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LES STATINES
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Les statines agissent avant tout en diminuant le LDLc par inhibition compétitive de l'HMG CoA réductase.
On peut également attendre une baisse des TG de 7 à 20 % suivant les molécules.

Voir MAJ 2004 Messages clés sur les Statines (EBM MINERVA)

La revanche des statines

Pendant 5 ans, une étude a observé plus de 20 000 patients, âgés de 40 à 80 ans et considérés comme à haut risque cardio-vasculaire. Recrutés dans 69 hôpitaux britanniques certains prenaient de la simvastatine, d'autres des vitamines A, C et E et d'autres encore un placebo.

L'efficacité des vitamines pour prévenir des maladies artérielles n'a pas du tout été confirmée. En revanche, les résultats obtenus par la simvastatine sont éloquents : si 25,4 % des patients du groupe placebo ont eu au cours de l'étude un événement cardio-vasculaire, mortel ou non, 19,9 % seulement des sujets sous cette simvastatine en ont eu un. Soit un risque réduit de 24 %. On retrouve ce niveau de réduction pour tous les groupes étudiés, en particulier ceux pour lesquels on ne disposait pas jusqu'alors de données rigoureuses comme les femmes, les diabétiques, les personnes âgées de plus de 70 ans et même ceux dont le taux de cholestérol était normal !
Etude HPS

Sources :
* http://www.destinationsante.com/filnews.html
* supplément au n°246 de la revue Le Cardiologue
* Panorama du Médecin n° 4832 24/01/02

PLAIDOYER POUR LES SATINES
(24/08/2001)

Dans un communiqué commun la Société Française de Cardiologie, en accord avec le Collège National des Cardiologues Français et la Fédération Française de Cardiologie réaffirme que la classe médicamenteuse des statines constitue un des progrès thérapeutiques majeurs de la dernière décennie et que son utilisation ne saurait être remise en cause lorsque ses indications sont légitimes.
"En raison du risque musculaire, ont précisé les cardiologues, il est recommandé de surveiller les effets du traitement par une prise de sang spécifique (dosage des enzymes musculaires) quelques semaines après son institution et dans le cas où le patient verrait apparaître des douleurs musculaires".
"Les précautions d'emploi sont connues des médecins généralistes et des cardiologues et leur prise en compte explique la rareté des accidents graves dans notre pays", ont-ils précisé, ajoutant : "elles ne sauraient remettre en cause le bien-fondé du traitement lorsque ses indications sont légitimes".

LES GRANDES ETUDES : 4S - CARE - LIPID - WOSCOPS - AFCAPS/TexCAPS (1994-1998)
Ces cinq études confirment ce qui avait été pressenti dans les études antérieures, à savoir que toute baisse du cholestérol total (ou du cholestérol LDL) de 1 % permet de réduire les événements coronariens (mortels et non mortels) de 1 à 2 %. La puissance de ces études s'explique en partie par l'importance de la diminution du cholestérol LDL (25 à 35 % contre seulement 11 % dans l'étude de Helsinki). [Lire]

RECOMMANDATIONS AFSSAPS(2000)
La prévention de la pathologie cardio-vasculaire est la justification de la prise en charge des dyslipidémies. La stratégie ne peut pas être que médicamenteuse et justifie une approche globale de la prévention individuelle. Divers facteurs de risque associés ont pu ainsi être déterminés et doivent être pris en compte : [Lire]

CONSENSUS SUR LES STATINES(2001)
Les statines ont un champ d'action plus important que la seule hypercholestérolémie. Cette classe thérapeutiqe apparait clairement comme majeure dans la protection cardiovasculaire mais parait posséder diverses activités en cours d'évaluation. Le principal effet thérapeutique reste, pour l'instant, à leur capacité à réduire le LDL cholestérol. Les valeurs cibles doivent tenir compte des facteurs de risque associés et de l'indication primaire ou secondaire de la prévention. [Lire]

MAJ ETUDE HPS (2002)
Cette étude avait pour but d'évaluer l'efficacité de la simvastatine (Lodales°, Zocor°) à la dose de 40 mg/j pour diminuer le risque d'évènement cardiovasculaire chez des patients ayant un risque cardiovasculaire global élevé. Prés de la moitié des patients avaient un taux de cholestérol à la limite de la normale. La simvastatine a une extension d'indications dans 4 cas, même avec un taux de cholestérol normal [Lire]

MAJ 09/2002
Statines : encore beaucoup d'inconnues !!..
Au total, aujourd’hui, il reste pas mal de questions sans réponse pour les statines : si ce sont des médicaments incontestablement utiles dans des situations précises et lorsqu’ils sont correctement utilisés (seuil d’intervention, prise en compte des facteurs de risque, surveillance du traitement, etc.), il semble qu'une partie des 530 millions € remboursés en 2001 en France par la Sécurité Sociale aurait pu être économisée ou aurait pu permettre de mener des études en France. [Lire] (Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux - septembre 2002)

MAJ 03/2003
L'efficacité de certains médicaments de la famille des statines, qui font baisser le cholestérol, se confirme et se précise en prévention de la mortalité cardiovasculaire chez certains types de patients. Pravastatine et simvastatine restent les statines les mieux évaluées. Le risque, rare, de rhabdomyolyse, doit être évoqué en cas de douleur ou de faiblesse musculaires.
Plusieurs essais réalisés avec des statines et publiés en 2002 ont conduit la revue Prescrire à faire dans son numéro d'avril un nouveau point sur ces médicaments hypocholestérolémiants.[Lire]



MAJ 07/2003
Dans son rapport annuel, la Cour des comptes dénonce la consommation importante de statines au-delà de 70 ans alors que aucune étude ne prouve leur efficacité au-delà de cet âge. En effet, selon les gériatres, l'hypercholestérolémie ne figure généralement pas parmi les priorités chez un sujet âgé polymédicamenté ». Il est donc regrétable que les patients de plus de 70 ans soient à l'origine de 31 % des dépenses remboursables de statines au cours des six premiers mois de 2002 », soit 112 millions d'euros sur un total de 363 millions d'euros.

MAJ 07/2003
Un régime alimentaire adapté peut être aussi efficace que les statines (JAMA. 2003;290:502-510)
Une étude américaine montre qu’un régime alimentaire pauvre en graisse et de type végétarien permet de réduire le taux de cholestérol aussi efficacement qu’un traitement par statine. L’essai de quatre semaine a été réalisé sur 46 personnes afin de réduire leur hypercholestérolémie. Un groupe a reçu un régime alimentaire pauvre en graisses saturées, un deuxième le même régime plus un traitement par lovastatine (20 mg/jour) et un troisième un régime riche en stérols d’origine végétale, en protéines de soja, en amandes et en fibres visqueuses.
A l’issue des 4 semaines, la réduction du LDL-cholestérol était respectivement de 8 %, 30,9 % et 28,6 % dans le premier, deuxième et troisième groupe. La réduction de la protéine C-réactive était de 10 %, 33,3 % et 28,2 %.

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Cette classe thérapeutiqe apparait clairement comme majeure dans l'hypercholestérolémie associée soit à un antécédent cardio-vasculire soit à un ou plusieurs facteurs de risque (HTA? diabète, etc..). Elle parait posséder diverses autres activités en cours d'évaluation :
  • L'inflammation vasculaire par inhibition des antigènes du complexe d'histocomptabilité de classe II (Nature Medecine vol 6, N° 12 décembre 2000)
  • La thombogénèse
  • La fonction endothéliale
  • La prolifération des cellules musculaires lisses
  • L'ostéoporose par stimulation des ostéoblastes et inhibiton des ostéoclastes
  • Diabète de typpe I, la SEP, la PR, le psoriasis...
RAPPEL
Pour tous les patients, Il est nécessaire de demander une dosage des CPK et au bout de 3 Mois. Des symptome musculaires (douleur, sensibilité, fatiguabilité, crampes) peuvent également attirer l'attention.

MYOPATHIES SOUS STATINES
MAJ 2002 : Risque musculaire des statines - juin 2002 Mise au point de L' AFSSAPS en liaison avec l'Agence Européenne d'Evaluation (EMEA), sur le risque musculaire lié à l'utilisation des statines, suivie de nouvelles recommandations pour leur bon usage.
Le traitement sera arrété en cas d'élévation des enzymes supérieure à 5 fois la normale.
L'Afssaps juge toutefois que la rapport bénéfice-risque reste favorable.

MAJ 12/ 2008Myopathies sous statines (BMJ)

TENDINOPATHIES SOUS STATINES
Une enquête nationale de pharmacovigilance a établi l'existence de tendinopathies sous inhibiteurs de l'HMG-Coa réductase (Zocor®, Lodales®, Elisor®, Vasten®, Lescol®, Fractal®, Tahor®, Staltor® et Cholstat®). D'incidence faible, elles touchent dans la moitié des cas le tendon d'Achille et peuvent conduire à des ruptures tendineuses. Leur survenue ne semble pas dose-dépendante. Il faut donc ajouter les statines à la liste des médicaments pouvant déterminer des tendinopathies : fluoroquinolones, rétinöides, fibrates et corticoïdes. ( Médecine thérapeutique. Vol. 7, Numéro 5, Mai 2001 - Bertrand Rouveix)


TROUBLES DE L'HUMEUR LIES AUX STATINES(A Pathak)(O6/2004)
On connaissait les troubles de l¹humeur lies aux carences en cholestérol, voici maintenant les effets sur l¹humeur des statines (Q J Med 2004; 97: 229). Six patients ont été hospitalisés dans un service de neurologie en Californie pour des troubles de l¹humeur (irritabilité, agressivitéŠ). La symptomatologie était d¹apparition récente dans tous les cas. Tous recevaient des statines pour une hypercholestérolémie. Dans tous les cas, les manifestations comportementales se sont prolongées sous statines et se sont amendées à leur arrêt. Dans 4 cas sur 6, la réintroduction a été positive. Enfin, ces troubles du comportement étaient très sévères, de la simple irritabilité en passant par des pulsions de meurtre, des conduites dangereuses sur la route voire la torture des membres de la famille. Ces complications rares doivent rester à l¹esprit des prescripteurs car si leurs conséquences peuvent être graves, leur traitement s¹avère simple : l¹arrêt de la statine.
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse

STATINES et POLYNEUROPATHIES( (H Bagheri)(04/2005)
Les effets indésirables musculaires des statines sont bien décrits. Les neuropathies périphériques avec cette classe pharmacologique restent néanmoins moins connus. Chong et al (Pharmacotherapy, 2004, 9 :1194) ont réalisé une revue de la littérature. Une étude épidémiologique suggère une incidence de neuropathie périphérique de 1,2/10000 patients-année pour les statines et de 0,7/10000 patients-année pour les hypolipémiants, le risque relatif étant estimé à 2,5 [CI : 0,3-14,2]. Cependant, l¹hypercholesterolémie est aussi suggérée comme facteur favorisant de neuropathie. Une autre étude cas-témoin réalisée chez 1084 patients avec diagnostic de neuropathie idiopathique indique un risque relatif de 4,6 (CI : 2,1-10) de neuropathie chez les utilisateurs de statines avec une augmentation du risque au delà de 2 ans d¹exposition.
Le mécanisme évoqué serait une réduction de l¹ubiquinone intervenant dans la chaine mitochondriale et entrainant un déséquilibre énergétique au niveau du neurone.
D¹autres études à long terme pourraient mieux quantifier une relation causale éventuelle et préciser les facteurs de risque.
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr
Transmis par Dr Philippe ROUX



SIMVASTATINE
....ZOCOR Posologie de 10 à 40 mg/j
....LODALES .............................idem............................
Etude 4S (prévention IDM, réduction mortalité)
Etude HPS [Lire]

PRAVASTATINE
Hypercholestérolémie pures (IIa) ou mixtes (IIb) en complément du régime adapté et assidu.
....VASTEN cp sécables à 20 mg (28) Posologie de 10 à 40 mg/j
....ELISOR .................................idem.........................................

FLUVASTATINE
....LESCOLgel à 20 et 40 mg (28) Posologie 20 à 80 mg/j suivant les taux de LDL>
....FRACTAL...............................idem..............................

ATORVASTATINE
---- TAHOR

CERIVASTATINE
.... STALTOR° / CHOLSTAT° cp à 0,1 mg et 0,3 mg (28)
Arrêt de commercialisation en Août 2001 : pour une responsabilité dans 30 décès.

ROSUVASTATINE CRESTOR ° (AstraZeneca 04/2004) [Lire]

INDICATIONS

Voir Hypercholestérolémie

Prévention primaire (càd chez le patient indemne de coronaropathie symptomatique)
  • Hypercholestérolémie sevère càd > 7,74 mmol/l soit 3 g/litre et ne s'améliorant pas aprés un régime même sans autre facteur de risque associé.
  • Hypercholestérolémie modérée càd > 6,45 mmol/l soit 2,5 g/l mais associée à au moins un autre facteur de risque.
    En effet une étude de prévention primaire (Woscops) menée sur 5 ans à la dose quotidienne de 40 mg a montré une réduction de 31 % du risque global d'infarctus du myocarde. La mortalité totale a diminué de 22 % et le bénéfice clinique apparait dés le 6ème mois de traitement.

    Prévention secondaire (càd chez le coronarien avéré)
  • Hypercholestérolémie modérée à sévère
  • Cholestérolémie normale en post infarctus (Etude CARE : le bénéfice n'a pas été obervé si le LDL était initialement inférieur à 1,25 g/l - 3,23 mmol/l) : Voir : LDL-cholestérol

  • SURVEILLANCE :
    .... CT, LDL, HDL ( Exploration anomalie lipidique avec LDL calculé)
    .... Transaminases tous les 3 mois en début de traitement ( arrêt si x 3)
    .... CPK en cas de douleurs musculaires (myosite)
    ---- Polyneuropathie périphérique sensitives ou sensitivomotrices : rare mais sévères, délai d'apparition quelques mois à plsuieurs années. Son apparition nécessite l'arrêt du traitement. (Prescrire .N° 205, Avril 2000)
    Voir également Statines et interactions médicamenteuses

    - Etude LIPID : pravastatine dans les syndromes coronariens aigus
    (Lancet 2000 ; 355 : 1871-75)
    3260 patients avec angor instable et 5754 avec infarctus datant de 3 à 36 mois ont reçu 40 mg/j de pravastatine ou un placebo pendant 6 ans.
    La réduction de mortalité sous pravastatine est de 20,6% en cas d'infarctus et de 26,3% en cas d'angor instable (p=0,55).
    La pravastatine réduit les fréquences de tous les événements coronaires en cas d'infarctus. En cas d'angor, la mortalité, les infarctus, les revascularisations, et hospitalisations sont réduits par le traitement. Le bénéfice de la pravastatine est similaire dans les 2 groupes
    ESculape : à voir de plus prés pour savoir si ces patients avaient une hypercholestéolémie....

    STATINES : ON EN PARLE DANS.....

    ---- Prévention du cancer du colon
    ---- Traitement de l'ostéoporose
    ---- Alzheimer : les statines ont-elles un rôle protecteur ?
    Les connexions entre le cholestérol et cette démence sont nombreuses. Une étude transversale rescente ne saurait contredire l'hypothèse du cholestérol, dans la mesure où elle objective une diminution de la prévalence de la maladie d'Alzheimer chez les malades qui ont été traités par les statines.
    Trois groupes de malades hospitalisés ont été constitués pour parvenir à cette conclusion : la population entière de l'étude, les malades qui ont reçu des statines et ceux qui ont été traités par d'autres médicaments destinés à une hypertension ou une maladie cardiovasculaire. Les sujets, inclus entre le 1er octobre 1996 et le 31 août 1998 provenaient de trois hôpitaux. Cette approche transversale simple dans son principe suggère que, chez les malades exposés aux statines, la prévalence de la maladie d'Alzheimer est de 60% à 73% inférieure à celle constatée dans la population entière ou le groupe traité pour HTA ou maladie cardiovasculaire. Cette étude transversale ne saurait établir la moindre relation de causalité entre cholestérol et démence: elle n'en révèle pas moins une association significative entre l'exposition aux statines et la prévalence de la maladie d'Alzheimer, ce qui devrait déboucher sur d'autres études dans l'idéal longitudinales.
    Wolozin B et coll. : " Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors." Arch Neurol 2000; 57: 1439-1444.
    ----- - Les statines protègeraient les sujets âgés de la démence (Lancet 2000 ; 356 : 1627, Jick)
    Cette étude a inclus 284 patients déments de plus de 50 ans et 1080 témoins, 13% avec hyperlipidémie non traitée, 11% sous statines, 7% sous autres hypolipémiants, 69% sans hyperlipidémie. Le risque relatif de démence est inchangé en cas d'hyperlipidémie non traitée ou en cas d'hyperlipidémie traitée par hypolipémiants autres que statines. Il est par contre diminué (risque relatif de 0,29) sous statines.
    Ainsi, les statines diminueraient le risque de démence après 50 ans, qu'il y ait ou non hyperlipidémie.
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