Traitement hypocholestérolémiant en 2004 Analyse: M. Lemiengre

http://www.minerva-ebm.be/articles/fr/2004/3-2004/3-2004_hypocholesterolemiant.htm#Ascot-lla

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Minerva-f 2004;3(3):58-68 - PDF

Depuis la publication de l’étude HPS en 2002, sept nouvelles études comportant des critères de jugement cliniques ont eu les honneurs de la presse. Quatre d’entre elles sont résumées ci-dessous avec des commentaires1-4. Les trois autres sont mentionnées dans la discussion quand elles apportent des éléments pour celle-ci. L’étude GREACE5 est une étude ouverte classique, de «prévention secondaire» qui comporte des défauts méthodologiques; pour ce motif, elle n’est ni résumée, ni analysée ici. Les études LIPS6 et ALERT7 sont deux RCTs classiques, contrôlées versus placebo, de méthodologie correcte, mais concernent des populations relativement spécifiques, c’est-à-dire des patients après PTCA ou après transplantation rénale.

ALLHAT-LLT

The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité de la pravastatine sur la mortalité totale dans une population présentant une hypertension et au moins un autre risque cardiovasculaire?

Contexte

Différentes études ont démontré la capacité des statines de réduire le risque de pathologie coronarienne chez des patients à risque accru. Ces études n’étaient cependant pas suffisamment importantes pour permettre des conclusions sur l’efficacité en termes de mortalité totale et dans des sous-groupes spécifiques. L’étude ALLHAT est multicentrique et étudie quatre interventions antihypertensives dans des groupes sous représentés dans les autres études, comme les personnes âgées, les femmes, les diabétiques et les personnes non de race blanche.

Population étudiée

Au total, 10 355 patients d’au moins 55 ans, hypertendus, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire non défini ont été inclus. Pour les patients sans pathologie coronarienne, le seuil de LDL-choles-térol à jeun est fixé à 120-186 mg/dl (3,1-4,9mmol/l). Pour les patients coronariens, le seuil est de 100-129 mg/dl (2,6-3,3 mmol/l). Chez tous les patients, le plafond pour les triglycérides à jeun est de 350 mg/dl (3,9 mmol/l) à l’inclusion.

Il était déconseillé d’inclure les patients consommant des médicaments hypolipidémiants, tels que niacine ou probucol. Les participants sont, en moyenne, âgés de 66 ans, de sexe féminin pour 49 %, fumeurs pour 23 %, de race noire pour 33 %, de souche hispanique pour 23 %; 14 % présentent une maladie coronarienne à l’anamnèse et 35 % un diabète de type 2.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, étude ouverte, explore l’effica-cité de 40 mgr de pravastatine en complément d’un régime, à un traitement de référence. La période de suivi est de 8 ans, avec une moyenne de 4,8 ans. Les groupes sont semblables, sauf la présence moindre, de manière statistiquement significative, de patients ayant présenté un incident cardiovasculaire dans le groupe pravastatine. Ce groupe, que nous pouvons considérer comme étant en prévention secondaire, représente 13,4 % du groupe intervention et 15 % du groupe placebo. Initialement, un échantillon de 20 000 était estimé nécessaire pour pouvoir démontrer une réduction de 12,5 % de la mortalité totale dans le groupe pravastatine avec une puissance de 80 %. Finalement, une réduction de 20 % de la mortalité a été proposée (comme dans l’étude 4S)8.

Un échantillon de 10 000 patients représenterait une puissance de 84 %. Les résultats sont étudiés en analyse en intention de traiter.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est la mortalité totale. Les critères de jugement secondaires sont: l’infarctus du myocarde fatal et non fatal, l’AVC, l’insuffisance cardiaque chronique et la survenue d’un cancer.

Résultats

Pour aucun des critères de jugement, une différence statistiquement significative n’est mise en évidence. Après quatre années, la différence moyenne de cholestérol total est de 18,9 mg/dl (0,55 mmol/l) et celle de LDL-cholestérol de 23, 8 mg/dl (0,62 mmol/l) (voir tableau 1). Une analyse statistique des différents groupes ne montre également pas de différence.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent à l’absence de réduction significative de mortalité totale et de pathologie coronarienne pour un traitement par pravastatine versus traitement conventionnel chez des patients âgés avec hypertension contrôlée et LDL-cholestérol modérément élevé.

Financement

L’étude est sponsorisée par le National Heart, Lung and Blood Institute (E.U.) et la firme Pfizer. Les firmes Pfizer, AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb ont fourni les médicaments de l’étude.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent des liens financiers avec différentes firmes pharmaceutiques.

Tableau 1. Critères de jugement primaire et secondaires de l’étude ALLHAT-LLT

Pravastatine N= 5 170 Traitement classique n=5185 RR (CI à 95%) Valeur p NST   n % n % Critère primaire: Mortalité totale 631 12,2 641 12,3 0,99 (0,89-1,11) 0.88 NS Critère secondaire: EC mortel et IM non fatal 380 7,5 421 8,1 0,91 (0,79-1,04) 0,16 NS AVC fatal et non fatal 209 4,0 231 4,4 0,91 (0,75-1,09) 0,31 NS   EC: événement coronarien - IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral

ASCOT-LLA

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised control

led trial. Lancet 2003;361:1149-58.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité d’un traitement par atorvastatine sur la mortalité d’origine coronarienne, l’infarctus du myocarde non fatal, l’infarctus silencieux, chez des patients traités pour hypertension?

Contexte

Cette RCT fait partie d’une étude explorant de manière comparative, l’efficacité de deux traitements antihypertenseurs. Au sein de cette population d’étude, indépendamment de l’intervention antihypertensive, un groupe de patients répondant à des critères fixés pour un traitement hypolipidémiant a été sélectionné.

Population étudiée

Cette étude inclut 19 342 hommes et femmes, âgés de 40 à 79 ans, présentant une hypertension non traitée d’au moins 160/100 mm Hg ou une hypertension traitée d’au moins 140/90 mm Hg. Les patients présentant une cholestérolémie totale maximale de 250 mg/dl (6,5 mmol/l) sans traitement par statine ou fibrate ont été inclus s’ils présentaient en outre trois des facteurs de risque cardiovasculaires suivants: hypertrophie ventriculaire gauche ou autres anomalies ECG spécifiques, diabète sucré de type 2, artérite périphérique occlusive, AVC ou AIT, sexe masculin, âge d’au moins 55 ans, protéinurie ou microalbuminurie, tabagisme, rapport cholestérol total/HDL-cholestérol égal ou supérieur à 6 ou anamnèse familiale positive.

Sont exclus: les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un angor traité, un AVC dans les 3 mois précédant l’inclusion, une triglycéridémie à jeun > 400 mg/ dl (4,5 mmol/l), une arythmie non contrôlée ou des anomalies hématologiques ou biochimiques lors d’une biologie de routine.

Protocole d’étude

Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients y reçoivent soit 10 mg d’atorvastatine, soit un placebo. Ils sont recrutés au départ de pratiques de médecine générale. Plus de 90 % des patients pouvant être randomisés ont été effectivement inclus: 19 % de femmes, 33 % de fumeurs et 24 % de diabétiques. Le taux de sortie d’étude est d’environ 1 %. L’importance de l’échantillon était estimée en fonction d’une réduction relative de risque de 30 % pour le critère de jugement primaire, en analyse en intention de traiter, avec une puissance de 90 %.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est un événement coronarien fatal ou un infarctus du myocarde non fatal, y compris «silencieux». Les critères de jugement secondaires sont: tous les événements et procédures cardiovasculaires, tous les incidents coronariens, l’infarctus myocardique fatal et non fatal, la mortalité totale, la mortalité cardiovasculaire, l’AVC fatal et non fatal et l’insuffisance cardiaque fatale et non fatale.

Résultats

Après 3,3 ans, 100 cas répondant au critère de jugement primaire sont survenus dans le groupe atorvastatine par rapport à 154 dans le groupe placebo (HR 0,64; IC à 95 % 0,50-0,83; p=0,0005), avec RRR de 36 %. Pour quatre des six critères de jugement secondaires, une réduction significative de risque est observée: l’ensemble des incidents cardiovasculaires et des procédures de revascularisation (RRR 21 %), l’ensem-ble des incidents coronariens (RRR 29 %), l’infarctus fatal et non fatal (RRR 38 %), l’AVC fatal et non fatal (RRR 27 %) (voir tableau 2). Aucune différence par contre dans la mortalité cardiovasculaire et totale.

En analyse stratifiée pour différents sous-groupes pour le critère de jugement primaire, le seuil de signification statistique n’est pas atteint pour les diabétiques, les patients avec hypertrophie ventriculaire gauche, les patients de moins de 60 ans, les femmes avec affection vasculaire connue, les patients avec fonction rénale nor-male et syndrome métabolique. Le cholestérol total comme le LDL-cholestérol sont descendus, en moyenne de 1 mmol dans le groupe atorvastatine et dans le groupe placebo. La pression artérielle moyenne est semblable dans les deux groupes (138/80 mmHg).

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent qu’un traitement par atorvastatine permet d’obtenir, à court terme, une réduction importante du nombre d’incidents cardiovasculaires chez des patients présentant une hypertension et un nombre précis de risques cardiovasculaires, mais sans dyslipidémie franche.

Financement

Cette étude est principalement financée par la firme Pfizer.

Conflits d’intérêt

Les auteurs mentionnent des liens financiers avec diverses firmes pharmaceutiques produisant des médicaments hypocholestérolémiants.

Tableau 2: Critères de jugement primaire et secondaires dans l’étude ASCOT-LLA

Atorvastatine 10 mg n=5168 Placebo n=5137 RR (IC à 95%) Valeur p NST   n % n % Critères primaires: IM non fatal et EC fatal * 100 1,9 154 3,0 0,64 (0,50-0,83) 0,0005 91 Critères secondaires: IM non fatal et EC fatal# 86 1,7 137 2,7 0,62 (0,47-0,81) 0,0005 100 AVC fatal et non fatal 89 1,7 121 2,4 0,73 (0,56-0,96) 0,0236 143 Mortalité totale 185 3,6 212 4,1 0,87 (0,71-1,06) 0,16 NS   * y compris IM silencieux - # IM silencieux exclus - EC: événement coronarien - IM: infarctus du myocarde - AVC: accident vasculaire cérébral.

ETUDE PROSPER

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-9.

Résumé

Question clinique

Quelle est l’efficacité de la pravastatine en termes de réduction des pathologies cardiaques, d’AVC, de régression cognitive et d’invalidité progressive des patients âgés atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant un risque élevé d’en présenter une?

Contexte

L’efficacité des statines sur le risque cardio-ou cérébrovasculaire a été largement étudiée chez des patients d’âge moyen mais non chez des patients âgés.

Population de l’étude

L’étude PROSPER inclut 5 804 hommes et femmes âgés de 70 à 82 ans, présentant des lésions artérielles coronariennes, centrales ou périphériques ou un risque accru du fait d’un tabagisme, d’une hypertension ou d’un diabète. La cholestérolémie totale est de 150 à 350 mg/dl (4,0 à 9,0 mmol/l) et la triglycéridémie < 540 mg/dl (6,0 mmol/l). Les patients suivants sont exclus: ceux présentant un score au Mini mental state (MMS) inférieur à 24 et ceux qui, dans la période d’inclusion prennent moins de 75 % ou plus de 120 % des comprimés placebo. Parmi les participants, 51,7 % sont des femmes et l’âge moyen est de 75,3 ans.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo compare l’efficacité de 40 mg de pravastatine versus placebo. Lors de la randomisation, les principaux risques cardiovasculaires sont contrôlés, ainsi que la répartition entre les populations à risque. La taille de la population de l’étude est suffisante pour démontrer, avec une puissance de 90 %, une diminution de 20 à 25 % du critère de jugement primaire, si son incidence est de 16 à 12 % dans le groupe placebo. Pour démontrer une telle diminution des AVC fatals ou non, l’incidence devrait en être de 8 %. Le suivi moyen est de 3,2 ans.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est composite: décès lié à une pathologie coronarienne, infarctus non fatal (y compris un infarctus «silencieux») ou AVC fatal ou non. Les résultats sont analysés en intention de traiter.

Résultats

Dans le groupe pravastaine, 408 cas de critère primaire sont enregistrés, pour 473 dans le groupe placebo (HR 0,85; IC à 95 % 0,74-0,97; p=0,014). Pour les autres critères, tels que les AVC fatals ou non et la mortalité totale, aucune réduction de risque significative n’est observée (voir tableau 3). Une analyse stratifiée des différentes catégories de risque montre une réduction de risque pour les hommes, les sujets atteints d’une affection vasculaire avérée, les patients avec un LDL-cholestérol > 236 mg/dl (4,11 mmol/l) et un HDL cholestérol < 43 mg/dl (1,11 mmol/l).C’est dans le sous-groupe des sujets avec HDL cholestérol < 43 mg/dl que la réduction de risque la plus importante est obtenue (RR 0,64; IC à 95 % 0,52-0,80; p=0,0069; NST = 16). Dans ce groupe éga lement, le test d’hétérogénéité est significatif, la différence de résultat observée est donc liée à la particularité étudiée. Les patients fumeurs, diabétiques et hypertendus ne bénéficient pas particulièrement du traitement. En deuxième analyse, ce n’est qu’en prévention secondaire qu’une réduction significative de risque semble observée pour le critère de jugement primaire composite, pour les décès liés à une pathologie coronarienne et pour l’insuffisance cardiaque. En prévention primaire, pour aucun critère, les résultats n’atteignent le seuil de la signification statistique. Pour ce qui est d’un effet sur les fonctions cognitives, aucune différence n’est démontrée entre les groupes pravastatine et placebo. Dans le groupe pravastatine, une majoration de 25 % des cas de nouveaux cancers diagnostiqués est observée (HR 1,25; IC à 95 % 1,04 à 1,51; p=0,02).

Tableau 3: Critères de jugement primaire et secondaires dans l’étude PROSPER

Pravastatine 40 mg n=2891 Placebo n=2913 RR (IC à 95%) Valeur p NST   n % n % Critère primaire: EC fatal ou IM non fatal* ou AVC fatal et non fatal 408 14,1 473 16,2 0,85 (0,74-0,97) 0,014 48 Critères secondaires:         EC fatal ou IM non fatal 292 10,1 356 12,2 0,81 (0,69-0,94) 0,006 48 AVC fatal et non fatal* 135 4,7 131 4,5 1,03 (0,81-1,31) 0,81 NS Autres critères:         EC fatal ou IM non fatal # 193 6,7 246 8,4 0,77 (0,64-0,93) 0,007 59 Décès lié EC 94 3,3 122 4,2 0,76 (0,58-0,99) 0,043 112 Mortalité totale 298 10,3