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Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Interactions médicamenteuses

Source : Bulletin d'Information N° 3 de Pharmacologie édité par le Service de Pharmacologie Clinique et le Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'Informations sur le Médicament du CHU de Toulouse.

Professeur J.L. MONTASTRUC Service de Pharmacologie Clinique Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique,INSERM U 317, Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'Informations sur le Médicament CHU de Toulouse Faculté de Médecine 37, allées Jules-Guesde 31073 TOULOUSE FRANCE Tél : 33 5 61 14 59 60 Fax : 33 5 61 25 51 16

MAJ AVRIL 2016
PHARMACOVIGILANCE et d'INFORMATION SUR LE MEDICAMENT DE BORDEAUX INFOS n° 113 - AVRIL 2016 : cf infra

Résumé
Le risque d'interaction médicamenteuse CYP 3A4-dépendante apparaît
Majeur avec la simvastatine (Lodales°, Zocor°),
Modéré avec la cérivastatine (Cholstat°, Staltor°) et l'atorvastatine (Tahor°) et
Quasi nul avec la fluvastatine (Fractal°, Lescol°) et la pravastatine (Elisor°, Vasten°).
La prescription de statines non métabolisées par le CYP 3A4 semble préférable chez les patients polymédicamentés.


Les statines, inhibiteurs compétitifs de l'HMG-CoAréductase, constituent une classe pharmacologique dont la prescription ne cesse de croître ces dernières années.
Les effets indésirables de ces médicaments sont représentés généralement par l'élévation des transaminases, généralement modérée et spontanément réversible, et par l'élévation de la créatine phosphokinase d'origine musculaire (environ 1% des patients traités), pouvant parfois évoluer vers une authentique rhabdomyolyse avec insuffisance rénale secondaire par nécrose tubulaire aigu‘.
Les dysthyroïdies, l'insuffisance rénale chronique, la pratique intensive d'un sport et surtout les interactions médicamenteuses impliquant le cytochrome P4503A4 (CYP 3A4) constituent des circonstances favorisant la survenue des effets indésirables musculaires.

Le CYP 3A4 est l'isoforme majoritaire des cytochromes P450. Il s'agit d'une enzyme participant au métabolisme intestinal et hépatique de la plupart des statines. Il existe de nombreux inhibiteurs du CYP 3A4 comme le diltiazem (Tildiem°), le vérapamil (Isoptine°), l'érythromycine (Erythrocine°), la clarithromycine (Naxy°, Zeclar°), les antirétroviraux, le kétoconazole (Nizoral°), l'itraconazole (Sporanox°), la ciclosporine (Néoral°, Sandimmum°) et le jus de pamplemousse. L'inhibition du CYP 3A4 ralentit l'élimination des statines et élève leur concentration plasmatique, favorisant ainsi la survenue d'effets indésirables musculaires.

Les statines actuellement sur le marché peuvent être classées schématiquement en trois catégories selon leur métabolisme.
  • La simvastatine (Lodales°, Zocor°) est métabolisée de façon prépondérante par le CYP 3A4, tant au niveau intestinal qu'au niveau hépatique.
  • Le métabolisme de la cérivastatine (Cholstat°, Staltor°) et de l'atorvastatine (Tahor°) n'est quant ˆ lui pas exclusivement lié au CYP 3A4. Il fait appel ˆ d'autres cytochromes pouvant éventuellement devenir des voies métaboliques prépondérantes lorsque le CYP 3A4 est inhibé.
  • Le troisième groupe est constitué par la fluvastatine (Fractal°, Lescol°) et la pravastatine (Elisor°, Vasten°) dont les métabolismes n'interfèrent pas, ou très peu, avec le CYP 3A4.
  • Ainsi, le risque d'interaction médicamenteuse CYP 3A4-dépendante apparaît majeur avec la simvastatine (Lodales°, Zocor°), modéré avec la cérivastatine (Cholstat°, Staltor°) et l'atorvastatine (Tahor°) et quasi nul avec la fluvastatine (Fractal°, Lescol°) et la pravastatine (Elisor°, Vasten°).
    La prescription de statines non métabolisées par le CYP 3A4 semble préférable chez les patients polymédicamentés
    .

    Ceci est confirmé par les résultats d'études de pharmacocinétique effectuées chez le volontaire sain, quantifiant l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de ces différentes statines mises en présence d'inhibiteurs du CYP 3A4. Les ASCs de la pravastatine et de la fluvastatine ne sont pas significativement modifiées par l'administration d'un inhibiteur du CYP 3A4, alors que l'ASC de la simvastatine est multiplié par 19 en présence d'itraconazole. En revanche, en présence de ciclosporine, l'augmentation de l'ASC est du même ordre de grandeur quelque soit la statine utilisée (cérivastatine, fluvastatine ou simvastatine). Ceci résulte du fait que la ciclosporine est un faible inhibiteur du CYP 3A4, mais un inhibiteur puissant de la P-glycoprotéine qui contribue ˆ l'élimination intestinale des statines.

    Une bonne connaissance des mécanismes d'interaction et du métabolisme des médicaments permet une plus grande sécurité d'emploi. La prescription de statines non métabolisées par le CYP 3A4 semble préférable chez les patients polymédicamentés.
    (D'après la La lettre du Pharmacologue, 2000 ; 14 : 64-68).
    Vanina Bongard

    Comité de Rédaction : Service de Pharmacologie Clinique Centre Hospitalier Universitaire, Faculté de Médecine, 37, allées Jules-Guesde, 31073 Toulouse Cédex Fax : 05 61 25 51 16 Centre de Pharmacovigilance et d'Informations sur le Médicament. Tel: 05 61 25 51 12 E-Mail : pharmvig@cict.fr Centre de Pharmacodépendance Tél : 05 62 26 06 90r E-Mail: pharmdep@cict.fr
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    MAJ AVRIL 2016
    Bulletin d'information du centre régional de
    PHARMACOVIGILANCE et d'INFORMATION SUR LE MEDICAMENT DE BORDEAUX
    INFOS n° 113 - AVRIL 2016

    Toutes les statines peuvent faire l'objet d'interactions graves, potentiellement fatales.
      Les principaux médicaments à l'origine d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec les statines sont
    • des antibiotiques : acide fusidique, daptomycine, les macrolides, en particulier, clarithromycine, érythromycine, télithromycine
    • des antifongiques : en particulier, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
    • des médicaments contre le VIH ou contre l'hépatite C : cobicistat, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, ombitasvir, paritaprévir
    • des anticancéreux : crizotinib, idélalisib
    • d'autres médicaments tels que stiripentol, danazol, dronédarone, fibrates (association réservée à certaines hyperlipidémies mixtes sévères, ciclosporine (pour la rosuvastatine),
    • , le jus de pamplemousse.
    Si un traitement par l'un de ces médicaments devait être débuté, il est recommandé de vérifier dans le thesaurus des interactions médicamenteuses5 s'il s'agit d'une association contre-indiquée ou déconseillée avec les statines, le risque d'interaction pharmacocinétique étant plus important avec certaines statines (atorvastatine, simvastatine et rosuvastatine).

    De façon générale, il est recommandé soit de choisir une alternative thérapeutique à ces médicaments (un autre antibiotique, etc.), soit d'interrompre le traitement par statine avant de commencer le traitement par un de ces médicaments à risque d'interaction, ou d'utiliser une autre statine, quand il s'agit d'une interaction spécifique avec l'atorvastatine, la simvastatine et la rosuvastatine. Dans certaines situations, si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique (signes musculaires) et biologique (dosage des CPK au moins une fois par semaine) devra être réalisée.
    .
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