

leurs caractères histologiques

peuvent toucher des vaisseaux de taille très variable

gravité des atteintes viscérales (cérébrales, digestives)

thromboses veineuses ou artérielles et présence d’anticorps anti-phospholipides.

 

Manifestations cardiaques

peuvent toucher les trois tuniques du cœur:

- péricardite

atteinte cardiaque la plus fréquente

souvent latente (ECG; échographie) parfois révélatrice, peut être associée à une pleurésie.

- myocardite spécifique

souvent asymptomatique (échocardiographie) sinon associe une insuffisance cardiaque congestive et des troubles du rythme ou de la conduction.

facteurs intriqués: inflammation myocardique (rare), HTA et/ ou rétention hydro-sodée.

- endocardite de Libman-Sacks,

grande latence clinique (échographie) souvent associée à la présence d’anticorps anti-phospholipides.

complications: dégradation hémodynamique, greffe oslérienne, thrombose valvulaire source d’embolies

A part le BAV congénital du lupus néonatal

Manifestations respiratoires

pleurésies

fréquentes (30 à 40 %) parfois révélatrices;

épanchement uni ou bilatéral, exsudatif, lymphocytaire,

évocateur si associé à une péricardite

grande corticosensibilité.

atteintes pulmonaires

asymptomatiques (R.P., scanner en coupes fines)

signes cliniques: toux, dyspnée, parfois simples anomalies auscultatoires, hémoptysies par hémorragies intra-pulmonaires parfois gravissimes,

Radio et surtout scanner en coupes fines: infiltrats bilatéraux non systématisés, atélectasies en bandes, épanchement

explorations fonctionnelles respiratoires: diminution de la capacité de diffusion du CO dans le cadre d'un syndrome interstitiel surtout si association à syndrome de Gougerot-Sjögren.

Toujours évoquer une pneumopathie infectieuse (germes opportunistes) et une embolie pulmonaire (fréquence des thromboses veineuses).

hypertension artérielle pulmonaire soit primitive, soit secondaire à des migrations emboliques répétées.

Manifestations digestives

signes gastro-intestinaux

fréquents: anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, ascite

mécanismes variés

toxicité gastro-duodénale des anti-inflammatoires souvent en cause.

pronostic très sévère des complications liées à une vascularite mésentérique car diagnostic difficile et tardif.

atteintes hépatiques:

hépatomégalie fréquente

hépatite auto-immune possible

·

Manifestations ophtalmologiques

Très diverses: rétinite dysorique, névrite optique, thrombose des vaisseaux rétiniens.

syndrome de Gougerot-Sjögren (test de Schirmer; biopsie des glandes salivaires).

Manifestation hématologiques

manifestations cliniques d’un syndrome anémique,

adénopathies périphériques, diffuses ou profondes

splénomégalie

syndrome hémorragique (thrombopénie, thrombopathie).

 

SIGNES BIOLOGIQUES

Syndrome inflammatoire

net au cours des poussées de la maladie: corrélation habituelle entre vitesse de sédimentation et activité de la maladie; mais influence de l'hypergammaglobulinémie polyclonale

protéine C réactive reste peu élevée sauf en cas d’infection concomitante (valeur diagnostique insuffisante).

Manifestations hématologiques

concernent les trois lignées.

anémie très fréquente;

plusieurs mécanismes:

·inflammatoire le plus souvent

·hémolytique auto-immune à test de Coombs positif de type IgG-complément,

·d’autre origine (insuffisance rénale, érythroblastopénie...)

leucopénie, habituelle,

due à une lymphopénie (lymphocytes T) avec ou sans neutropénie.

thrombopénie,

périphérique par anticorps anti-plaquettaires

par anticorps anti-phospholipides

peut précéder les autres signes de la maladie de plusieurs années.

corticosensibilité variable.

L’association d’une anémie hémolytique auto-immune et d’une thrombopénie réalise le syndrome d’Evans.

Auto-anticorps

Grande fréquence des autoanticorps de spécificité variée,

dominés par les anticorps antinucléaires.

Cellules LE:

témoin indirect des anticorps antinucléaires (phagocytose par un polynucléaire d’un noyau cellulaire altéré), aujourd'hui abandonné.

Anticorps antinucléaires en immuno-fluorescence indirecte:

test de dépistage sur foie de rat ou mieux sur cellules en mitose (Hep2), permettant la détection d’anticorps antinucléaires de différents types

·méthode très sensible (environ 95 %) mais peu spécifique pouvant être positive dans d’autres connectivites, dans certaines hépatopathies et hémopathies lymphoïdes, ...

différents types de fluorescence, parfois associés: homogène, aspect le plus fréquent, évocateur si titre élevé; périphérique, aspect plus spécifique; moucheté, lié à la présence d’anticorps anti-antigènes nucléaires solubles; nucléolaire, rare.

Anticorps anti-ADN natif:

très spécifiques du lupus (> 90 %) mais inconstants (50 à 85 %).

recherche par trois méthodes: test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae et dosage immuno-enzymatique (ELISA).

taux bon marqueur d’évolutivité.

seuls les anticorps anti-ADN natif et non dénaturé sont spécifiques du lupus.

Anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles (anticorps anti-ENA):

·anticorps anti-Sm, peu sensibles (30 %) mais très spécifiques du LED (> 95 %).

·anticorps anti-RNP (anti-ribonucléoprotéines), parfois observé dans le LED (30 %); surtout connectivite mixte

·anticorps anti-SSA (ou anti-Ro), surtout syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, mais aussi lupus, notamment néonatal, subaigu (lupus érythémateux séronégatif sans anticorps antinucléaires).

Autres anticorps: facteurs rhumatoïdes, anticorps anti-hématies (Coombs), anti-plaquettes, anti-lymphocytes, anti-polynucléaires, anti-phospholipides (voir plus loin).

formation de complexes immuns circulants, lorsqu’ils précipitent au froid, assimilables aux cryoglobulines mixtes de type III plus rarement de type II (composant monoclonal).

Complément sérique

hypocomplémentémie fréquente (2/3 des malades)

deux mécanismes parfois associés:

1- par consommation avec activation de la voie classique lors des poussées une chute du CH50 et/ou des fractions C3 et surtout C4 et augmentation des produits de dégradation (C3d)

bon marqueur évolutivité (atteinte rénale).

2- déficits congénitaux en facteurs de la voie classique prédisposent au lupus (C4, C2).

anticorps anti-ADN souvent absents, anti-SS-A plus fréquents.

D'où difficulté d’interprétation d’une hypo-complémentémie au cours d’une poussée.

Importance de l’étude à distance d’un épisode de consommation.

 

FORMES CLINIQUES

Syndrome des anti-phospholipides

association de manifestations cliniques (thromboses artérielles et/ou veineuses, avortements répétés) et biologiques (présence d’anticorps anti-phospholipides, APL, et/ou anticoagulant circulant de type lupique, ACL, d'isotype IgG ou IgM, thrombopénie).

méthodes de détection:

·ACL, détecté in vitro par des tests de coagulation (allongement du temps de céphaline activée non corrigé par du plasma normal);

·APL, détectés par ELISA qui précise l'isotype IgG ou IgM et la spécificité en particulier anti-b2glycoprotéine 1;

·anticorps responsables de la positivité dissociée de la sérologie syphilitique (VDRL positif, TPHA et immunofluorescence négatifs), le VDRL est un test de floculation utilisant un mélange de phospholipides;

Ces tests de sensibilités différentes détectent des anticorps dirigés contre des antigènes différents.

L'interprétation est souvent difficile et doit prendre en compte le tableau clinique.

Clinique:

risque accru de complications thrombotiques veineuses et/ou artérielles

avortements spontanés précoces.

autres manifestations: valvulopathies, livedo reticularis, thrombopénie périphérique auto-immune, complications neurologiques (chorée, épilepsie), hypertension pulmonaire.

syndrome initialement décrit dans le cadre de la maladie lupique,

se retrouve au cours d’autres maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot-Sjögren), de néoplasies, après certaines prises médicamenteuses (phénothiazines) et également lors de certaines infections (VIH).

syndrome primaire chez patients indemnes de toute affection

Formes intriquées ou associées

Autres connectivites:

Association simultanée ou successive d’un lupus et d’une autre connectivite (sclérodermie, dermatomyosite, connectivite mixte)

Fréquence de l'association lupus et syndrome de Gougerot-Sjögren

Lupus induit

bien dissocier la simple présence d'anticorps antinucléaires et le vrai lupus induit bien plus rare.

par rapport au lupus spontané:

atteintes rénales et neurologiques rares;

·anticorps antinucléaires sans d’anticorps anti-DNA natif; présence fréquente d’anticorps anti-histones; absence habituelle d’hypocomplémentémie;

manifestations cliniques régressent à l’arrêt en quelques jours ou semaines.

anomalies biologiques plus longues à disparaître. Toute nouvelle utilisation du médicament est proscrite.

Médicaments inducteurs:

liste longue

  1. à évoquer pour tout nouveau médicament
  2. à évoquer avant toute nouvelle prescription

principaux médicaments responsables: b-bloquants (cause première actuellement), cyclines, Interféron a, Isoniazide (Rimifon), D-pénicillamine (Trolovol), Salazopyrine, chlorpromazine (Largactil), phénytoïne (Di-Hydan),carbamazépine (Tégrétol), procaïnamide (Pronestyl), alpha-méthyl-dopa (Aldomet), Hydralazine (et non Diydralazine, Nepressol).

Grossesse

double risque

importance du contexte général en particulier socio-économique pour expliquer certains résultats contradictoires de la littérature.

Risque maternel:

poussée lupique graves si maladie évolutive, néphropathie et/ou HTA, traitement interrompu.

grossesse possible si rémission depuis plus de six mois, avec une fonction rénale normale ou stable.

Importance de la coopération avec gynécologue/obstétricien.

Risque fœtal:

avortements spontanés précoces

prématurité, de souffrance et de mortalité fœtales

lupus néonatal, syndrome caractérisé par la présence d’un lupus cutané transitoire (IgG maternelles) ou d’un bloc auriculo-ventriculaire congénital chez un enfant dont la mère a soit une connectivite clinique, soit des anticorps anti-SSA (anti-Ro) ou anti-SSB (anti-La), soit exceptionnellement des anticorps anti-U1-RNP.

DIAGNOSTIC POSITIF

L’American College of Rheumatology (ex-American Rheumatism Association) a proposé en 1982 une liste révisée de 11 critères (Tableau I). Quatre critères au moins doivent être présents, simultanément ou successivement chez un individu, pour retenir le diagnostic de LED avec une sensibilité et une spécificité de 96 %.

A noter que ces critères ne mentionnent ni l’hypocomplémentémie, ni la présence d’un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase ou la présence anticardiolipine par ELISA.

Il est important de retenir que ces critères sont des critères de classification dont l’intérêt est essentiellement collectif; pris dans un but de diagnostic individuel, ils manquent de sensibilité, notamment au début de la maladie où tous les signes ne sont pas présents.

 

ÉVOLUTION

Surveillance

La surveillance est:

clinique:

biologique:

examens biologiques usuels (VS, NFP), fonction rénale, protéinurie, sédiment urinaire, anticorps anti-DNA natif, complément (CH50, C4); statistiquement, la réapparition d’anomalies immunologiques après une période de normalisation annonce une nouvelle exacerbation clinique.

Profil évolutif

Imprévisible

souvent poussées successives entrecoupées de périodes de rémission de durée et de qualité très variables.

opposer les formes bénignes principalement cutanées et articulaires ou articulaires pures aux formes graves associant diverses atteintes viscérales.

même les situations les plus graves et a priori les plus désespérées, peuvent récupérer de manière parfois inespérée.

Critères pronostiques

de mauvais pronostic: néphropathie, l’atteinte du système nerveux central (convulsions), hypertension artérielle, une anémie sévère, une thrombopénie inférieure à 60 000/mm3, hypoalbuminémie, anticorps anti-ADN élevés.

Globalement, le taux de survie à 10 ans est de 90 % et augmente régulièrement en raison du diagnostic des formes frustres et des progrès thérapeutiques.

Les principales causes de décès sont:

·directement liées à la maladie: de plus en plus rares, atteinte du système nerveux central; vascularite viscérale et complications

·liés au traitement: infections notamment opportunistes.

-mixtes: complications cardio-vasculaires avec vieillissement vasculaire accéléré par la maladie et son traitement. Intérêt de l’aspirine au long cours.

 

TRAITEMENT

Objectifs du traitement

Modalités thérapeutiques

lupus quiescents

simple surveillance

sauf exception, on ne traite pas une biologie mais des symptômes cliniques

formes mineures avec atteinte cutanée ou articulaire

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et antimalariques de synthèse.

AINS:

préférer les formes d'élimination rapide

prévenir les effets secondaires (digestifs, rénaux)

Antimalariques de synthèse:

·l’hydroxychloroquine (Plaquenil) à la dose de 400 mg/j soit 2 cp/j

efficacité non appréciable avant trois mois;

·surveillance ophtalmologique tous les 6 mois (électrorétinogramme, vision des couleurs)

risque de rétinite pigmentaire.

Si persistance des symptômes articulaires:

corticothérapie à faible dose (inférieure à 10 mg/j de Prednisone) ou infiltration.

modeste efficacité de la corticothérapie sur les signes articulaires

préférer les AINS à l'augmentation de la corticothérapie

Méthotrexate comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde (7.5 à 15 mg/semaine)

formes graves (atteinte viscérale)

corticothérapie:

La Prednisone (Cortancyl) reste le corticoïde de référence.

posologies employées initialement fonction de la gravité de l’atteinte:

·dans les formes graves (atteintes rénales, neurologiques, hématologiques): 1 à 1,5 mg/kg/j

·dans les épanchements des séreuses: 0,5 mg/kg/j

·dans les poussées graves avec atteinte viscérale rapidement évolutive:

administration pendant trois jours consécutifs de fortes doses de corticoïdes par voie intraveineuse soit bolus de 1 g de méthylprednisolone (Solumedrol), relayée par une corticothérapie orale.

dose d’attaque prescrite pour une durée de 6 à 12 semaines,

puis diminution progressive des doses selon l’évolution.

Prévention des effets secondaires:

osseux: vitamine D et calcium; intérêt des biphosphonates selon la dose de corticoïdes

digestifs: traitement préventif et curatif des risques hémorragiques et perforatifs, surtout si association aux AINS (pas d’AMM des anti-cox-2 ici).

infectieux, majorés par la corticothérapie, impose le dépistage des foyers infectieux latents et la pratique d’un bilan complet devant toute fièvre non clairement liée à une poussée lupique (cause première de mortalité).

Traitements immunosuppresseurs

association à la corticothérapie car effet retardé

importance d'un traitement précoce avant séquelles (PBR)

indication: formes viscérales graves, corticodépendantes ou corticorésistantes car risques associés (infectieux, stérilité, oncogénèse).

Différentes possibilités:

·cyclophosphamide (Endoxan) le plus employé actuellement

dose: 2 à 3 mg/kg/j

administration intraveineuse discontinue (0,5 à 1 g/m2 chaque mois pendant 6 mois puis tous les trimestres pendant 2 ans) plutôt que voie orale continue.

importance de la préparation pour réduire les hématuries par toxicité vésicale (hydratation, uromitexan, Mesna)

·azathioprine (Imurel) 2 à 4 mg/kg/j utilisation plus simple

-place à définir pour ciclosporine, méthotrexate, cellcept, échanges plasmatiques

Traitements expérimentaux:

Autres immunosuppresseurs issus de la transplantation

Transplantation de cellules souches périphériques

Immuno-modulation (anticorps anti-IL-10, …)

 

Cas particuliers

Syndrome des anti-phospholipides

traitement spécifique en complément de celui du lupus si association

thromboses récentes: traitement initial par héparine et relais par antivitamines K avec INR>3.

prévention des récidives encore mal codifiées.

prévention de récidive des pertes fœtales: aspirine, héparine sous-cutanée + aspirine, immunoglobulines + aspirine.

L’aspirine est utilisée lors d’une première grossesse chez une lupique, sans antécédents thrombotiques, mais possédant des anticorps anti-phospholipides.

Grossesse

risques de poussée importants (troisième trimestre et post- partum en particulier)

majoration du traitement: une corticothérapie à la dose de 0,2 à 0,4 mg/kg/j est instituée dans les formes mineures et la posologie est augmentée chez les lupiques déjà traitées.

Contraception

méthode efficace indispensable,

oestro-progestatifs formellement contre-indiqués;

procédés mécaniques utilisables sauf stérilet si corticothérapie (efficacité moindre, risque infectieux);

contraception hormonale: norstéroïdes à faibles doses; progestatifs; acétate de chlormadinone (Luteran); acétate de cyprotérone (Androcur).

FICHE THÉRAPEUTIQUE

A-Avant de débuter le traitement

1-Hospitalisation :

courte hospitalisation en milieu spécialisé pour bilan diagnostique et mise en place du traitement

traitement d'une maladie associée ou complication

2-Eléments diagnostiques :

terrain : femme jeune

association manifestations articulaires et cutanées, contexte d’altération de l’état général

facteur déclenchant : exposition solaire, prise médicamenteuse

recherche atteintes viscérales (pronostic de la maladie) :

- rénale : . facteur pronostique majeur

. PBR

. gravité de la forme proliférative diffuse

- respiratoire: RP, EFR, TDM thoracique

- cardiaque : ECG, échocardiographie

- neurologiques : IRM, PL, EMG

- vasculaires : anticorps antiphospholipides

biologie :

- syndrome inflammatoire : VS, CRP, électrophorèse des protéines

- anomalies numération formule sanguine

- anticorps antinucléaires :

anticorps anti-ADN natif et anti-Sm (spécifique)

anticorps anti-Ro (lupus séronégatifs)

- complément

3-Mesures associées :

recherche d’une prise médicamenteuse : lupus induit (anticorps antihistones)

arrêt d’un traitement éventuel

arrêt tabac, alcool

contre-indication s: prise d’oestroprogestatifs, grossesse non planifiée, exposition solaire, nouvelle prise d’un médicament éventuellement déclenchant

4-Bilan préthérapeutique :

antipaludéens de synthèse : bilan ophtalmologique (électrorétinogramme, vision des couleurs), numération formule sanguine

corticoïdes : poids, TA, glycémie, métabolisme phosphocalcique, densité osseuse, foyers infectieux latents

B-Traitement

1-Règles hygiénodiététiques :

facteurs à éviter : exposition solaire, prise d’oestroprogestatifs, toute prise médicamenteuse sans autorisation préalable, arrêt intempestif du traitement, grossesse non planifiée

mesures d’association d’une corticothérapie

2-Atteinte mineure cutanéo-articulaire :

AINS en respectant leurs contre-indications

antipaludéens de synthèse :

hydroxychloroquine Plaquenil

- posologie 400 mg/j soit 2 cp/j

- contre-indications : rétinopathie, grossesse

- surveillance : surtout ophtalmologique (ERG tous les six mois)

en cas d’échec, courte corticothérapie à dose faibles (<10 mg/j)

3-Formes particulières

atteinte viscérale :

corticothérapie (Prednisone Cortancyl)

- posologie : 0,5 à 1,5 mg/kg/j per os en une prise, selon tableau

- traitement d’attaque pour 6 à 12 semaines puis décroissance progressive selon l’évolution

- prévention des effets secondaires de la corticothérapie

- sevrage précédé d’une exploration de l’axe hypothalamo-hypophysaire

immunosuppresseurs

- cyclophosphamide (Endoxan) iv 0.5 à 1 g/m2/mois pendant 6 mois puis 1/3 mois pendant 2 ans

hydratation

- azathioprine (Imurel) 2 à 4 mg/kg/j

menaces vitales : bolus de méthylprednisolone

syndrome des antiphospholipides : traitement initial par héparine suivi d’un relais par les antivitamine K en cas de thromboses récentes

grossesse : planifiée, surveillée, corticothérapie débutée (0,2 à 0,4 mg/kg/j) ou augmentée selon clinique

contraception : emploi des norstéroïdes, micropilule progestative, acétate de chlormadinone (Luteran), acétate de cyprotérone (Androcur)

C-Mesures associées

1-Surveillance :

fonction rénale essentiellement,

syndrome inflammatoire, anticorps anti-ADN natif, complément

surveillance spécifique du traitement

surveillance des complications :

- directement liées à la maladie : insuffisance rénale terminale, atteinte du système nerveux central

- liés au traitement : infections notamment opportunistes

2-Prise en charge psychologique

3-Prise en charge ALD

DERNIER TOUR

maladie auto-immune non spécifique d'organe,

associe manifestations très polymorphes et présence quasi constante d’anticorps antinucléaires (anti-DNA natifs).

 

Clinique

chez une femme jeune avec altération de l’état général.

manifestations articulaires (arthralgies, arthrites), révélatrices une fois sur deux, plus évocatrices si associées à des signes cutanées (érythème du visage, lucite, photosensibilisation, lésions de vascularite...).

facteur déclenchant retrouvé: exposition solaire, médicaments, grossesse...

atteintes viscérales, pouvant toutes révéler la maladie et en faisant toute la gravité:

rénale (facteur pronostique majeur, glomérulopathie),

cardio-vasculaire (péricardite, endocardite, syndrome de Raynaud, thrombose dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides),

pleuropulmonaires (pleurésie),

neuropsychiatriques (céphalées, crises comitiales, manifestations déficitaires centrales...),

digestives (vascularite),

hématologiques.

Biologie

syndrome inflammatoire constant lors des poussées

habituellement corrélé à l’activité de la maladie

anomalies immunologiques confirment le diagnostic:

anticorps antinucléaires quasi constants mais non spécifiques,

surtout d’anticorps anti-ADN natif et/ou anti-Sm très spécifiques

anticorps anti-SSA et anti-SSB

hypocomplémentémie,

anticorps anti-phospholipides,

Au total, diagnostic sur confrontation des données cliniques et biologiques.

Traitement

formes mineures cutanéo-articulaires: AINS et antimalariques, méthotrexate

formes graves (atteinte viscérale): corticoïdes et immunodépresseurs (cyclophosphamide).

Évolution

par poussées entrecoupées de rémissions.

Éviter facteurs favorisants: exposition solaire, prise d’oestro-progestatifs, arrêt intempestif du traitement, grossesse non planifiée.

Pronostic

très variable, dépend essentiellement de l’atteinte du rein et du système nerveux central.

amélioration des cas gravissimes toujours possible

fréquence et gravité des complications infectieuses

 

Tableau

CRITERES REVISES DE L’ARA 1982

DE CLASSIFICATION DU LUPUS

1. Éruption malaire

2. Lupus discoïde

3. Photosensibilité

4. Ulcérations orales

5. Arthrite non érosive

6. Épanchement:

- pleurésie

- péricardite

7. Atteinte rénale:

- protéinurie > 0,5 g/j

- cylindres

8. Atteinte neurologique:

- comitialité

- psychose

9. Anomalie hématologique:

- anémie hémolytique ou

- leucopénie < 4 000 ou

- lymphopénie < 1 500 ou

- thrombocytopénie < 10 000

10. Désordre immunologique:

- cellules LE + ou

- anti-ADN natif ou

- anti-Sm ou

- fausse sérologie syphilitique

11. Anticorps antinucléaires

(en l’absence de médicaments inducteurs)

 

Correction Octobre 2001


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