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Médicaments commercialisés sous la forme d'un isomère
Quel intérêt en thérapeutique ?

http://www.centres-pharmacovigilance.net/strasbourg/pv52/PVINFO52.pdf
Septembre 2005

La présence d'un atome de carbone "asymétrique" (c'est-à-dire dont les 4 valences portent des substituants différents) confère à la molécule qui le contient une "activité optique" : recevant un rayon lumineux, elle va dévier la lumière vers la droite (isomère dextrogyre ou D) ou vers la gauche (isomère lévogyre ou L). Il est possible de séparer les isomères (ou énantiomères) optiques constituant un racémique (mélange à parties égales d'énantiomères)


Dans le second, cela signifie que 40 mg d'ésoméprazole
doit être comparé à 80 mg d'oméprazole
Voir également www.healthyskepticism.org

En résumé
L'industrie pharmaceutique promotionne à grands frais de "nouveaux médicaments" présentés comme l'isomère (le plus) actif et/ou le plus sûr (moins d'effets indésirables) d'une molécule plus ancienne qui est, en fait, un mélange de deux stéréoisomères (isomères dans l'espace) de la même molécule.
Parmi les molécules initialement commercialisées sous forme de mélange racémique et ensuite remises sur le marché, sous forme d’eutomère, à l’expiration du brevet initial, comme l’ésoméprazole (Inexium ®) versus oméprazole (Mopral ®), la lévocétirizine ( Xyzall ®) versus cétirizine (Zyrtec ®), la lévofloxacine (Tavanic ®) versus ofloxacine (Oflocet ®), etc....list non limitative...).
Ce dossier rejoint les conclusions de la presse ISDB (International Society of Drugs Bulletins) qui ne voit le plus souvent aucun avantage de ces nouveaux énantiomères par rapport aux mélanges racémiques originaux.

Est-il utile de disposer de médicaments sous la forme d'un seul isomère optique plutôt que de racémique ?
    Cinq circonstances peuvent s'envisager.

  1. . La synthèse du médicament peut être stéréospécifique et mener à un seul isomère optique. C'est le cas du timolol (par ex. Timacor ®), bêta-bloquant dont les RCP* ne mentionnent pas cette particularité, qui à notre connaissance n'a jamais fait l'objet d'une information particulière et n'a pas servi à la promotion du produit.

  2. . La mise sur le marché d'un isomère optique peut être utilisée pour maintenir la rentabilité commerciale d'un racémique. Ainsi, l'oméprazole a d'abord été disponible en racémique (par ex. Mopral ® comprimés à 10 ou 20 mg). Ses deux isomères optiques sont pharmacologiquement actifs. L'un d'eux a été mis sur le marché sous la dénomination d'Inexium ® (ésoméprazole) comprimés à 20 ou 40 mg. Les indications, les modes d'administration usuels, les risques d'interactions médicamenteuses sont identiques.
    L'intérêt en clinique d'Inexium ® tient surtout à la validation de son administration par sonde gastrique après dispersion du comprimé (en granules gastro-résistants, l'oméprazole et l'ésoméprazole étant inactivés par l'acidité gastrique).

  3. . Il peut se faire que l'emploi du seul isomère actif soit plus sûr que le racémique. Cette possibilité a été soulevée à propos de l'ibuprofène dont la forme dextrogyre est responsable des effets anti-inflammatoires en inhibant les cyclo-oxygénases (COX1 et 2). La sécurité d'emploi du dexibuprofène, l'isomère actif, a été assez largement étudiée. En réalité, son bénéfice par rapport au racémique est difficile à mettre en évidence : dans le racémique, de 50 à 60% de la forme lévogyre inactive sont convertis en isomère actif.

  4. . Exceptionnellement, l'emploi du seul isomère actif peut majorer l'efficacité du médicament par rapport au racémique. Le Tavanic® (ou lévofloxacine) est l'énantiomère lévogyre le plus actif du racémique ofloxacine (ou Oflocet®). La lévofloxacine occupe mieux que l'isomère dextrogyre les sites de liaison sur l'enzyme (la gyrase) dont l'inhibition explique l'action antibiotique et ceci pourrait lui conférer une meilleure efficacité. La posologie joue certainement aussi un rôle. Dosé à 500 mg par comprimé (au lieu de 200 mg pour le racémique), le Tavanic® partage avec l'Oflocet® les indications, les contre-indications (en particulier chez la personne âgée de plus de 65 ans sous corticothérapie en raison du risque de rupture tendineuse), les interactions (par ex. avec l'antiviral Videx® ou didanosine contenant un antiacide qui réduit l'absorption gastrique des fluoroquinolones).

  5. . Enfin, le racémique peut être à la fois plus efficace et mieux toléré que l'un des isomères optiques. Dans le sotalol (par ex. Sotalex®) et comme pour tous les bêta-bloquants, en général racémiques, c'est l'isomère lévogyre qui porte l'activité bêta-bloquante. Les deux isomères du sotalol ont la particularité, et l'intérêt clinique, de présenter de plus une activité antiarythmique de type III "amiodarone-like". La tentative de faire de l'énantiomère dextrogyre (non bêta-bloquant) un antiarythmique de type III s'est révélée infructueuse : comme l'amiodarone, il provoque un allongement de l'espace QTc à l'ECG entraînant le risque d'induire des torsades de pointe. Le développement du d-sotalol a été très vite interrompu par la survenue de décès liés à des troubles du rythme. En revanche, lorsque cette activité se trouve associée à l'effet bêta-bloquant dans le racémique, le risque arythmogène est considérablement réduit.
Ainsi, il n'y a pas de réponse univoque à la question posée : tous les cas de figure sont possibles et une information thérapeutique transparente est ici difficile mais indispensable.

Les médicaments en trois dimensions
Plein la vue ?

http://www.grouperechercheactionsante.com/pleinlavue.htm

L’ésoméprazole (Inexium ®) : les avantages cliniques de ce produit par rapport à l’oméprazole, première molécule de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons a avoir été mise sur le marché, médicament jouissant d’une bonne expérience clinique et arrivé en fin de brevet commercial protecteur.

L’oméprazole est un mélange (dit racémique) de deux molécules ayant la même formule chimique mais une disposition spatiale « en miroir » l’une par rapport à l’autre, dites énantiomères, à l’image des 2 gants d’une même paire. Le carbone possédant quatre substituants ou groupements chimiques disposés spatialement différemment est appelé asymétrique ou « chiral ». D’où l’appellation « chiral switch » parfois utilisée pour signifier le passage d’un mélange racémique à un seul des énantiomères.

D’un point de vue théorique, nous pouvons penser que l’intérêt clinique d’un des deux stéréoisomères (ou énantiomères) par rapport au mélange racémique pourrait être :
  • les deux stéréoisomères sont actifs mais l’un d’eux présente moins d’effets indésirables. Dans ce cas, nous parlerons d’eutomère et de distomère (effets indésirables propres au distomère)
  • effet bénéfique plus important d’un des deux stéréoisomères
  • un énantiomère est inactif mais avec effet indésirable dose-dépendant
  • les deux stéréoisomères possèdent des propriétés cliniques différentes (comme la quinine et la quinidine).
  • Si une différence pharmacologique (pharmacocinétique ou pharmacodynamique) entre l’énantiomère (le plus) actif et/ou le moins nocif et le mélange racémique (racémate) est mise en évidence dans des études adéquates, encore faut-il vérifier la pertinence clinique d’une telle différence en terme d’efficacité clinique et/ou de profil réellement plus intéressant au point de vue des effets indésirables. Une autre motivation de l’industrie pharmaceutique pour commercialiser un énantiomère est la fin du brevet du mélange racémique. Une nouvelle protection commerciale par brevet devient possible pour une molécule ainsi « recyclée » alors qu’elle ne présente pas d’avantage clinique pertinent.
Certaines molécules sont commercialisées d’emblée sous la forme de l’énantiomère réellement le plus intéressant : la D-pénicillamine, la sertraline, la paroxétine ou des molécules extraites d’emblée sous la forme d’un isomère comme la lévothyroxine, la lévodopa, ou la L-noradrenaline. D’autres produits de synthèse sont des mélanges racémiques : l’adrénaline, la warfarine, la fluoxétine, l’oméprazole.

Parmi les molécules initialement commercialisées sous forme de mélange racémique et ensuite remises sur le marché, sous forme d’eutomère, à l’expiration du brevet initial, figurent notamment : l’ésoméprazole (Inexium l®) versus oméprazole (Mopral ® et génériques), la lévocétirizine ( Xyzall ®) versus cétirizine (Zyrtec ®), la lévofloxacine (Tavanic ®) versus ofloxacine (Oflocet ®), le R-salbutamol versus salbutamol (Ventoline ®), le dexméthylphénidate versus méthylphénidate (Rilatine ®), etc... (liste non limitative...).

Un dossier complet des différentes études comparant ces produits entre eux et apportant des précisions pharmacologiques est diffusé, dans le cadre des Cercles de Qualité organisés par la Société Scientifique des Pharmaciens Francophones en collaboration avec la Société Scientifique de Médecine Générale (s’adresser à la SSMG pour tout renseignement). Ce dossier rejoint les conclusions de la presse ISDB (International Society of Drugs Bulletins) qui ne voit aucun avantage de ces nouveaux énantiomères par rapport aux mélanges racémiques originaux.

Pour l’ésoméprazole, par exemple, la seule étude significative comparant cette molécule à l’oméprazole (1) dans le traitement aigu de l’oesophagite érosive, a employé 40 mg d’ésoméprazole versus 20 mg d’oméprazole. Or, suivant les études pharmacologiques, l’ésoméprazole est deux fois plus puissant que l’oméprazole. L’étude de Richter a donc comparé des doses d’une puissance théorique de 4 (ésoméprazole) à 1 (oméprazole). Il ne s’agit donc pas d’une étude strictement comparative. Les études comparant des doses similaires des deux molécules n’ont pas montré de différence significative. Les conclusions de la presse ISDB sont unanimes (2, 3, 4) : aucun apport de l’ésoméprazole par rapport à l’oméprazole.

Pour la lévocétirizine versus cétirizine, les conclusions de la presse ISDB sont similaires (5, 6) : aucun apport clinique supplémentaire.

Pour la lévofloxavine versus ofloxacine, les conclusions de la presse ISDB sont également claires : aucun apport thérapeutique (8, 9).

Pour l’escitalopram versus citalopram, Medical Letter (10) conclut : « il n’a pas été démontré que son efficacité soit supérieure, que son effet s’installe plus rapidement ou qu’il provoque moins souvent des effets indésirables, y compris les dysfonctions sexuelles, que le citalopram ou les autres ISRS ».

Conclusion

Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune démonstration d’un intérêt clinique réel de la commercialisation d’un énantiomère APRES l’expiration du délai du brevet commercial du mélange racémique initialement commercialisé. Les énantiomères apportant réellement une meilleure efficacité ou sécurité sont commercialisés d’emblée sous cette forme.

Pierre Chevalier.

Références
(1) RICHTER J, KAHRILLAS P, JOHANSSON J et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomised controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-65.
(2) LRP. Esoméprazole, un isomère de l’oméprazole, sans progrès thérapeutique. Revue Prescrire 2002 ;22(227) :248-50.
(3) Public Citizen. Esomeprazole (NEXIUM) – the fifth proton pump inhibitor to suppress stomach acid. Worst pills Best pills 2001 ;7(11) :81-3.
(4) herapeutics Letter. Do single stereoisomer drugs provide value? June-September 2002. www.ti.ubc.ca.
(5) RP. Lévocétirizine : me-too : juste l’énantiomère actif de la cétirizine. Revue Prescrire 2003;23(240):411-2.
(6) EBU. Levoceterizine . Geneesmiddelenbulletin 2002;36(6):70-1.
(7) FORGIONE A. Levosulpiride. Drugs of the future 1987;12(10):944-9.
(8) GEBU. Levofloxacine. Geneesmiddelen Bulletin 1998;32(9) :107.
(9) LRP. Lévofloxacine, un isomère de l’ofloxacine, rien de plus. Revue Prescrire 2001;21(215):167-72.
(10)ML. Escitalopram contre la dépression. Medical Letter (FR) 2002;24(22):95-6.
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