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POLYPILL
Pilule miracle ?


Un comité d'experts encourage l'idée de la polypill
Take forward the polypill idea, concludes expert committee
Smith BMJ.2005; 330: 8
MAJ 2008 - 2009

MAJ 05/2005 Maladies cardiovasculaires: le trio gagnant [Lire] (BMJ)
MAJ 03/2009 Polypill en 2009 [Lire]

A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project.
(aspirin 100 mg, simvastatin 40 mg, and ramipril 2.5, 5, or 10 mg)
J Am Coll Cardiol. 2014 Nov 18-25;64(20):2071-82.
For secondary prevention following acute MI, younger age, depression, and a complex drug treatment plan are associated with lower medication adherence. Meanwhile, adherence is increased in patients with higher insurance coverage levels and social support. Compared with the 3 drugs given separately, the use of a polypill strategy met the primary endpoint for adherence for secondary prevention following an acute MI.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25193393

L'idée que des populations entières puissent être traitées avec une polypill composée de plusieurs médicaments actifs pour empêcher les attaques cérébrales et les infarctus cardiaques fut généralement soutenue à une réunion d'experts organisée juste avant Noel par l' US Centers for Disease Control in Atlanta USA.

Ils ont également manifesté leur accord pour qu'une série d'études et d'essais soient entreprises au moins aux Etats-Unis et en Europe avant qu'il soit possible de la donner à des populations entières sans aucun dépistage, comme proposé quand l'idée de la pilule multiple fut initialement avancée dans le Britih Medical Journal par Nick Wald et Malcolm Law du London's Wolfson Institute of Preventive Medicine en 2003.

La polypill (cf infra) proposée par les Pr Wald et Law dans leur article comprendrait six ingrédients: une statine, de l'aspirine, de l'acide folique , et trois antihypertenseurs ( un thiazide, un beta blocant, et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ), tous à demi dose. Cette pilule serait donnée à toute personne au delà de 55 sans faire de dépistage et à toute personne ayant une maladie cardio-vasculaire existante. La combinaison, selon les auteurs, devrait empêcher les attaques et maladies cardiaques en réduisant quatre risques différents : l'hypertension, les valeurs élevées en lipides sanguins, les concentrations en homocysteine, et la fonction plaquettaire. Les auteurs ont calculé que les ischémies cardiaques seraient réduites de 88% et les attaques cérébrales de 80%. Les effets secondaires seraient minimes.

Les participants à la rencontre d'Atlanta ont reconnu que les méthodes actuelles pour réduire les attaques et affections cardiaques ne fonctionnent pas. En effet changer de mode de vie est dur à réaliser dans les environnements actuels sociaux et politiques, et la réponse médicale est inadéquate. De plus beaucoup de patients à risques ne sont pas identifiés, beaucoup ne sont reconnus et ne sont pas traités, et beaucoup de ceux qui sont traités ne le sont pas suffisamment.

Quelque chose de différent est requis, et la polypill représente une idée et une stratégie complètement nouvelle. La première étude a été cernée et pourrait commencer. Une version de la polypill est vraisemblablement attendue en Inde pour fin 2005.

POLYPILL
Pilule miracle ou cocktail explosif ?

1 juillet 2003

Une statine, trois antihypertenseurs à demi-dose, un peu d’aspirine et d’acide folique, telle est la recette du médicament-concept sorti du cerveau de deux chercheurs britanniques, Nicholas Wald et Malcolm Law de l’Institut de médecine préventive de l’Université de Londres. Une pilule magique que ceux-ci se proposent, dans le tout dernier British Medical Journal, d’administrer à tout le monde dès l’âge de 55 ans. Vous avez bien lu, à tout le monde, indépendamment de tout facteur de risque cardiovasculaire ! Une initiative pour le moins osée, même si elle promet – sur le papier – une réduction d’au moins 80 % des accidents ischémiques…

Les deux auteurs ne plaident pas en faveur de cette médication combinée sans raison : ils sont eux-mêmes les détenteurs d’un brevet pour la formulation qu’ils ont imaginé, et ont déposé le nom de Polypill. Leur papier n’est donc pas dénué d’une orientation de type conflit d’intérêt, mais il pose tout de même une question fort audacieuse. Peut-on associer 6 molécules dans un cachet unique, à une prise par jour, et la prescrire aveuglément à la population générale ? Wald et Law y répondent par l’affirmative [i], mais non sans avoir au préalable procédé à une impressionnante documentation et revue de la littérature.

Dans deux articles "satellites", ils décrivent de quelle manière ils ont fini par établir le dosage de chaque produit afin qu’il soit optimal. L’un deux porte sur les statines, l’autre sur les antihypertenseurs, toutes classes confondues, à faible dose. De ces travaux, ils ont établi la composition suivante pour leur "Polypill" :
  • une statine (atorvastatine 10 mg ou simvastatine 40 mg par exemple)
  • 3 antihypertenseurs, chacun à la demi-posologie standard : dans leur idée l’idéal serait un thiazidique, un ß-bloquant et un IEC
  • de l’acide folique à 0,8 mg/j
  • de l’aspirine à raison de 75 mg/j
Le but est simple : s’attaquer à quatre facteurs de risque établis, à savoir le LDL-C, l’homocystéine, la PA et la fonction plaquettaire. En faisant la synthèse des données disponibles (ce qui représente tout de même plus de 750 essais cliniques incluant quelque 400 000 patients), ils estiment que leur approche pourrait aboutir à une réduction de 88 % des accidents cardiaques ischémiques et de 80 % des AVC. Mieux, « un tiers des personnes prenant cette pilule dès 55 ans en bénéficierait, gagnant en moyenne 11 ans environ sans événement [de ce type] », écrit le duo. Tout cela avec un profil d’effets indésirables aux alentours de 8 à 15 %, selon la formulation précise.

Ce que Wald & Law voient comme « d’une sûreté acceptable », et d’un point de vue plus général comme « ayant plus d’impact dans la prévention des maladies du monde occidental que n’importe quelle autre intervention à elle seule ». Avant d’accepter une approche aussi audacieuse et délicate à la fois, le Dr Anthony Rodgers de l’université d’Oakland en Nouvelle-Zélande se demande tout de même si « les bénéfices seront si grands », « les effets secondaires seront si bas », bref, « si les prétentions de Wald et Law sont justifiées » [ii]. Il juge que le débat sera inévitable car ce « nouveau paradigme » remet en question le principe selon lequel « la polypharmacie à doses fixes est intrinsèquement indésirable ».

Mais globalement le spécialiste paraît emballé : l’idée de traiter tout le monde à partir d’un certain âge ou d’abandonner la prophylaxie sur mesure prête selon lui à controverse, mais elle a aussi selon lui « le potentiel énorme » de fournir à coût raisonnable une médecine préventive aux pays en voie de développement – à condition que les fabricants misent sur des « profits opérés sur de larges volumes plutôt que sur de grosses marges », ajoute-t-il – un clin d’œil appuyé en direction de la politique actuelle vis-à-vis des antirétroviraux en Afrique ?

On peut certes plutôt envisager de prendre le mal directement à la racine, à tous ces éléments qui créent cette surmortalité cardiovasculaire dans nos pays : la sédentarité, le tabagisme, l’alcool à l’excès, les plats préparés et leur trop-plein de sel, etc.
Mais au vu de l’inertie du système et de la société, il est fort possible que cette polymédication préventive d’un genre nouveau ait de beaux jours devant elle. C’est la loi de notre temps : « Les auteurs ont certainement raison en disant que la population dans son ensemble préfèrerait probablement prendre tout simplement une pilule, comme on le fait pour beaucoup en ce moment », répond bien à propos un médecin en réaction à l’article sur le site du BMJ.
Et l’homme de poursuivre : « Je suis sûr que les laboratoires seront extatiques de nous faire prendre à tous un médicament dès qu’on atteint 55 ans ».

Cinglant, et c’est le ton général qui transparaît dans ce débat qui va déjà bon train. Nombreux sont ceux en effet à s’élever contre le concept même de Polypill est « ridicule », « non éthique » quand ce n’est pas carrément « inique ». Et ça ne fait que commencer…

Sébastien Le Jeune

MAJ 05/2005
Maladies cardiovasculaires: le tiercé gagnant
Pr Julia Hippisley-Cox (Nottingham, Grande-Bretagne). - BMJ 30/04/2005

Les traitements associant statines, aspirine et bêtabloquants ont permis une réduction de la mortalité de 83%, dans le cadre de cette étude. L'ajout d'un autre type de médicament contre l'hypertension (de la classe des IEC - inhibiteur de l'enzyme de conversion) n'a pas amélioré le résultat, selon les auteurs.

L'étude a porté sur 13.000 patients chez lesquels a été diagnostiqué entre 1996 et 2003 un infarctus, une angine de poitrine ou autre forme de pathologie cardiaque ischémique.
L'évolution des 2.266 patients décédés durant cette période a été comparée à celle de patients d'âge, sexe et année de diagnostic similaires.

L'étude visait notamment à évaluer l'intérêt de différentes associations médicamenteuses alors que l'idée d'une "polypill", associant six médicaments, avait été proposée en 2003 par des chercheurs de l'Université de Londres pour prévenir la survenue de maladies cardiovasculaires chez les plus de 55 ans.

Au final, commente un expert dans le BMJ, une thérapie combinée associant deux ou trois médicaments s'avère effectivement "meilleure qu'une monothérapie", mais il s'agit dans ce cas de traiter des patients souffrant déjà d'une maladie cardio-vasculaire et non d'en prévenir l'apparition dans la population comme envisagé avec la "polypill".

Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients with ischaemic heart disease: nested case-control analysis
Julia Hippisley-Cox, professor of clinical epidemiology and general practice1
, Carol Coupland, senior lecturer in medical statistics1 1 Division of Primary Care,
School of Community Health Sciences, University Park, Nottingham NG2 7RD
http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/330/7499/1059?ehom

Objective To determine the effect of combinations of statins, aspirin, blockers, and angiotensin converting enzyme inhibitors in the secondary prevention of all cause mortality in patients with ischaemic heart disease.

Design Open prospective cohort study with nested case-control analysis.

Setting 1.18 million patients registered with 89 general practices across 23 strategic health authority areas within the United Kingdom. Practices had longitudinal data for a minimum of eight years and were contributing to QRESEARCH, a new database.

Patients All patients with a first diagnosis of ischaemic heart disease between January 1996 and December 2003. Cases were patients with ischaemic heart disease who died. Controls were patients with ischaemic heart disease who were matched for age, sex, and year of diagnosis and were alive at the time their matched case died.

Main outcome measures Odds ratio with 95% confidence interval for risk of death in cases compared with controls. Exposure was current use of different combinations of statins, aspirin, blockers, and angiotensin converting enzyme inhibitors before death in cases, or the equivalent date in controls.

Results 13 029 patients had a first diagnosis of ischaemic heart disease (incidence rate 338 per 100 000 person years). 2266 cases were matched to 9064 controls. Drug combinations associated with the greatest reduction in all cause mortality were statins, aspirin, and blockers (83% reduction, 95% confidence interval 77% to 88%); statins, aspirin, blockers, and angiotensin converting enzyme inhibitors (75% reduction, 65% to 82%); and statins, aspirin, and angiotensin converting enzyme inhibitors (71% reduction, 59% to 79%). Treatments associated with the smallest reduction in all cause mortality were blockers alone (19% reduction, 37% reduction to 4% increase), angiotensin converting enzyme inhibitors alone (20% reduction, 1% to 35%), and combined statins and angiotensin converting enzyme inhibitors (31% reduction, 57% reduction to 12% increase).

Conclusions Combinations of statins, aspirins, and blockers improve survival in high risk patients with cardiovascular disease, although the addition of an angiotensin converting enzyme inhibitor conferred no additional benefit despite the analysis being adjusted for congestive cardiac failure.

MAJ 2008

What Happened to the Polypill?
10/09/2008 From British Medical Journal

A single pill to prevent cardiovascular disease sounds like a perfect solution, but little progress has been made since the idea was first suggested. Geoff Watts investigates why.

When Nicholas Wald, head of London's Wolfson Institute of Preventive Medicine, and his colleague Malcolm Law published their case for the prevention of heart disease using a "polypill",[1] an accompanying editorial described it as "one of the boldest claims for a new intervention."[2] The substance of the claim was that, if taken by everyone with established cardiovascular disease and -- most importantly -- all those aged 55 or over, the polypill could reduce rates of heart attack and stroke by more than 80%.

Now, more than five years later, you might imagine that a clutch of research groups would be eagerly competing to test this innovative suggestion. Not so.

As conceived by Professors Wald and Law, the polypill comprised a statin, aspirin, three types of blood pressure lowering drug, and folic acid -- intended to lower serum homocysteine concentrations. The logic was that most people in Western society are at raised risk, that cardiovascular disease is consequently common, and that the drugs to treat it are effective and safe. "No other preventive method," they wrote, "would have so great an impact on public health in the Western world." Since that time, Professor Wald says, nothing has happened to change his mind.

The few trials that have been planned lack the scope and ambition of Professor Wald's original proposal. One, for example, is being organised by Anthony Rodgers of the University of Auckland's clinical trials research unit. His pilot study is recruiting 400 participants from New Zealand, Brazil, India, and elsewhere for a 12 week placebo controlled trial of a pill containing blood pressure and cholesterol lowering drugs together with aspirin.[3] But all his participants are selected because they are at increased risk of heart attack or stroke; they are not intended to reflect a section of the population at large.

Another study is being led by Valentin Fuster of Mount Sinai Hospital in New York. He is also the scientific director of Spain's National Centre for Cardiovascular Research, the body through which the trial is being organised. His polypill variant comprises aspirin, a statin, an angiotensin converting enzyme inhibitor, and a beta blocker. But all the participants have had a myocardial infarction, and his intention is to learn whether having to swallow only a single pill will improve compliance. At present, he says, only one third to half of patients take all the drugs necessary to prevent a second heart attack.

Professor Fuster is particularly keen to explore the relevance and affordability of a polypill in low income countries. One of his hopes when full trials start -- subject to US Food and Drug Administration approval -- is to show how secondary prevention of heart disease can be made available in the developing world.

Primary Concerns

Professor Wald knows of no plans to run a trial of the polypill on a general healthy population. So, mindful of its potential impact on public health, why the reluctance?

It is likely that Professor Fuster speaks for others besides himself when he explains why his study is limited to secondary prevention. "This is not the solution for primary prevention," he says. "Primary prevention requires education of the public. As a priority this is much more important than any polypill."

It's a view that Professor Wald has been confronting ever since he published his BMJ paper. "Yes, in an ideal world our saturated fat intake would be lower and we'd exercise more, and we'd have less salt and sugar in our diet. But this is not going to happen tomorrow." He is puzzled that people seem to regard these strategies as mutually exclusive. "It's a mistake to think that when you can do things two ways it has to be one or the other."

The polypill concept is also accused of "medicalising" whole populations. "Quite the reverse," Professor Wald insists. "If you test people to see if they've got high blood pressure or high cholesterol, give them a disease label, and then have them come back regularly to find out if things have changed, you've created a patient." This, he argues, is the real medicalisation -- not universal access to a pill.

Does he sense a moral objection of some kind to the use of drugs rather than lifestyle changes? He does. "There's an unstated view that if you're not a patient, taking pills may be regarded as a weakness. Once you're a patient you're relieved of that burden." Such a view, he thinks, is unreasonable. "Is getting vaccinated a moral weakness?"

The only people currently contemplating a trial in a population defined by age seem to be Professor Wald and his colleagues. With a polypill developed by the Indian generics company Cipla he hopes to set up a project in the developing world. This choice of location would be partly to minimise cost, but also because guidelines on cardiovascular screening in the UK would require participants in the placebo group with problems identified by baseline tests to get some treatment, so making it harder to show the polypill's effects.

At present no polypill formulation has been licensed in Europe or America. But if and when a combined pill for treating hypercholesterolaemia and hypertension as part of secondary prevention wins regulatory approval, new possibilities will open up. "Once a polypill is on the market, doctors can prescribe it as they see fit." It's this, Professor Wald suspects, that will eventually lead to a wider exploration of its benefits.

MAJ 2009
Polypill : une nouvelle pilule pour réduire les risques cardio-vasculaires
Par Laurène Rimondi (source AFP)

Un nouveau traitement représente un espoir pour les personnes présentant un risque cardiovasculaire. Inventée en Inde, la pilule Polypill est une "prouesse pharmacologique", selon le docteur Nicolas Danchin, cardiologue à l'hôpital Pompidou. Elle associe en effet 5 principes actifs qui sont des médicaments contre l'hypertension, le cholestérol ainsi que de l'aspirine. Si les premiers résultats sont bien confirmés par la suite, l'étude, baptisée TIPS (The Indian Polycap Study), montre qu'administrer cette pilule à une population entière réduirait de 60 % les risques cardiovasculaires et de 50 % les risques d'accident cérébral.

Cette pilule pourrait à terme, selon les scientifiques qui ont mené l'étude, améliorer le traitement et la prévention des maladies du coeur. "Interêt théorique", toutefois, d'après les docteurs Danchin et Thomas, cardiologues à la Pitié-Salpétrière, puisqu'on ne connaît pas les risques sur le long terme de cette pilule, qui a aussi ses limites.

Certains médecins français modèrent en effet cette invention qui en fait "une commodité qui simplifie et facilite" le traitement, mais ne représente "rien de nouveau", si ce n'est d'associer des molécules déjà existantes. Les patients souffrant de problèmes cardiovasculaires reçoivent déjà ces médicaments et peuvent nécessiter, selon les pathologies, des dosages variables, ce que ne permet pas la Polypill. Un avantage, cependant, n'est pas à exclure : peu coûteuse, cette pilule conviendrait aux pays en développement, où 80 % des patients souffrant du coeur seraient localisés.

L'étude clinique de la Polypill a été présentée lundi 30 mars, lors de la 58e conférence annuelle de l'American College of Cardiololy, réunie depuis samedi à Orlando, en Floride. Publiée dans la revue médicale britannique The Lancet

Elle a été conduite en Inde sur 2.053 patients, âgés de 45 à 80 ans, et financée par le laboratoire indien Cadilla Pharmaceuticals. Ce dernier n'aurait cependant eu aucun rôle dans la collecte des données. Selon les docteurs Salim Yusuf et Prem Pais du St John's Medical College, en Inde, il s'agit du premier test clinique destiné à évaluer un tel traitement. Ces cardiologues ont comparé les effets de la Polypill avec huit autres médicaments, sur la tension artérielle, les taux de cholestérol ou encore le rythme cardiaque. La pilule contient de faibles doses de trois médicaments contre l'hypertension (12,5 milligrammes de thiazide, 50 mg d'atenolol, 5 mg de ramipril ainsi que 20 mg de simvastatin), un anticholestérol, et 100 mg d'aspirine, qui est un anticoagulant. Une réduction importante du taux de mauvais cholestérol, de la tension artérielle et de la fluidité sanguine, et donc un risque moindre de formation de plaque dans les artères ou de caillot ont été constatés. Les effets secondaires ont été les mêmes avec la Polypill qu'avec chacun des composants pris séparément.

Malgré la progression qu'un tel traitement pourrait représenter, l'hygiène de vie reste salutaire dans ce type de pathologies. Le docteur Christopher Cannon, cardiologue à l'université Harvard, a souligné, dans un éditorial publié dans le Lancet , l'espoir que cette pilule constitue, précisant que "la Polypill, en conjonction avec des efforts pour améliorer le régime alimentaire et encourager l'exercice, pourra un jour réduire fortement le fardeau des maladies cardiovasculaires dans le monde".
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