Accueil
Recherche
Nouveautés
Email webmaster
Sommaire général
Page précédente
Télithromycine - Ketek ®
Présentations : comprimés pelliculés à 400 mg, boite de 10. Prix : 35.02 € la boite.
Remboursé à 65 % par la SS


Le Ketek ° n'a pas d'efficacité clinique supérieure aux macrolides déjà commercialisés et expose à de nombreux risques d'interactions médicamenteuses. Dans l'état actuel de son évaluation, Ketek ° n'a pas sa place dans la panoplie thérapeutique
Prescrire N° 233, Novembre 2002

La saga du Ketek®
A. Gallini, A. Sommet ([Bip 31]
La télithromycine (macrolide) a obtenu une AMM européenne en 2001. Un article récent (NEJM 2007, 356, 1601) relate la « saga » de sa commercialisation aux EtatsUnis. En 2001, lors de l’examen du dossier d’autorisation, la Food and Drug Administration (FDA) a émis des inquiétudes sur les risques visuels, hépatiques et les nombreuses interactions de la télithromycine. Un essai complémentaire évaluant la sécurité du médicament a donc été demandé à la firme. Une étude en ouvert, comparative, incluant 24 000 patients tirés au sort, conduite par 1 800 médecins, rémunérés 400 $ par patient inclu, a conclu que la télithromycine n’induisait pas plus d’effets indésirables que l’amoxicilline + acide clavulanique. De graves irrégularités ont été constatées : par exemple, un médecin, ayant inclus plus de 400 patients, a été emprisonné pour falsification de données. Malgré cela, la firme a représenté le dossier en 2003 à la FDA, et a obtenu un avis favorable. Pour pallier à l’absence d’étude complémentaire clinique acceptable (les enquêteurs de la FDA ayant ensuite conclu à l’irrecevabilité de l’essai), la firme a produit les données de surveillance post-AMM de la télithromycine dans les pays européens. Le Ketek ® a obtenu l’AMM le 1er avril 2004 aux Etats-Unis.
Sept mois plus tard, le premier cas de décès par atteinte hépatique est rapporté sous télithromycine (BIP 2007,14,3). En février 2007 aux Etats-Unis, puis en avril en France, la télithromycine a fait l’objet de restrictions d’indications en raison du risque de survenue de certains effets indésirables (www.bip31.fr).

La télithromycine (telithromycin en anglais) est un nouvel antibiotique de la classe des macrolides, sous-classe des kétolides.

Le mécanisme d’action de la télithromycine s’apparente à celui des macrolides : inhibition de la synthèse des protéines par les germes sensibles en agissant au niveau de la sous-unité ribosomale 50 S.

Les indications de la télithromycine sont
  • 1.Chez les malades de plus de 18 ans
    Pneumonies communautaires, de gravité légère ou modérée
    Exacerbations aiguës des bronchites chroniques.
    Sinusites aiguës.
    Angines/pharyngites, dues au streptocoque beta hémolytique du groupe A en alternative à une bêta-lactamine lorsque celle-ci ne peut pas être utilisée

  • 2.Chez des malades de 12 à 18 ans
    Angines/pharyngites dues au streptocoque beta hémolytique du groupe A en alternative à une bêta-lactamine lorsque celle-ci ne peut pas être utilisée
La posologie est de 800 mg par jour, soit 2 comprimés de Ketek* en une seule prise.
La durée du traitement est, selon l’indication, de 5 à 10 jours.

ASMR
Niveau III (amélioration du service médical rendu [Lire]) par rapport aux macrolides dans les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée en traitement probalistique (mais sans fournir d'argument)
Niveau V (pas d'amélioration du service médical rendu [Lire]) dans les autres indications.

PRECAUTIONS D'EMPLOI
La télithromycine, comme la plupart des autres macrolides, le médecin doit penser aux interactions médicamenteuses, interroger le malade sur les médicaments qu’il prend et vérifier, en cas de doute, dans le RCP de la télithromycine l’absence d’incompatibilité.

La télithromycine est métabolisée par les cytochromes P450, principalement le CYP3A4 qu’elle inhibe parallèlement. Du fait de cette inhibition, d’autres médicaments inactivés par le CYP3A4, lorsqu’ils sont pris en même temps que la télithromycine s’accumulent dans l’organisme où ils peuvent atteindre des concentrations toxiques ; c’est le cas de plusieurs médicaments dont l’ergotamine et la simvastatine.

EFFETS INDESIRABLES
Selon le rapport de l'Agence européenne du médicament, sur un total de 2461 patients, 50 % d'entre eux ont présentés des effets indésirables soit une incidence moyenne voisine de celle des antibiotiques de comparaison.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été digestifs(diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie) et neurologiques (céphalées, vertiges) comme c'est le cas avec les macrolides.
3 patients ont eu des troubles hépatiques considérés comme graves.
Aucun cas de torsade pointe n'a été observé mails l'augmentation de l'intervalle QT a été supérieur à 30 msec chez 8% des pâtients et le risque ne peut être totalement exclu .

RAPPEL
En pratique, la spiramycine (Rovamycine ° ou autre) reste la référence quand un traitement par macrolide est jugé utile dans les infections ORL ou pulmonaires courantes. En effet cette molécule présente le plus faible potentiel d'interaction dans la classe des macrolides.

MAJ 31/01/2006 (AFSSAPS)
KETEK ® : renforcement des mentions concernant le risque d'atteinte hépatique L'Agence européenne

d'évaluation du médicament (EMEA) renforce les mentions concernant le risque d'atteinte hépatique de KETEK ® (télithromycine), médicament antibiotique indiqué dans le traitement de certaines infections ORL et respiratoires. Cette décision intervient à la suite de la notification de cas d'atteintes hépatiques.

KETEK ® bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché européenne depuis juillet 2001. Elle est commercialisée en France depuis septembre 2002.
A la suite de plusieurs cas d'atteintes hépatiques, pour certains d'issue fatale, l'EMEA a décidé de renforcer les mentions du résumé des caractéristiques du produit (RCP) concernant le risque hépatique, à titre de précaution dans l'attente de l'aboutissement de l'évaluation complète engagée en vue du renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché.

En France, KETEK ® a fait l'objet d'un suivi national de pharmacovigilance pendant les deux premières années de sa commercialisation. L'analyse des données recueillies est conforme au profil de sécurité d'emploi de la télithromycine et n'a pas révélé d'alerte particulière, hormis quelques cas d'aggravation de myasthénie (atteinte neuro-musculaire) qui ont conduit à une modification de RCP en avril 2003. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des visions troubles, des troubles du système nerveux (vertiges, maux de tête, troubles du sommeil), des troubles digestifs et des troubles cutanés, déjà mentionnés dans le RCP et la notice destinée aux patients.

Dans l'attente des résultats de l'évaluation européenne en cours, l'Afssaps rappelle aux médecins, que KETEK ® doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques et, aux patients, que le traitement doit être interrompu et le médecin immédiatement contacté en cas de survenue de signes évocateurs d'une atteinte hépatique (jaunissement de la peau et des yeux, démangeaisons, perte d'appétit, douleur abdominale, urines foncées).

Contacts presse: Magali Rodde 01 55 87 30 22 Aude Chaboissier 01 55 87 30 33 presse@afssaps.sante.fr

MAJ 20/04/2006
Télithromycine-Ketek® : A propos de 3 cas d'atteinte hépatique sévère
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/MED-INFO-MP5/AC/ArchivesRev.asp?Rev=56

Trois cas d’accident hépatique sévère sous télithromycine viennent d’être rapportés à la FDA (MedWatch 2006 Safety summary, 20 Janvier 2006) et publiés simultanément. Il s’agit de patients sans antécédents particuliers ayant présenté, peu de temps après un traitement par la télithromycine, des signes cliniques et biologiques d’hépatite aiguë. L’évolution a été favorable chez un patient, une transplantation a été nécessaire chez le second, le troisième patient est décédé. Ces deux derniers patients avaient déclaré consommer de l’alcool, aucune autre cause médicamenteuse n’a été retrouvée et les sérologies d’hépatite A, B ou C et VIH étaient négatives. A l’examen histologique il y avait une nécrose hépatique massive. Le dégré d'imputabilité de la télitromycine dans ces trois cas a été jugé probable par les auteurs. Ces observations soulèvent certaines questions comme le souligne la FDA, ainsi deux des patients provenaient du même hôpital de Caroline de Nord. La télithromycine appartient à la famille des kétolides, classe d'antibiotiques apparentée aux macrolides. Sa toxicité hépatique n’était pas complètement inattendue, elle est métabolisée en effet en grande partie par le CYP450-3A4, voie potentielle de formation de métabolites hépatotoxiques. Par ailleurs, une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez l’animal ainsi qu’au cours des essais cliniques de phase III (1 à 10% des patients).

Les données de pharmacovigilance de la FDA disponibles depuis Avril 2004 (date d’autorisation aux USA) font état de 10 cas d’accidents hépatiques graves, avec dans 8 cas de nombreux autres facteurs confondants. L'Afssaps, dans un communiqué de presse (30 Janvier 2006), rappelle que Ketek® est commercialisé en France depuis Septembre 2002 et a fait l'objet d'un suivi national de pharmacovigilance pendant les deux premières années de sa commercialisation sans problème particulier hormis quelques cas d'atteinte neuro-musculaire (Med-Info, N°29-Juin 2003). Les mentions du RCP ont été néanmoins renforcées dans l'attente des résultats de l'évaluation européenne.

Clay K.D. et al. Brief Communication: Severe Hepatotoxicity of Telithromycin: Three Case Reports and Literature Review. Ann. Int. Med. Publication électronique avancée au 20 Janvier 2006 ML
================================================

Un article des Annals of Internal Medicine de mars 2006-04-21, Severe Hepatotoxicity of Telithromycin: Three Case Reports and Literature Review, rapporte 3 cas d'hépatite survenus chez des malades traités par télithromycine. Ce qui frappe dans ces observations, c'est leur gravité : une mortelle et une autre nécessitant une transplantation.

Ce risque hépatique, s'ajoutant aux nombreuses interactions médicamenteuses décrites et à la possibilité d'allongement de l'espace QT, n'incite pas, jusqu'à preuve du contraire, à privilégier la prescription de télithromycine.

MAJ 12/2006
La FDA recommande de restreindre l'usage de la télithromycine.
En effet, l'administration américaine de l'alimentation et des médicaments (FDA) a émis un avertissement vendredi sur un dérivé de l'érythromycine de la classe des macrolides : la télithromycine. Il est utilisé pour traiter certaines infections bronchopulmonaires (pneumonie, bronchite, sinusite, angine, pharyngite) bactériennes en inhibant la croissance et la prolifération des bactéries sensibles. Les effets secondaires les plus fréquents sont diarrhée, nausées, vomissements, vertiges, maux de tête, etc. Cependant, d’autres effets ont été constatés récemment et les autorités américaines mettent les médecins en garde contre une utilisation généralisée de ce médicament.

On sait qu’il est contre-indiqué d'associer la télithromycine à des médicaments contenant de la terfénadine ou de l'astémizole (risque de troubles du rythme cardiaque graves), au cisapride et au pimozide, ainsi qu'aux statines.

Depuis septembre dernier, la FDA a identifié 13 cas de problèmes graves au foie pour des patients traités à la télithromycine. Les recommandations, «non contraignantes» de l'administration sanitaire américaine, pourraient cependant conduire à une révision du champ de prescription de cet antibiotique, et il pourrait être exclu du traitement des bronchites et des pneumonies.

Avant d’arriver à cette conclusion, les experts de la FDA ont tenu une session spéciale de deux jours pour discuter des problèmes posés par la télithromycine. En effet, depuis qu'il a été mis sur le marché en 2004, cet antibiotique a été prescrit plus de 5,6 millions de fois par les médecins américains.

Les responsables américains de la santé ont expliqué que les bénéfices tirés du médicament dans le traitement des pneumonies justifiaient l'exposition aux risques pour le foie des patients, dont certains sont morts, mais que la télithromycine ne s'imposait pas dans le traitement de pathologies plus légères, comme les bronchites ou les sinusites.
.
Accueil
Recherche
Nouveautés
Email webmaster
Sommaire général
Page précédente