Traitement de la dépression bipolaire : rôle des antidépresseurs dans l'induction des cycles rapides

 

Etat actuel des connaissances et implications thérapeutiques

Hugues DANJOU
Médecin Assistant
Secteur Montélimar Nord et Centre

 

Résumé : Les troubles bipolaires à cyclicité rapide représentent une forme de la maladie particulièrement difficile à stabiliser avec les traitements habituels. La survenue d’une cyclicité rapide peut être induite par certains agents pharmacologiques dont les antidépresseurs. Leur emploi dans le traitement de la dépression bipolaire doit tenir compte de cette particularité et ils sont donc à manier avec prudence. Parmi les antidépresseurs, les tricycliques sont les plus susceptibles d’induire une cyclicité rapide alors que les IRS ou le bupropion (non autorisé en France dans l’indication trouble bipolaire) présentent un risque faible. Parmi les recommandations d’experts, les thymorégulateurs occupent une large place. La résistance au lithium est fréquente en cas de cyclicité rapide et le divalproate représente le traitement de choix dans toutes les formes à cycle rapide, que la présentation clinique soit la dépression ou la manie.

 

 

I- Introduction

 

Parmi les troubles bipolaires, une forme particulière dite" à cycles rapides" représente une catégorie de patients difficiles à traiter, leur prise en charge thérapeutique demandant des efforts prolongés. En 1974, Dunner et Fieve définirent Rapid Cyclers les patients souffrant d’au moins quatre épisodes thymiques par an. La prophylaxie par les sels de lithium s’était révélée par un échec chez 82% de leurs patients à cycles rapides, contre 41% chez leurs autres patients bipolaires [16]. En 1980, Koukopoulos présenta une étude longitudinale menée chez plus de 400 patients bipolaires constatant que 20% d’entre eux avaient évolué vers une forme à cycles rapides, après traitement par antidépresseurs [36]. Nous avons souhaité faire le point dans la littérature sur les connaissances actuelles à propos du rôle des antidépresseurs dans l'induction des cycles rapides, et sur les recommandations thérapeutiques qui en résultent, quant au traitement de la dépression bipolaire.

 

 

II- État actuel des connaissances

 

L’ensemble des publications retenues couvre la période allant de 1976 à l’année 2002, 85% d’entre elles étant parues après 1988.

 

La première grande étude décrivant la survenue des cycles rapides suite à l’utilisation de traitements antidépresseurs est celle de Koukopoulos en 1980 [36], portant sur l’observation de 434 patients bipolaires (256 femmes, 178 hommes) et dénombrant 20% de patients à cycles rapides. Il s’agit d’une étude longitudinale à la fois rétrospective sur 13 ans, et prospective, qui a fait l’objet d’une deuxième publication en 1983 [37], portant uniquement sur la cohorte de patients à cycles rapides, et constatant que sur les 118 patients à cycles rapides suivis, 32 étaient d’emblée des cycleurs rapides, alors que 82 avaient initialement évolué sur un mode différent. Ce n’est qu’à la suite de traitements thymo-analeptiques que leur évolution s’est transformée en cycles rapides. Parmi ces 82 patients, Koukopoulos a établi une corrélation plus évidente entre apparition des cycles rapides et traitements antidépresseur chez 52 sujets, parce que ceux-ci avaient suivi auparavant des thérapies différentes (électroconvulsivothérapie, anxiolytiques, etc.) sans devenir cycleurs rapides. Par ailleurs, 72% des patients à cycles rapides se sont avérés résistants au lithium. Cette particularité constitue un caractère fondamental des troubles bipolaires à cycles rapides qui a été souligné dès leur individualisation clinique.

 

a) Induction des cycles rapides par de antidépresseurs:

 

Les tricycliques et les Inhibiteurs de la Mono-Amine Oxidase (IMAO) sont les antidépresseurs le plus souvent cités par les divers auteurs comme inducteurs de cycles rapides. Selon les auteurs, le pourcentage de cycles rapides induits par un antidépresseur tricyclique varie du simple au double : 26% pour Altshuler [3], 51% pour Wehr [61]. Concernant les IMAO, les données sont moins précises et se rapportent la plupart du temps à un nombre de cas limités, voire à des cas isolés.

 

Tableau 1 :

Induction des cycles rapides par divers facteurs pharmacologiques, selon divers auteurs.

 

SI = Sans Information

* = d’après Koukopoulos in [38]

NP = données Non Publiées

 

Certains cas isolés ont été induits par d’autres substances pharmacologiques [6] [18] :

- autres antidépresseurs :
- fluoxétine (PROZAC®) [IRS],
- dibenzoxazépine ;
L-Dopa ;
piribédil (TRIVASTAL®) [agoniste dopaminergique] ;
cyproheptadine (PERIACTINE®) [antagoniste des récepteurs 5HT] ;
propanolol (AVLOCARDYL®) [béta-bloquant] ;
neuroleptiques ;
estrogènes conjugués ;
lithium ;

ou par certaines associations:

pindofol + paroxétine [39].

 

La transformation en cycles rapides sous l’effet des antidépresseurs se manifeste parfois rapidement dès les premières rechutes. Dans d’autres cas, elle s’établit sur plusieurs mois et consiste en un raccourcissement progressif de l’intervalle libre et des épisodes. Koukopoulos considère que la survenue d’une cyclicité rapide est annoncée par l’apparition pour la première fois dans le cours de la maladie d’un épisode hypomaniaque immédiatement après la fin de la dépression, ou bien par l’accentuation d’une hypomanie qui avait été de faible intensité dans les épisodes précédents. L’évolution extrême de es cycles dépression-hypomanie (ou plus rarement dépression-manie) consiste en l’installation après un ou plusieurs de ces cycles, de cycles rapides permanents, la dépression suivante se présentant sans intervalle libre.

Dans la littérature, la notion de risque de virage maniaque (ou hypomaniaque) sous antidépresseur est souvent associée au risque d’induction de cycles rapides. Ainsi, selon Compton [14], le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) présenteraient un faible risque d’induire des épisodes hypomaniaques ou maniaques, de même que des cycles rapides, en comparaison aux tricycliques. Cette constatation est confirmée par Frances [21] dans une synthèse de recommandations d’experts, indiquant que le bupropion est parmi les antidépresseurs, le moins susceptible d’induire un virage maniaque, et que ce risque est faible également pour les IRS. On retrouve des conclusions similaires dans une synthèse de Muller [44] décrivant les antidépresseurs modernes, IRS en particulier, comme comportant peu de risques d’induire soit un épisode maniaque, soit des cycles rapides. Selon Post [47], et d’après plusieurs études contrôlées, les tricycliques pourraient doubler l’incidence d’un virage maniaque. Ainsi, 50% de patients recevant un tricyclique présenteraient un virage maniaque contre 25% chez ceux recevant un placebo. L’accélération des cycles rapides liée à l’emploi d’antidépresseur tricyclique serait retrouvée dans 50% des cas, et ceci a été vérifié par des périodes d’interruption puis de réintroduction du médicament.

Pour expliquer les rechutes successives sans cause apparente, Post avance l’hypothèse de la sensitization (ou sensibilisation comportementale) et du kindling (de l’anglais kindle qui signifie allumer ou s’allumer), qui s’appuie sur le principe d’une sensibilisation accrue à des facteurs de stress exogènes et/ou endogènes qui, pour une même intensité, déclenchent au fil du temps des réponses comportementales d’apparition plus rapide, et dont le dessin, évoque la cyclicité. Il existe une analogie avec les modèles animaux de kindling et de sensibilisation comportementale. Dans les deux modèles, une fois que l’animal a expérimenté la stimulation pharmacologique ou électrique répétée, les voies neuronales concernées deviennent de plus en plus susceptibles de connaître une réactivation en l’absence de nouvelle stimulation. Un argument étayant cette hypothèse concerne la réponse des cycles rapides aux anticonvulsivants.

Goodwin et Jamison [25] considèrent la capacité des antidépresseurs à accélérer le cours cyclique de la maladie comme un phénomène contraire à la prophylaxie. L’induction des cycles rapides par les antidépresseurs correspond selon eux à une aptitude de ces produits à accélérer la fin d’un épisode mais également à accélérer la survenue du prochain épisode, la durée des épisodes tendant à diminuer, de même que celle des intervalles libres. De même, Koukopoulos a constaté que le passage de la dépression à la manie ou à l’hypomanie s’effectue en règle générale par un virage rapide. Pour lui, un tel virage est accéléré et intensifié par les antidépresseurs, ou bien provoqué par ces derniers. Le passage de la manie à la dépression est au contraire plus lent, parfois précédé d’une période d’humeur normale. Ce passage est accéléré par l’utilisation des neuroleptiques.

Koukopoulos distingue les patients à cycles rapides spontanés de ceux présentant des cycles rapides induits, par leur tempérament prémorbide [38]. Ainsi, chez les patients à cycles rapides iatrogènes serait associé le plus souvent un caractère hyperthymique alors que chez les patients à cycles rapides idiopathiques prédominerait un tempérament cyclothymique. Il propose l’idée que les cycles rapides peuvent être considérés comme une accentuation des oscillations de l’humeur préexistant de façon subclinique. Cette accentuation peut se vérifier soit à l’occasion d’un stress psychogène exogène, soit sous une influence hormonale (axe hypothalamo-pituito-thyroïdien ou axe hypothalamo-pituito-gonadique). Selon lui, toutes les substances mono-aminergiques et toutes les substances psychostimulantes, en particulier le groupe des amphétamines, agissent comme les antidépresseurs, en provoquant hypomanie et manie inexorablement suivies par la dépression. Par un mécanisme exactement opposé, le lithium peut générer les cycles rapides spécialement chez les sujets répondant à la séquence Dépression-Manie-Intervalle libre (DMI). Dans ce cas, c’est le raccourcissement de la phase d’excitation et de l’intervalle suivant qui provoque le rapprochement des rechutes, en particulier la survenue de la dépression suivante [35].

 

Certains facteurs prédisposants méritent d’être cités car retrouvés de manière significative dans la cyclicité rapide : prédominance du sexe féminin ; hypothyroïdie (plus fréquente dans la population féminine) ; facteurs hormonaux (ménopause, grossesse, traitements par progestérone ou œstrogènes).

Koukopoulos a étudié la prévalence des patients avec un cours à cycles rapides, celle-ci varie de 13 à 20%. L’incidence annuelle serait estimée à 15%. Il a comparé la littérature ancienne aux données actuelles, constatant que le pourcentage de cycleurs rapides a augmenté, en particulier en raison de l’augmentation d’une part de la consommation de substances stimulantes (café, anorexigènes, stéroïdes, etc.…), d’autre part de l’emploi des médicaments antidépresseurs.

Hantouche et Akiskal indiquent en 1998, à propos de la cyclicité rapide et de son imputabilité aux antidépresseurs, que :

· 95% des cycleurs rapides ont reçu dans leur vie des antidépresseurs ;

· 50% des cycles rapides sont liés à l’exposition aux antidépresseurs, notamment tricycliques ;

· les cycles rapides induits par les antidépresseurs concernent également la récurrence d’épisodes dépressifs (à ce sujet, Koukopoulos souligne que chez 4 de ses patients à cycles rapides induits par les antidépresseurs ayant atteint une certaine stabilité, le cours des cycles rapides s’est rétabli immédiatement à la réintroduction des antidépresseurs lors d’une rechute) ;

· une amélioration sous thymorégulateurs n’est obtenue qu’après arrêt des antidépresseurs ;

· la responsabilité des antidépresseurs n’est pas totale, en raison d’une vulnérabilité "endogène" pré-existante.

 

b) Implications thérapeutiques :

Quel choix d’antidépresseur dans le traitement de la dépression bipolaire ?

 

Selon l’American Psychiatric Association qui a publié un guide d’une trentaine de pages en 1994 pour le traitement des patients présentant des troubles bipolaires [4], des études ont été essentiellement menées chez des groupes de patients à forme unipolaire, voire chez des groupes mixtes de patients avec des troubles uni- ou bipolaires, mais les études sur les antidépresseurs excluent souvent les dépressions bipolaires du fait du risque de virage maniaque. Ainsi, peu de sources de données existent quant à l’emploi des antidépresseurs dans la phase dépressive chez les patients à forme bipolaire, et celles-ci proviennent d’études non concluantes en raison de problèmes méthodologiques.

Les tricycliques sont considérés comme des traitements efficaces, bien que leur supériorité au lithium n’ait été démontrée que dans deux études contrôlées [62]. Leur efficacité a été estimée entre 65 et 70%.

Les IMAO ont été comparés dans deux études aux tricycliques. L’une indique une efficacité équivalente de la moclobemide comparée aux tricycles, chez un groupe hétérogène de patients incluant 33 bipolaires. L’autre est en faveur de la supériorité de la tranylcypromine par rapport à l'imipramine [4] [62].

Les IRS ont été étudiés. Une étude contrôlée montre une meilleure efficacité de la fluoxétine par rapport à l’imipramine et au placebo, dans le traitement de la dépression bipolaire aiguë, certains patients recevant du lithium, d’autres non [4].

Le lithium a des effets antidépresseurs reconnus, et serait équivalent aux tricycliques selon trois études menées chez des patients bipolaires [63]. La réponse apparaît toutefois différée, n’apparaissant qu’après trois ou quatre, voire six semaines de traitement.

La carbamazépine et l’acide valproïque ont un effet antidépresseur modéré.

La lamotrigine, connue pour ses propriétés antiépileptiques pourrait être efficace aussi bien dans le traitement de la dépression que dans celui de la manie [12].

Le bupropion est efficace à la fois dans le traitement préventif et dans le traitement des épisodes dépressifs aigus [4].

Citons les hormones thyroïdiennes comme traitement adjuvant (T3 ou T4), utilisées parfois à des doses supraphysiologiques.

 

Dans les critères de choix d'un traitement antidépresseur, à côté de l’efficacité du produit, le faible risque d’induire un accès maniaque ou hypomaniaque, et par conséquent une cyclicité rapide, peut être déterminant. Ainsi, de nombreux auteurs préconisent l’emploi des IRS ou du bupropion, voire des IMAO, préférentiellement aux tricycliques [63] [14] [21] [1]. Le bupropion apparaît d’après plusieurs auteurs comme présentant le risque le plus faible d’induire un virage rapide, tout en présentant un réel effet antidépresseur [4] [21] [29] [57].

 

Devant un état dépressif, lorsqu’il n’est pas antérieurement prescrit, un thymorégulateur est indiqué en association, le lithium en priorité (le plus efficace lors de la phase dépressive). Dans les cas de trouble dépressif d’intensité légère, le thymorégulateur peut être prescrit en monothérapie. Lors de l’emploi d’antidépresseur tricyclique, l’usage concomitant du lithium diminuerait le risque de virage maniaque.

 

Plus récemment, Petitjean [64] rapporte dans une synthèse du dernier consensus d’experts nord-américains révisant le premier consensus (publié en 1996) consacré aux traitements des troubles bipolaires, les stratégies proposées pour le traitement de la dépression en phase aiguë. Dans les formes sans cycle rapide, lorsque l’état dépressif est modéré ou chez les patients pour lesquels un traitement antidépresseur a induit un épisode maniaque, les experts préfèrent l’utilisation d’un thymorégulateur seul, le lithium en priorité. Lorsque la dépression est sévère, l’adjonction d’un antidépresseur est recommandée et dans ce cas, les IRS et le bupropion font référence. Lorsque le lithium ne peut pas être employé, le divalproate et la lamotrigine offrent des possibilités tout à fait sérieuses.

 

Quelle durée de traitement ?

 

Les recommandations quant à l’usage des agents antidépresseurs dans le traitement d’un épisode dépressif vont dans le sens d’un arrêt de l’antidépresseur le plus précocement possible, ce qui diminue le risque de raccourcir la phase dépressive, et donc d’accélérer le cours de la maladie. Le risque d’induire un virage maniaque serait ainsi amoindri.

 

Quelles possibilités thérapeutiques pour un patient présentant des cycles rapides ?

 

Koukopoulos rapporte l’évolution, avec un recul de 10 ans, de 50 patients à cycles rapides, dont 34 induits par les traitements antidépresseurs [38]. Il les a répartis en trois groupes évolutifs :

ceux dont les cycles rapides ont persisté

ceux qui se sont bien rétablis ;

ceux enfin dont le cours a été modifié :

· évolution vers des cycles plus lents ;

· évolution vers une dépression chronique.

 

 

Parmi les 14 patients, tous à cycles rapides induits, dont le cours de la maladie a été modifié, 3 ont évolué vers une dépression chronique tandis que les 11 autres sont devenus des bipolaires avec des cycles longs et comportant des intervalles libres (cycles conventionnels), grâce à des efforts intensifs de traitement prophylactique. Cependant, ceux-ci sont restés résistants à l’effet préventif du lithium et des autres traitements prophylactiques. Wehr [61] a fait la même constatation de résistance au lithium, même lorsque l’évolution se fait vers des cycles lents. Koukopoulos souligne par ailleurs que 3 patients qui répondaient bien au lithium sont devenus résistants à celui-ci après qu’il ait été interrompu (constatation également rapportée par Post en 1993). Ces patients étaient par ailleurs devenus résistants aux autres traitements.

 

Escande a suivi l’évolution de 17 patients à cycles rapides, dont 7 induits par un tricyclique :

4 sont restés avec des cycles rapides ;

8 sont devenus en rémission complète ;

5 sont revenus à un cours bipolaire lent.

Les 8 cas à évolution très favorable et les 5 cas en rémission incomplète ont bénéficié d’associations médicamenteuses (lithium et IRS, ou lithium et carbamazépine, ou lithium et valpromide, ou valpromide et IRS, ou trithérapie lithium, IRS et carbamazépine/ valpromide), alors que les 4 cas non stabilisés n’ont reçu qu’une monothérapie. Son impression est que l’association d’un IRS aux thymorégulateurs semble renforcer l’efficacité prophylactique sans exposer au risque d’induire une hypomanie [18].

 

Koukopoulos recommande en revanche d’interrompre tout antidépresseur devant l’apparition d’un cycle rapide, et s’il n’y a pas de danger suicidaire, de laisser la période dépressive s’éteindre spontanément. Il insiste par ailleurs sur l’importance fondamentale à supprimer la phase d’excitation. Il propose ainsi d’introduire le lithium dès les premiers signes d’amélioration de la dépression, et de l’associer à la carbamazépine, au valpromide, et au valproate. L’association de thyroxine à fortes doses (Bauer et Whybrow [7]) semble utile et celle-ci s’est même avérée capable de faire cesser des cycles rapides alors qu’elle était employée seule. [38].

 

Haykal et Akiskal ont utilisé avec succès le bupropion additionné au lithium ou à de faibles doses de thyroxine chez six patients présentant des cycles rapides depuis deux ans ou plus, qui n’avaient pas répondu aux associations les plus communément utilisées. Ces patients sont restés stables avec un recul de deux ans de traitement continu. Les auteurs suggèrent que la combinaison de bupropion avec des doses appropriées de lithium est à la fois efficace et sure [29].

L’efficacité du bupropion avait déjà été reconnue dans une étude de Wright en 1985.

 

Selon Petitjean [64], l’existence d’une cyclicité rapide invite à employer le divalproate seul en première intention, que l’épisode aigu soit la manie ou la dépression. En phase dépressive, l’adjonction d’un autre thymorégulateur peut être proposée en seconde intention, soit le lithium, soit un anticonvulsivant (carbamazépine ou lamotrigine). En dernière intention, le recours aux antidépresseurs est possible. Dans ce cas, les IRS, la venlafaxine (EFFEXOR®) et le bupropion sont les seuls recommandés. Notons également l’utilisation possible des antipsychotiques atypiques et/ou des hormones thyroïdiennes et l’intérêt reconnu de l’électroconvusivothérapie.

 

Parmi les autres agents pharmacologiques ayant montré une efficacité dans le traitement des patients à cycles rapides, citons :

le clonazépam (RIVOTRIL®) ;

la clorgyline [51] ;

le L-tryptophane ;

les anticalciques ;

la clozapine ;

l’aspartate de magnésium.

 

III- Conclusion

 

La responsabilité des antidépresseurs dans l’induction des cycles rapides est aujourd’hui largement reconnue. Les tricycliques figurent parmi les antidépresseurs dont le risque d’induire une cyclicité rapide serait le plus élevé, alors que le bupropion et les IRS présenteraient un risque faible. Ce risque est souvent associé dans la littérature avec le risque de virage maniaque. C’est la double faculté des antidépresseurs à, d’une part raccourcir la durée de l’épisode dépressif, d’autre part induire une manie qui aboutit à accélérer le cours de la maladie bipolaire. La durée des intervalles libres est elle aussi diminuée. Pour ces raisons, les recommandations actuelles vont dans le sens d’un emploi le plus bref possible des agents antidépresseurs dans le traitement de la dépression chez les sujets bipolaires. L’utilisation d’un thymorégulateur est en revanche souhaitable et conseillée.

 

Face à un patient présentant une cyclicité rapide, une résistance aux sels de lithium est fréquemment observée, et elle peut être entretenue par les antidépresseurs. Ceux-ci doivent être évités, au profit de thymorégulateurs anticonvulsivants, si possible en association.

L’adjonction d’une hormonothérapie thyroïdienne s’avère souvent efficace. Le bupropion a montré des effets curatifs dans la phase dépressive, et il permet également la prévention des rechutes, sans exposer au risque de virage maniaque ou de cyclicité rapide.

 

 

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