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Mauvaises surprises avec de faibles doses de paracétamol !
Watkins P et al. JAMA 2006 ; 296 : 87-93

La dose thérapeutique recommandée du paracétamol va jusqu´à 4 g/j. Cet article est remarquable car il montre que même à cette dose, une proportion considérable de patients peut avoir une élévation significative des transaminases.

Les auteurs ont randomisé des sujets sains et jeunes (18-45 ans) pour recevoir pendant 14 jours un des 5 produits suivants : du paracétamol à la dose de 4 g/j (n=27), une des 3 préparations associant du paracétamol à la morphine (n=26), à l´hydromorphone (n=27) ou à l´oxycodone (n=27), ou du placebo (n=40). Les transaminases étaient mesurées quotidiennement la première semaine et tous les deux jours la deuxième semaine.

Aucun des patients ayant eu du placebo ne présentait une élévation des transaminases > 3 fois la normale. Par contre, 38% de ceux sous paracétamol et 31% à 44% de ceux sous combinaison paracétamol et opiacés présentaient une élévation des transaminases >3 N, asymptomatique. Des élévations de plus de 5 N étaient rencontrées chez 25% des patients sous drogues actives, tous groupes confondus. L´association d´opioïdes au paracétamol n´augmentait pas significativement l´incidence des élévations des transaminases par rapport au paracétamol seul. Chez les patients avec élévation des transaminases, la paracétamolémie se négativait rapidement alors que les transaminases restaient élevées. D´où les problèmes diagnostiques que cela peut poser au Service d´Accueil des Urgences?

Ce travail a de nombreuses implications mais en voici quelques unes.
  1. En 2007, un nouveau médicament en développement ne verrait jamais le jour s´il présentait une incidence de 38% d´élévation des transaminases à la dose maximum recommandée ;

  2. Justement, puisque l´expérience sur des dizaines de millions de sujets ne montre qu´exceptionnellement des cas d´hépatotoxicité à cette dose, c´est que la plupart de ces élévations des transaminases ne résultent pas en une hépatite médicamenteuse (grâce au phénomène bien décrit d´adaptation hépatocytaire) ou alors qu´ils ne reflètent ou prédisent pas une réelle hépatotoxicité ;

  3. quand on voit des patients avec élévations des transaminases dans un contexte aigu, il ne faut pas innocenter le paracétamol même à ces doses considérées comme faibles, même chez des sujets non consommateurs excessifs d´alcool et/ou à jeun, même si la paracétamolémie est nulle ;

  4. les opioïdes en association avec le paracétamol dans la même préparation, n´augmentent pas de façon directe l´hépatotoxicité du paracétamol mais peuvent l´augmenter de façon indirecte car ils augmentent la dépendance et donc font consommer plus de paracétamol. C´est un problème majeur car plusieurs de ces préparations sont commercialisées aux USA (pour contrôle de la douleur) à la grande indignation d´illustres hépatologues américains?
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